CN107556223A - 一种4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域。本发明提供一种4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法。该合成方法是以苯甲硫醚为起始物料，经过Vilsmeier反应得到4‑甲硫基苯甲醛，4‑甲硫基苯甲醛经过Darzen反应后，经水解和脱羧得到4‑甲硫基苯乙醛。4‑甲硫基苯乙醛经氧化得4‑甲磺酰基苯乙酸。
Description
发明领域
本发明涉及一种合成4-甲磺酰基苯乙酸制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
依托考昔为默克公司开发的一种选择性环氧酶抑制剂，具有抗炎，镇痛，解热作用。本品目前已经在全球80多个国家上市销售。全球原料药需求大约为100 吨。
4-甲磺酰基苯乙酸(化合物1)为制备依托考昔关键中间体。传统的方法是采用茴香硫醚(化合物2)为起始物料，经过Frid-Craft酰化反应，Willgerodt-kindler 重排反应，水解反应，最后经过氧化，共四步化学反应得到4-甲磺酰基苯乙酸。
该方法的合成成本低，产率高，对设备要求不高等优点，目前在全球多个公司已经产业化。但是本法采用升华硫作为反应试剂，最后以硫化氢气体放出。由于硫化氢气味大，无论是操作工人健康，还是对环境，均造成巨大的危害。
其他的合成方法是以茴香硫醚为原料，先后经历4-甲硫基氯化苄，4-甲硫基苯乙腈，水解后得到4-甲硫基苯乙酸，氧化后得到化合物1。合成路线如下所示：
该方法四步化学反应得到4-甲磺酰基苯乙酸，虽然不产生硫化氢，但使用到剧毒化合物氰化钠，使得其工业化推广受限。
文献虽然报道了其他合成方法，但是均存在各种缺点，最终都没有实现产业化。
所以，一条不产生硫化氢气体的合成路线，对于本产品进一步放大，以及减少环境的污染尤为重要。
发明内容
本发明是针对现有合成路线中环环境污染大的问题而提供的一条合成路线。该合成路线是以茴香硫醚为关键起始物料，经Vilemeie反应，Darzen反应，水解脱羧反应，氧化反应得到目标产品4-甲磺酰基苯乙酸。
本发明提供的合成路线如下所示：
本发明制备4-甲磺酰基苯乙酸，采用以下方法制备：
1.本发明的制备方法，共4步反应，分别是：(a)茴香硫醚为起始物料，经Vilsmeier反应后，处理得到4-甲硫基苯甲醛；(b)4-甲硫基苯甲醛与α-卤代乙酸酯在碱性条件下发生反应，生成环氧酸酯；(c)环氧酸酯在碱性溶液中水解，然后酸化反应得到4-甲硫基苯乙醛；(d)4-甲硫基苯乙醛在溶剂中和氧化剂反应得4-甲磺酰基苯乙酸。
2.本发明中，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯为：氯代乙酸酯，溴代乙酸酯，碘代乙酸酯。
3.本发明中，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯的R1为：1-10个碳原子的烷基。
4.本发明中，步骤(b)所述碱性条件的基团R2为：1-6个碳原子的烷基。
5.本发明中，步骤(c)所述碱性物质2为：氢氧化钠和氢氧化钾的一种或者二者的混合物；
6.步骤(c)所述酸性物质为：盐酸，硫酸，和磷酸的一种或者多种的混合物。
7.本发明中，步骤(d)所述氧化剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸的一种或者多种的混合物。
8.本发明中，步骤(d)所述溶剂1为水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷的一种或者多种的混合物。
9.本发明中，步骤(d)中，可以加入催化剂，催化剂为钨酸钠，浓硫酸中的一种或者二者的混合物。
和已有的制备方法相比，本发明具有如下优势：
1.环保优势，本工艺不产生硫化氢气体，对人员伤害以及环境破坏较小。
2.物料来源广泛，无特殊管制试剂，无剧毒品。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，但保护内容不限于以下实例。
实施例1：
4-甲硫基苯甲醛的制备
在500mL干燥的三口瓶中加入DMF150mL，茴香硫醚100.0g，冷却至-5℃ -5℃，缓慢滴加三氯氧磷150.0g，滴加过程中，保持内温在-5℃-5℃之间。滴加完成后，缓慢提高反应温度在35-45℃之间，搅拌反应7小时，TLC检测反应。待反应完全完成后，将反应液冷却至室温，并将反应液缓慢的加入到500mL冰水中，并保持温度不高于35℃。转移完成后，并在不高于35℃下搅拌10分钟，加入二氯甲烷200mL，用10％氢氧化钠调节pH至7-8，分出有机相，继续用二氯甲烷200mL萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去有机溶剂，继续蒸馏，收集85-90℃之间的馏分，得到无色透明液体109.4g，收率89.2％。
实例2：4-甲硫基苯乙醛的制备
在500mL干燥的三口瓶中加入α-氯代乙酸甲酯50mL，加入4-甲硫基苯甲醛100.0g，将反应液冷却至0-10℃，缓慢加入27-30％甲醇钠溶液40mL，滴加完成后，逐渐提高反应温度值25-30℃，并在此温度下搅拌反应3小时，加入20％氢氧化钠溶液50mL，提高反应温度值55-60℃，水解2小时，并在此温度下，滴加盐酸，滴加过程中有大量的气体生成。滴加至无气体生成时，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯300mL萃取三次，合并有机层。
