CN106588812B - 一种酰氯制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种首次以酰氯为原料与β‑叠氮二硫化物反应，高收率制备2，4‑二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4‑二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高（产率可达90%以上），重复性强，适合较大规模制备的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种高产率制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法和产物，属于有机合成化学技术范畴。
背景技术
2，4-二取代噻唑啉是一类重要的五元杂环类化合物，在活性天然产物和合成产物中存在广泛。例如：被证明具有良好的抗癌活性的Largazole，其结构中就含有一个2，4-二取代噻唑啉结构(Angew.Chem.,Int.Ed.,2009,48,4422-4425.)；从海洋鞘丝藻(LyngbyaMajuscula)中分离得到的天然产物Apratoxin A，结构中同样含有一个噻唑啉结构，被发现具有优良的抑制人结肠癌细胞的能力，IC50值最低可达0.38nM(J.Am.Chem.Soc.2001,123,5418-5776)；近期，刚刚被分离鉴定的Hoiamide A和Hoiamide B可以有效的抑制小鼠皮层神经元的活性，而链状结构的Hoiamide C却没有活性，这种巨大的差别，吸引着广大科学家对其进行进一步研究(Chem.Biol.2009,16,893-906.)；除了这些天然产物外，人工合成的D-荧光素(Luciferin)，结构中同样含有噻唑啉结构，在生物学研究中有广泛的应用(Synlett,2009,2682-2684.)。
目前制备2，4-二取代噻唑啉的方法主要通过两条途径来实现(J.Chem.Rev.2009,109,1371-1401)，一个途径是通过β-氨基硫醇与氰基、羧酸及其衍生物、亚胺醚、亚胺三氟甲磺酸酯等反应制备得到；另一个是通过β-氨基醇首先通过已有方法制备得到噁唑啉，再通过硫代反应，完成目标噻唑啉的合成。已有技术大都需要多步反应才能完成其制备，而且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等，制备成本较高，因此，如何寻找一种简单、低成本的制备方法也是当前研究的热点和难点。
现有的技术方法大多需要多步反应才能完成其制备，操作复杂，反应条件控制严苛，并且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等。酰氯由于活性高遇水易变质的缺陷，因而操作难度大，所属技术领域的技术人员一般认为以酰氯为底物是不可能制备出噻唑啉的，现有技术中也确实没有发现以酰氯制备噻唑啉的方法报道。
鉴于2，4-二取代噻唑啉的重要作用和应用前景，对这类化合物的开发工作一直没有间断过，课题组对噻唑啉进行了长期的研究，并在论文《One–Pot Synthesis of 2,4-Disubstituted Thiazoline fromβ-Azido Disulfide and Carboxylic acid》(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)公开了部分研究成果，本专利也是课题组依据上述论文的成果的后续研究。
因此，如何开发更加高效、简洁的噻唑合成方法就成为本课题组长期以来的研究方向。
发明内容
为解决现有技术中的以上不足，本发明的目的是提供一种首次以酰氯为原料与β-叠氮二硫化物(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)反应，高收率制备2，4-二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4-二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高(产率可达90％以上)，重复性强，适合较大规模制备的优点。
一种通式I的2，4-二取代噻唑啉类化合物，
其中，
R1选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,COCH3,C6H5,CH(CH3)2,-CH2-,2-C4H3S,2-C4H3O,m-CH3-C6H4,CH2(CH2)4C(CH3)3,CH2C(CH3)3,m-(N(CH3)2)C6H4,p-CH3-C6H4,naphthyl，3,4,5-tri-(OMe)-C6H2中的任意一种。
R2选自CH3,OCH3,OCH2CH3,OC(CH3)3,N(CH3)2,N(CH2CH3)2,NCH3(OCH3)中的任意一种。
