CN106008292B - 一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法 - Google Patents

一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，包括酮或醛、氨水和二甲基环硫乙烷关环得到所述的5,5‑二甲基‑2‑取代噻唑烷，5,5‑二甲基‑2‑取代噻唑烷在盐酸作用下开环得到2,2‑二甲基半胱胺盐酸盐。发明有益的效果是：中间体不需要纯化，简单分液操作即可直接投入下一步反应，反应中避免了苯肼的使用，并且反应时间大大缩短，产能大幅提高。本发明反应原料易得，工艺中均为简单单元操作，反应设备要求低，反应条件温和，收率和含量较高，适用于工业化生产，最终所得二甲基半胱胺盐酸盐的含量大于99％。

Description

一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法。
背景技术
二甲基半胱胺盐酸盐是盐酸沃尼妙林的重要中间体，盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全性高等特点。
目前有文献报道其制备方法，具体如下：
专利CN102432510A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：
(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；
(三)、开环反应：用5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。
该发明反应原料易得，反应条件相对温和，但是第二步还原反应易生产易燃易爆气体，同时产生大量废水；第三步开环反应则用到具有致癌性苯肼作为反应试剂，最终产品中苯肼的残留量受到严格限制，从而导致反应后处理复杂并且重复性不够稳定。
专利CN 105367467 A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：
(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；
(三)、开环反应：将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与盐酸溶液在氮气保护下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。
该发明反应与CN102432510A类似，在第三步开环反应用水蒸气蒸馏开环来替代了致癌性物质苯肼的使用，但是盐酸催化的该开环反应速度非常慢，通常需要几十至几百个小时，导致该工艺能耗过高、含异丁醛的废水量很大，同时产能受到很大限制。
另外还有文献J.Org.Chem.1994,59,7019-7026报道；以异丁醛为原料与二氯化二硫反应得到2,2’-二醛基二异丁基二硫醚，再与甲氧基胺盐酸盐成肟，最后用四氢锂铝还原成为二甲基半胱胺盐酸盐。该工艺路线氯代和还原反应条件苛刻，试剂价格较高不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决上述现有技术的缺点，提供一种合成二甲基半胱胺盐酸盐(Ⅰ)的方法，及合成中间体5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)的方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：
本发明中二甲基半胱胺盐酸盐是以氧化异丁烯为起始原料，经过取代、缩合、开环反应制得。
该方法包括如下工艺：
(一)、取代反应
将硫脲或者硫氰酸钾加入溶剂中，与氧化异丁烯反应，制取二甲基环硫乙烷(Ⅱ)。
上述反应溶剂选自C1-C4脂肪醇、水中的一种或多种，优选为水和或甲醇。反应温度为10～90℃，优选为30～45℃。
上述反应中试剂为硫脲或硫氰酸钾，优选为硫氰酸钾。
(二)、缩合反应
将酮或醛加入氨水中，再加入二甲基环硫乙烷(Ⅱ)，加热反应，制取5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)。
上述反应中醛、酮选自R1为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基、呋喃及其取代物、噻吩及其取代物、吡啶及其取代物，R2为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基。所述C1-C18的烷基可选直链或支链的烷基；所述取代的苯基指苯基独立可选地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基的取代基取代。
上述反应中酮或醛与二甲基环硫乙烷的摩尔比为1.0～10.0，优选为3.0～7.0；氨水与二甲基环硫乙烷的摩尔比为2.0～10.0，优选为3.0～5.0；反应温度为20～90℃，优选为30～60℃。
(三)、开环反应
将5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅲ)加入盐酸中加热反应，反应同时常压蒸馏出去低沸物，脱水、结晶得二甲基半胱胺盐酸盐(Ⅰ)。
上述反应中盐酸与5,5-二甲基-2-取代噻唑烷的摩尔比为1.0～100，优选为5.0～20.0当量；反应温度为50～120℃，优选为90～115℃。
对于用不同的R1、R2取代的醛酮反应得到的化合物(Ⅲ)，其水解速度、转化率和收率存在一定的差别。当R1、R2中有一个为氢时，也就是与醛反应得到的化合物(Ⅲ)，其水解反应速度非常慢，达到60-70％转化率通常需要30-100小时，如异丁醛等。相反的，当R1、R2中均为烷基取代时，则水解反应速度大多非常快，通常在3-6小时即可达到98％以上转化率。
该水解反应的机理可能为：
中间体(Ⅲ)与盐酸先质子化得到a，而后发生电子转移开环得到中间态,其有两种共振式b和c，然后再与水反应得到不稳定的中间态d，而后发生分子内质子转移得到中间态e，硫醚键断裂得到产物I和醛或酮。根据实验结果和推测反应机理也能得到一致结论：R1、R2为除氢以外的取代基时，碳正离子中间态c的稳定性较好，反应平衡向水解方向推动，从而使得反应速度明显较氢取代时快。
发明有益的效果是：中间体(Ⅱ)和(Ⅲ)不需要纯化，简单分液操作即可直接投入下一步反应，第三步反应避免了苯肼的使用，并且反应时间大大缩短，产能大幅提高。本发明反应原料易得，工艺中均为简单单元操作，反应设备要求低，反应条件温和，收率和含量较高，适用于工业化生产，最终所得二甲基半胱胺盐酸盐的含量大于99％。
具体实施方式
实施例1:
将氨水(68.0g)、甲醛水溶液(113.6g)加入三口烧瓶中，升温度至50-55℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到5,5-二甲基噻唑烷26.3g，收率45.0％，含量99.0％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：4.31(m，2H)，2.38(s，1H)，2.05(m，2H)，1.45(s，6H).