有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，剩余200mL时，加入正庚烷500mL，继续蒸馏至200mL，加入正庚烷300mL，冷却至0-5℃，保温2小时，过滤，干燥，得4-甲硫基苯乙醛86.4g，收率：79.1％。
实例3：4-甲硫基苯乙醛的制备
实例二中，用叔戊醇钠替代甲醇钠，其余操作一致，得4-甲硫基苯乙醛94.3g，收率：86.4％。
实例4：4-甲硫基苯乙醛的制备
实例二中，用α-氯代乙酸乙酯替代α-氯代乙酸甲酯，其余操作一致，得4- 甲硫基苯乙醛83.1g，收率：76.1％。
实例5：4-甲磺酰基苯乙酸的制备
在500mL干燥的三口瓶中加入4-甲磺酰基苯乙醛50.0g，加入水200mL，加入碳酸钠30g，搅拌下加入钨酸钠0.5g，缓慢滴加30％双氧水70mL，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。
TLC检测，反应结束后，过滤，滤液中缓慢加入10％盐酸，调节pH至2-3，过滤，得到4-甲磺酰基苯乙酸粗品。
将上述4-甲磺酰基苯乙酸粗品用1％氢氧化钠溶解，加入硫代硫酸钠饱和溶液10mL，乙酸乙酯50mL萃取两次后，水层加入乙酸乙酯200mL，加入10％盐酸调节pH至2-3，分出乙酸乙酯层。水层用乙酸乙酯200mL萃取一次。
合并乙酸乙酯层后，加热至回流，加入正庚烷200mL，缓慢冷却至0-5℃，并在此温度下搅拌1小时，过滤，真空干燥后，得4-甲磺酰基苯乙酸54.2g，收率：84.0％。
实例6：三步一锅法制备4-甲磺酰基苯乙酸
取实例二中得到的4-甲硫基苯乙醛的乙酸乙酯溶液，加入浓硫酸5mL，升温至35-45℃，缓慢滴加30％双氧水70mL，保持内温在35-60℃之间。滴加完成后，保持内温在50-60℃下搅拌反应1小时，TLC检测反应情况。
反应结束后，反应液冷却至35-45℃，分出有机层，水层用乙酸乙酯500mL 萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用1％碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次，再用1％硫代硫酸钠100mL洗涤三次，将乙酸乙酯层蒸馏至300mL，滴加正庚烷 200mL，冷却至25-35℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液100mL洗涤一次，真空干燥，得4-甲磺酰基苯乙酸113.8g，收率：80.8％(三步总收率)。
附图的简要说明
附图1 4-甲磺酰基苯乙酸NMR图谱。
Claims (9)
1.一种4-甲磺酰基苯乙酸的制备方法，其特征在于，包含步骤(a)茴香硫醚为起始物料，经Vilsmeier反应后，处理得到4-甲硫基苯甲醛；(b)4-甲硫基苯甲醛与α-卤代乙酸酯在碱性条件下发生反应，生成环氧酸酯；(c)环氧酸酯在碱性溶液中水解，然后酸化反应得到4-甲硫基苯乙醛；(d)4-甲硫基苯乙醛在溶剂中和氧化剂反应得4-甲磺酰基苯乙酸。其合成路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯为：氯代乙酸酯，溴代乙酸酯，碘代乙酸酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯的基团R1为：1-10个碳原子的烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述碱性条件的基团R2为：1-6个碳原子的烷基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述碱性物质2为：氢氧化钠和氢氧化钾的一种或者二者的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述酸性物质为：盐酸，硫酸，和磷酸的一种或者多种的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)所述氧化剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸的一种或者多种的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)所述溶剂1为水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷的一种或者多种的混合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，可以加入催化剂，催化剂为钨酸钠，浓硫酸中的一种或者二者的混合物。
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| CN117486768A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-02-02 | 山东国邦药业有限公司 | 一种对甲硫基苯甲醛的制备方法 |
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