CN111087436B - 一种奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法，属于合成化学应用和生物医药技术领域。此方法以6‑亚甲基‑7‑酮基胆石酸为反应物，将其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸；6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。本方法合成路线简单，操作简便，原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(6-α-乙基-鹅去氧胆酸)是一种极具潜力的胆酸类药物，其可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，不过目前还未能大规模投入生产应用。
奥贝胆酸的普遍合成方法是以7-酮基胆石酸为关键原料，先保护原料分子上的羧基和羟基然后烯醇化制得烯醇硅醚，然后在路易士酸促进下与乙醛发生缩合反应反应。这个方法可行，产物纯度较高，但是需要复杂而且条件苛刻的化学反应条件，反应结果对工艺条件极其敏感，生产过程需要严格的无水反应条件，需要引入保护基和去除保护基的操作，步骤相对冗长，生产中使用大量毒性和危害性比较大的试剂和原料，同时副产大量难以处理的含氟及含硼废液，对环境保护和大规模生产极为不利。
中国专利201610394654.6公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸，
此方法操作简便，条件温和，产率最高为84％，但是所用到的叔丁基二甲基氯硅烷价格较高，提高了成本，另外其产率仍可进一步提升。
中国专利申请201910657027.0公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括以下步骤：(1)取6亚乙基-7-酮基胆石酸，溶解于有机溶剂中，超声并进行真空脱气，氩气置换，加入硫亲核试剂R1SH，搅拌反应，得到中间体1；(2)取中间体1，溶于溶剂中，加入Raney Ni进行还原脱硫反应，过滤，将过滤得到的滤液加入水中，并调节至酸性，搅拌，析出固体，为中间体2A；(3)将中间体2A进行异构化反应，得到中间体2；(4)将中间体2还原，得到终产物奥贝胆酸，
此方法避免了危险的催化氢化反应，具有反应条件温和，操作简单、成本低廉等优点。不过合成路线长，步骤相对复杂。
有鉴于此，本发明提供一种奥贝胆酸的制备方法，此方法不需要保护任何官能团，也不需要特殊的反应条件，合成路线简单，操作简便，同时原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供一种奥贝胆酸的制备方法，以6-亚甲基-7-酮基胆石酸作为反应物，其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸。再经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。具有制备简单、成本低、纯度高、收率好等优点。
为实现以上发明目的，本发明提供的以下技术方案：
一种奥贝胆酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，碱处理，得化合物3；
(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，
其中，
步骤(1)中，所述溶剂为极性非质子溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、硝基甲烷中的一种或多种，硝基甲烷过量时可以用自身作为溶剂。
步骤(1)中，所述碱为强无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氧化钠、氧化钾中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钾、氢氧化铯中的一种或多种，再进一步优选为氢氧化钾。碱的含水量越低越好，最好使用不带结晶水的无机碱，以避免水引起的副反应，因为水对7-位羰基的加成形成偕二醇在此条件下非常容易发生。
步骤(1)中，所述碱和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为2-10：1，优选为2.5-5：1，进一步优选为3.2：1。
步骤(1)中，不使用硝基甲烷自身作溶剂时，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为1-10：1，优选为5-6：1；使用过量的硝基甲烷自身作为溶剂或者混合溶剂的组成部分时，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为20-100：1，优选为55-60：1。
步骤(1)的反应温度为0℃-150℃，依据所用的碱种类不同，最佳反应温度稍有不同，本发明证明，使用的碱为氢氧化钾或氢氧化铯以及反应温度为20℃-70℃，优选为45℃时反应效果达到最佳。
步骤(1)的反应过程可以使用高效液相色谱(HPLC)或者薄层色谱法(TLC)进行跟踪，检测到作为原料的2完全消失时即可停止反应。
步骤(1)和步骤(2)之间还包括以下步骤：将步骤(1)所得的混合物溶解于水中，调整体系的pH值为酸性之后，使化合物3以固体形式析出，过滤干燥后可以投入步骤(2)反应。
步骤(2)中，所述的还原脱硝基反应可以采用以下a、b、c方法中的任意一种实现：
a、化合物3在甲醇、乙醇等低级醇中升温进行酯化反应，滴入痕量的酸催化剂进行酯化，酯化完成之后，蒸出过量的低级醇，得到化合物3的酯，化合物3的酯溶解于溶剂中，使用还原剂为氢源，加入自由基引发剂，在60℃-150℃下进行还原反应，还原硝基乙基为乙基，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物。