MS：[M+1]+＝118.2
依次将上述5,5-二甲基噻唑烷、浓盐酸(120.5g)加入到三口烧瓶中，升温至95℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应3小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐25.4g，收率79.7％，含量98.7％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例2：
将氨水(68.0g)、丙酮(43.5g)加入三口烧瓶中，升温度至50-55℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到2,2,5,5-四甲基噻唑烷69.2g，收率95.2％，含量97.0％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.02(s，2H)，2.63(s，1H)，1.59(s，6H)，1.44(s，6H).
MS：[M+1]+＝145.9
依次将上述2,2,5,5-四甲基噻唑烷、浓盐酸(255.0g)加入到三口烧瓶中，升温至95℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应3小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐64.3g，收率95.4％，含量99.4％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例3：
将氨水(68.0g)、丁酮(54.0g)加入三口烧瓶中，升温度至50-55℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到2,5,5-三甲基-2-乙基噻唑烷73.4g，收率92.3％，含量97.3％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.08-2.93(m，2H)，2.56(s，1H)，1.92-1.71(m，2H)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)，1.39(s，3H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)
MS：[M+1]+＝160.2
依次将上述2,5,5-三甲基-2-乙基噻唑烷、浓盐酸(296.7g)加入到三口烧瓶中，升温至95℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应3小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐62.7g，收率95.9％，含量99.1％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例4：
将氨水(68.0g)、环己酮(73.5g)加入三口烧瓶中，升温度至50-55℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应10小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到2,2–二甲基-1-硫-4-氮杂螺[4.5]癸烷84.2g，收率91％，含量96.6％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.99(s，2H)，2.56(s，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.76-1.70(m，4H)，1.60-1.34(m,9H)，1.31-1.18(m,1H).
MS：[M+1]+＝186.0
依次将上述2,2–二甲基-1-硫-4-氮杂螺[4.5]癸烷、浓盐酸(390.0g)加入到三口烧瓶中，升温至105℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应4小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐53.6g，收率83.1％，含量99.5％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例5：
将氨水(68.0g)、4-庚酮(114.0g)加入三口烧瓶中，升温度至55-60℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应10小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到5,5-二甲基-2,2-二丙基噻唑烷87.4g，收率87.0％，含量96.9％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.94(s,2H),2.44(s,1H),1.87–1.72(m,2H),1.71–1.61(m,2H),1.50–1.24(m,10H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H).
MS：[M+1]+＝201.9
依次将上述5,5-二甲基-2,2-二丙基噻唑烷、浓盐酸(372.0g)加入到三口烧瓶中，升温至105℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应6小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐54.0g，收率87.6％，含量99.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例6：
将氨水(68.0g)、甲基异丁基甲酮(100.0g)加入三口烧瓶中，升温度至55-60℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压脱去低沸物得到无色液体，而后粗品减压蒸馏得到2,5,5-三甲基-2-异丁基噻唑烷84.0g，收率89.8％，含量96.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.09–2.92(m,2H),2.51(s,1H),1.87–1.66(m,3H),1.56(s,3H),1.44(s,3H),1.40(s,3H),0.98(dd,J＝8.4,6.4Hz,6H).
MS：[M+1]+＝188.0
依次将上述2,5,5-三甲基-2-异丁基噻唑烷、浓盐酸(384.9g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应，同时在此温度下常压蒸馏出去低沸物，反应4小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐58.1g，收率91.3％，含量99.2％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例7：
将氨水(68.0g)、甲基正壬基甲酮(170.3g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到2,5,5-三甲基-2-正壬基噻唑烷106.2g，收率82.5％，含量97.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.01(d,J＝3.2Hz,2H),1.76(dd,J＝24.8,8.0Hz,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.33–1.23(m,12H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
MS：[M+1]+＝258.2
依次将上述2,5,5-三甲基-2-正壬基噻唑烷、浓盐酸(353.6g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应，反应12小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐46.8g，收率80.1％，含量98.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例8：
将氨水(68.0g)、甲基十八烷基甲酮(296.5g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到2,5,5-三甲基-2-十八烷基噻唑烷150.2g，收率78.3％，含量97.4％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.03(d,J＝3.2Hz,2H),1.78(dd,J＝24.8,8.0Hz,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.33–1.23(m,32H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
MS：[M+1]+＝384.3
依次将上述2,5,5-三甲基-2-十八烷基噻唑烷、浓盐酸(335.6g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应，反应12小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐41.9g，收率75.5％，含量97.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例9：
将氨水(68.0g)、苯甲醛(79.5g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-苯基噻唑烷85.3g，收率88.4％，含量97.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.38–7.19(m,3H),5.74(s,1H),3.12(d,J＝12.0Hz,1H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.74(s,1H),1.55(s,3H),1.49(s,3H).