一种酰氯制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，技术方案如下，
本发明涉及一种高效制备2，4-二取代噻唑啉的新方法，属于有机化学技术范畴。如上述化学反应式所示，酰氯与添加剂作用后，与β-叠氮二硫化物、有机膦试剂在碱性条件下加热回流，即可以优异产率完成噻唑啉的合成。
具体技术方案如下。
一种高效制备通式I的2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，包括以下步骤，
(1)冰水浴条件下，酰氯与添加剂溶解于溶剂中，然后向体系中加入有机碱，并维持冰水浴0.5～1小时，
(2)将β-叠氮二硫化物和有机膦试剂分别加入到反应体系中，加热回流直到反应完全；
β-叠氮二硫化物、酰氯、添加剂、有机碱、有机膦试剂按照摩尔比1:3～6:3～6:6～10:6～10的比例添加，并且上述步骤中反应温度控制在0-115℃；
其中，有机碱选自二异丙基乙基胺，氮甲基吗啉，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，吡咯，三甲胺、四甲基乙二胺，1-羟基苯并三唑中的任意一种；
添加剂选自苯酚，乙酸，苯甲酸，吗啉，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，叠氮磷酸二苯酯，五氟苯酚，三氟甲磺酸，甲磺酸中的任意一种；
溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，甲基叔丁基醚，正己烷，二氧六环，丙酮，乙腈，甲苯、吡啶、苯中的任意一种；
有机膦试剂选自三(3-甲氧基苯基)膦，1,6-双(二苯基膦基)己烷，双(二环己基苯基)醚，双二苯基膦(甲烷)，环己基二苯基膦，三苯基膦中的任意一种。
优选，反应规模为0.25mmol-250mmol。
所述有机碱优选4-二甲氨基吡啶。
所述添加剂优选苯酚。
所述溶剂优选三氯甲烷。
所述有机膦试剂优选三苯基膦。
本发明的有益效果：步骤简短、操作简单，收率高，原材料简便易得，生产成本低廉，所得目标化合物易于分离纯化，副产物少。
作进一步的说明，
(1)产率高，产率普遍可达80-90％。
(2)操作简便，通过简单加热即可完成2,4-二取代噻唑啉类化合物的合成。
(3)底物价格低廉，采用价格低廉的酰氯，避免了以往合成中需要的缩合试剂，大大降低了生产成本。
(4)可大量制备，本发明的方法，在250mmol底物的量级，仍取得80％左右产率。
2,4-二取代噻唑啉化合物是许多药物重要的中间体，以往的方法大多需要多步反应制备，本方法只需要一步反应，即可以完成从廉价酰氯底物到噻唑啉化合物的转化，在未来药物合成中，可以作为一种极具应用价值的噻唑啉中间体合成方法得到应用，尤其是可以用作Largazole、Apratoxins等抗癌活性分子及小分子先导药物的合成前体。
该制备方法的创新在于采用添加剂策略，成功原位降低了酰氯活性，首次将酰氯底物直接制备得到了2,4-二取代噻唑啉类化合物，提出了一种制备2,4-二取代噻唑啉类化合物新方法，实现了廉价酰氯为底物制备噻唑啉的目的，并且反应步骤简单易操作。同时，该方法具有优异的产率和可操作性。
附图说明
图1为实施例1目标化合物氢谱图。
图2为实施例1目标化合物碳谱图。
图3为实施例2目标化合物氢谱图。
图4为实施例2目标化合物碳谱图。
图5为实施例3目标化合物氢谱图。
图6为实施例3目标化合物碳谱图。
具体实施方式：
实例1
步骤一：取500mL烧瓶，在冰水浴条件下，将18.5g苯甲酰氯与9.4g苯酚溶解在300ml氯仿中，接着向体系中加入10g 4-二甲氨基吡啶，维持冰水浴0.5小时。
步骤二：将β-叠氮二硫化物5g和三苯基膦51.2g分别加入到反应体系中，并加热回流直到TLC监测反应完全。
步骤三：减压除去溶剂后，柱色谱分离即可得到目标噻唑啉化合物6.5g(产率为94％)，核磁氢谱，碳谱，高分辨质谱确认目标化合物结构，波谱数据与已有文献报道完全一致(Org.Lett.2000,2,3289-3292.)。1H NMR(400MHz):δ3.64(dd,J＝9.6Hz,J＝11.2Hz,1H),3.73(dd,J＝9.6Hz,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H),5.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,2H)7.46-7.50(m,1H),7.85-7.87(m,2H)；13C NMR(100MHz)δ35.3,52.8,78.5,128.5,128.6,131.7,132.6,171.0,171.3；ESI-HRMS calcd for C11H11NO2S([M+Na]+)244.0403,found 244.0410.