所用的低级醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等各种常见的低级醇中的一种或多种，低级醇的用量大大超过理论量，以其自身作为溶剂使用。
所用的酸催化剂，可以是硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等常见的无机酸或有机酸，也可以是乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、氯化亚砜等遇低级醇能释放出无水酸的试剂，酸催化剂的用量为底物重量的0.01％-5％。
所述酯化的温度在室温至低级醇的回流温度之间，一般选择在醇中回流的温度，酯化完成之后，蒸馏出过量的醇溶剂，剩余的残余物无需进一步纯化即可以投入还原反应。
还原脱硝基反应的溶剂为非极性或弱极性溶剂、常用的醚类、醇类、酯类、腈类溶剂中的一种或多种，优选为非极性或弱极性溶剂中的一种或多种，进一步优选为甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯甲醚中的一种或多种。
还原脱硝基反应所使用的还原剂为硅烷或者锡烷类还原剂，优选为三丁基锡氢、三乙基锡氢、三乙基硅氢。还原剂与化合物3的摩尔比为1-20：1，优选为5-20:1。
所述自由基引发剂为遇热分解产生自由基的试剂优选为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种或多种。自由基引发剂与化合物3的摩尔比为1-20：1，优选为5-20:1。
所述还原脱硝基反应的反应温度优选为90℃-120℃。
反应结束之后，向反应体系内加入过量的氢氧化钠水溶液，在回流温度下加热搅拌，将脱硝基的产物酯基水解，提取到水相，然后冷却静置分层，有机层弃去，水层调整pH值为弱酸性，脱硝基的产物以固体形式析出。
b、化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为弱碱性，然后加入还原剂，加热搅拌，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物。
所述溶剂为极性溶剂，优选为醇类溶剂、酮类溶剂、非质子极性溶剂中的一种或多种，进一步优选为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙基二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。还可以加入溶剂用量2-30％的水作为共溶剂，以增加硫化碱，缓冲剂等在溶剂中的溶解度。
所述pH值调节缓剂选自碳酸氢钠，磷酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢钾，磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种。
所述还原剂为硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种，还原剂和化合物3的摩尔比为2-20：1，优选为5-20：1。
所述还原脱硝基反应的反应温度为40℃-120℃，优选为以60℃-90℃。
在上述还原脱硝基反应完成之后，向反应体系中加入5％-20％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液并搅拌，溶解所有固体，然后使用盐酸、硫酸、甲磺酸等酸调整溶液体系pH值为弱酸性(pH值调为5-6)，脱硝基产物即以固体形式析出。
c、将化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为中性至弱碱性，然后加入加氢催化剂，140℃-200℃加氢反应，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物。
所述加氢催化剂选自5％的铂碳催化剂、10％的铂碳催化剂、5％的活性炭负载的二氧化铂催化剂、10％的活性炭负载的二氧化铂催化剂、5％的硅胶负载的二氧化铂催化剂、10％的硅胶负载的二氧化铂催化剂中的一种或多种。
所述加氢反应的温度优选为150℃-160℃。
反应完成之后，向反应体系中边搅拌边加入质量分数5％-20％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，至所有固体溶解，然后使用盐酸、硫酸、甲磺酸等酸调整溶液体系pH值为弱酸性(pH值调为5-6)，脱硝基产物即以固体形式析出。
所述7-羰基还原为7-α-羟基的反应，是指将还原脱硝基反应的产物加入到甲醇-水溶液中，加入氢氧化钠溶液，使用硼氢化钠或者硼氢化钾还原，然后酸化，直到析出白色晶体，即得目标产物奥贝胆酸。
所述7-羰基还原为7-α-羟基的反应温度为40℃-60℃。
与现有技术相比，本发明有如下有益效果：
(1)发明采用廉价易得，毒性危害性相对比较小的原料，可在温和的条件下反应制备奥贝胆酸，降低成本。
(2)完全避开了复杂麻烦的上保护基去保护基操作，也避免了使用无水反应的严苛生产条件，操作方法简便，收率高，副反应少，非常便于放大生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，所用商业试剂均购自商业渠道。
5％的铂碳催化剂购自阿拉丁试剂公司，货号为P111328；10％的铂碳催化剂购自阿拉丁试剂公司，货号为P118329；活性炭负载的二氧化铂催化剂和硅胶负载的二氧化铂催化剂均为自制，使用氧化铂水合物(阿拉丁试剂公司有售)使用浸渍法制备。
实施例1