MS：[M+1]+＝194.1
依次将上述5,5-二甲基-2-苯基噻唑烷、浓盐酸(378.9g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应36小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐44.7g，收率71.3％，含量98.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例10：
将氨水(68.0g)、对甲氧基苯甲醛(102.0g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-对甲氧基苯基噻唑烷88.0g，收率78.9％，含量97.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(s,1H),3.79(s,3H),3.13(d,J＝12.4Hz,1H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(s,1H),1.55(s,3H),1.50(s,3H).
MS：[M+1]+＝224.0
依次将上述5,5-二甲基-2-对甲氧基苯基噻唑烷、浓盐酸(338.1g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应30小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐37.6g，收率67.2％，含量98.1％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例11：
将氨水(68.0g)、糠醛(72.1g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-(2-呋喃基)噻唑烷68.8g，收率75.1％，含量97.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.37(s,1H),6.36(m,2H),5.73(s,1H),3.10(d,J＝12.3Hz,1H),2.88(d,J＝12.3Hz,1H),1.51(d,J＝2.4Hz,6H)。
MS：[M+1]+＝184.1
依次将上述5,5-二甲基-2-(2-呋喃基)噻唑烷、浓盐酸(321.9g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应36小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐34.8g，收率65.4％，含量98.1％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例12：
将氨水(68.0g)、2-醛基噻吩(84.2g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-(2-噻吩基)噻唑烷83.3g，收率83.6％，含量98.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.17(s,1H),6.76(m,2H),4.73(s,1H),3.08(d,J＝12.3Hz,1H),2.78(d,J＝12.3Hz,1H),1.56(d,6H)。
MS：[M+1]+＝200.1
依次将上述5,5-二甲基-2-(2-噻吩基)噻唑烷、浓盐酸(358.3g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应36小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐42.8g，收率72.3％，含量98.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
实施例13：
将氨水(68.0g)、2-醛基吡啶(80.3g)加入三口烧瓶中，升温度至45-50℃，滴加二甲基环硫乙烷(44.0g)。滴加完毕，保温反应5小时。反应液静置分层，弃水层，收集有机层，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-(2-吡啶基)噻唑烷82.7g，收率85.1％，含量97.7％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.31(d,1H)，7.49(m，1H)，7.27(d,1H),7.19(m，1H)6.73(s,1H),3.81(d,J＝12.3Hz,1H),3.28(d,J＝12.3Hz,1H),1.72(d,6H)。
MS：[M+1]+＝195.1
依次将上述5,5-二甲基-2-(2-吡啶基)噻唑烷、浓盐酸(364.7g)加入到三口烧瓶中，升温至115℃反应40小时后脱水，粗品结晶后得到二甲基半胱胺盐酸盐35.1g，收率58.2％，含量98.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.24(s,3H),3.47(s,1H),2.93(s,2H),1.37(s,6H).
MS：[M+1]+＝142.1
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：酮或醛、氨水和二甲基环硫乙烷关环得到5,5-二甲基-2-取代噻唑烷，5,5-二甲基-2-取代噻唑烷在盐酸作用下开环得到二甲基半胱胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：上述反应中盐酸与5,5-二甲基-2-取代噻唑烷的摩尔比为1.0～100，反应温度为50～120℃，反应同时，常压蒸馏，反应完毕脱水，结晶得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：上述反应中盐酸与5,5-二甲基-2-取代噻唑烷的摩尔比为5.0～20.0，反应温度为90～115℃。
4.根据权利要求1所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：反应中醛、酮通式为选自R1为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基、呋喃及其取代物、噻吩及其取代物、吡啶及其取代物，R2为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基。
5.根据权利要求4所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述C1-C18的烷基可选直链或支链的烷基，所述取代的苯基指苯基独立可选地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基的取代基取代。
6.根据权利要求4或5所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：反应中酮或醛与二甲基环硫乙烷的摩尔比为1.0～10.0，氨水与二甲基环硫乙烷的摩尔比为2.0～10.0，反应温度为20～90℃。
7.根据权利要求6所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的方法，其特征在于：反应中酮或醛与二甲基环硫乙烷的摩尔比为3.0～7.0，氨水与二甲基环硫乙烷的摩尔比为3.0～5.0，反应温度为30～60℃。
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