目标化合物氢、碳谱如图1，2所示。
实例2
步骤一：取一个圆底烧瓶，在冰水浴条件下，将7.8g乙酰氯与9.4g苯酚溶解在300ml氯仿中，接着向体系中加入10g 4-二甲氨基吡啶，维持冰水浴0.5小时。
步骤二：将β-叠氮二硫化物5g和三苯基膦51.2g分别加入到反应体系中，并加热回流直到反应完全。
步骤三：减压除去溶剂后，柱色谱分离即可得到目标噻唑啉化合物4.2g，产率85％，核磁氢谱，碳谱，高分辨质谱确认目标化合物结构，波谱数据与已有文献报道完全一致(J.Org.Chem.2001,66,6756-6761.)。1H NMR(400MHz):1H NMR(400MHz):δ2.25-2.26(d,J＝1.6Hz,3H),3.49-3.63(m,2H),3.82(s,3H),5.02-5.07(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(400MHz)δ20.4,36.2,52.8,78.1,170.2,171.3；ESI-HRMS calcd for C6H9NO2S([M+Na]+)182.0246,found 182.025。目标化合物氢、碳谱如图3，4所示。
实例3
步骤一：取500mL烧瓶，在冰水浴条件下，将10.6g丁酰氯与9.4g苯酚溶解在300ml氯仿中，接着向体系中加入20g 4-二甲氨基吡啶，维持冰水浴0.5小时。
步骤二：将β-叠氮二硫化物5g和三苯基膦51.2g分别加入到反应体系中，并加热回流直到TLC监测反应完全。
步骤三：减压除去溶剂后，柱色谱分离即可得到目标噻唑啉化合物5.02g(产率为86％)，核磁氢谱，碳谱，高分辨质谱确认目标化合物结构，波谱数据与已有文献报道完全一致(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113.)。1H NMR(400MHz):δ0.96(t,J＝7.2Hz,3H),1.67(q,J＝7.2Hz,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.49(dd,J＝9.2Hz,J＝11.2Hz,1H),3.57(dd,J＝9.2Hz,J＝11.2Hz,1H),3.79(s,3H),5.06(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz)δ13.6,21.1,35.4,36.3,52.8,77.8,171.4,175.2；ESI-HRMS calcd for C8H13NO2S([M+Na]+)210.0559,found 210.0552.
目标化合物氢、碳谱如图5，6所示。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (6)
1.一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其中，所述2，4-二取代噻唑啉类化合物结构式为
其特征在于包括以下步骤，
(1)冰水浴条件下，酰氯与添加剂溶解于溶剂中，然后向体系中加入有机碱，并维持冰水浴0.5～1小时，
(2)将β-叠氮二硫化物和有机膦试剂分别加入到反应体系中，加热回流直到反应完全；
β-叠氮二硫化物、酰氯、添加剂、有机碱、有机膦试剂按照摩尔比1:3～6:3～6:6～10:6～10的比例添加，并且上述步骤中反应温度控制在0-115℃；
其中，所述酰氯为
所述β-叠氮二硫化物为
R1选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,COCH3,C6H5,CH(CH3)2,2-C4H3S,2-C4H3O,m-CH3-C6H4,CH2(CH2)4C(CH3)3,CH2C(CH3)3,m-(N(CH3)2)C6H4,p-CH3-C6H4,萘基,3,4,5-三-(OMe)-C6H2中的任意一种，
R2选自CH3,OCH3,OCH2CH3,OC(CH3)3,N(CH3)2,N(CH2CH3)2,NCH3(OCH3)中的任意一种；
有机碱选自二异丙基乙基胺，氮甲基吗啉，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，吡咯，三甲胺、四甲基乙二胺，1-羟基苯并三唑中的任意一种；
添加剂选自苯酚，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，叠氮磷酸二苯酯，五氟苯酚，中的任意一种；
溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，甲基叔丁基醚，正己烷，二氧六环，丙酮，乙腈，甲苯、吡啶、苯中的任意一种；
有机膦试剂选自三(3-甲氧基苯基)膦，1,6-双(二苯基膦基)己烷，双(二环己基苯基)醚，双二苯基膦(甲烷)，环己基二苯基膦，三苯基膦中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于反应规模为0.25mmol-250mmol。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于所述有机碱为4-二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求1或2所述的一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于所述添加剂为苯酚。
5.根据权利要求1或2所述的一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于所述溶剂为三氯甲烷。
6.根据权利要求1或2所述的一种制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于所述有机膦试剂为三苯基膦。
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| Yi Liu 等.One-Pot Synthesis of 2,4-Disubstituted Thiazoline from β‑Azido Disulfide and Carboxylic Acid.《J. Org. Chem.》.2012,第77卷7108-7113. |
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