(1)在1L反应瓶中，投入6-亚甲基-7酮基胆石酸40.2g(0.1mol)，二甲基亚砜400ml，硝基甲烷40ml，边搅拌下边加入无水氢氧化钾粉末18g(0.32mol)，升温，在80℃下反应，TLC跟踪，至原料消失时停止反应，降温至20℃，加入水500ml，继续降温至0℃-5℃，然后加入磷酸二氢钠，直到溶液pH值至6以下，继续搅拌过夜，白色粉末状固体析出，过滤，纯化水充分洗涤，烘干，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸(化合物3)，将其在95％乙醇中重结晶来纯化。
(2)纯化之后的化合物3，加入到1L三口瓶中，加入甲醇400ml，乙酰氯100微升，升温回流1小时，TLC跟踪反应完成，蒸馏除去甲醇和副产的水，然后向三口瓶中加入甲苯400ml，偶氮二异丁腈130g，氩气置换，然后加入三正丁基氢化锡135ml(0.5mol)，升温至甲苯回流温度下反应。TLC跟踪，至原料消失时停止反应，加入5％氢氧化钠水溶液200ml，继续搅拌2小时，然后静置分层。甲苯层弃去，水溶液过滤，冷却到0-5℃，加入磷酸二氢钠调整溶液pH值为酸性，搅拌过夜，析出白色固体，即为脱硝基的产物6-α-乙基-7-酮基胆石酸。
(3)将6-α-乙基-7-酮基胆石酸溶解于甲醇200ml、水50ml配成的混合溶剂中，加20％氢氧化钠水溶液10ml，加入硼氢化钾4g，在40℃搅拌，反应2小时之后，TLC跟踪反应完成。降温至0-5℃，加磷酸，调整体系pH值在5-6，搅拌过夜，析出白色晶体，即为目标产物奥贝胆酸。收率为91％，纯度为99.5％。
实施例2
(1)在1L反应瓶中，投入6-亚甲基-7酮基胆石酸40.2g(0.1mol)，硝基甲烷400ml，搅拌下，加入无水氢氧化钾粉末18g(0.32mol)，升温，在100℃下反应，TLC跟踪，至原料消失时停止反应，蒸出绝大部分硝基甲烷，然后降温至20℃，加入水500ml，继续降温至0-5℃，然后加入磷酸二氢钠，调整溶液pH值至6以下，继续搅拌过夜，白色粉末状固体析出，过滤，纯化水充分洗涤，烘干，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸(化合物3)，将其在95％乙醇中重结晶来纯化。
(2)纯化之后的3加入到1L三口瓶中，加入二甲基甲酰胺200ml，水40ml，碳酸氢钠42g，硫化钠39g，保险粉(连二亚硫酸钠)70g，然后升温至80-100℃下反应。TLC跟踪，至原料消失时停止反应，加入5％氢氧化钠水溶液200ml，继续搅拌2小时，然后过滤，滤液冷却到0-5℃，加入磷酸二氢钠调整溶液pH值为酸性，搅拌过夜，析出白色固体，即为脱硝基的产物6-α-乙基-7-酮基胆石酸。
(3)6-α-乙基-7-酮基胆石酸溶解于甲醇200ml，水50ml配成的混合溶剂中，加20％氢氧化钠水溶液10ml，加入硼氢化钠4g，在50℃搅拌，反应2小时之后，TLC跟踪，反应已经完成。降温至0-5℃，加入磷酸，调整体系pH值在5-6，搅拌过夜，析出白色晶体，即为目标产物奥贝胆酸。收率为88％，纯度为98.5％。
实施例3
(1)在1L反应瓶中，投入6-亚甲基-7酮基胆石酸40.2g(0.1mol)，硝基甲烷400ml，搅拌下，加入无水氢氧化钾粉末18g(0.32mol)，升温，在90℃下反应，TLC跟踪，至原料消失时停止反应，蒸出绝大部分硝基甲烷，然后降温至20℃，加入水500ml，继续降温至0-5℃，然后加入磷酸二氢钠，调整溶液pH值到6以下，继续搅拌过夜，白色粉末状固体析出，过滤，纯化水充分洗涤，烘干，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸(化合物3)，将其在95％乙醇中重结晶来纯化。
(2)纯化之后的化合物3加入到1L不锈钢高压反应釜中，加入甲醇400ml，水100ml，磷酸二氢钾15g，5％的二氧化硅负载二氧化铂催化剂4g，抽真空，氢气置换三次，然后密封，升温到内温为150℃-160℃，并在此温度下反应，HPLC跟踪至原料完全消失时停止反应。反应液过滤，滤液冷却到0-5℃，加入磷酸二氢钾调整溶液pH值为5.0-6.0，搅拌过夜，析出白色固体，即为脱硝基的产物6-α-乙基-7-酮基胆石酸。
(3)6-α-乙基-7-酮基胆石酸溶解于甲醇200ml，水50ml配成的混合溶剂中，加20％氢氧化钠水溶液10ml，加入硼氢化钠4g，在60℃搅拌，反应2小时之后，TLC跟踪反应完成。降温至0-5℃，加磷酸，调整体系pH值在5-6，搅拌过夜，析出白色晶体，即为目标产物奥贝胆酸。收率为92％，纯度为99.5％。
实施例4
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮400ml，所用碱为无水氢氧化钠0.2mol，硝基甲烷7ml，其余皆与实施例1相同。收率为77％，纯度为98.5％。
实施例5
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用溶剂为二甲基甲酰胺400ml，所用碱为无水氧化钠1mol，硝基甲烷70ml，其余皆与实施例1相同。收率为81％，纯度为98.5％。
实施例6
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用溶剂为乙腈400ml，所用碱为无水氧化钾0.5mol，其余皆与实施例1相同。收率为84％，纯度为95％。
实施例7
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用的碱为无水氢氧化钡0.5mol，其余皆与实施例1相同。收率为78％，纯度为95％。
实施例8
与实施例1不同的是，步骤(1)中升温到150℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为87％，纯度为96.5％。
实施例9
与实施例1不同的是，步骤(1)中控温在0℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为72％，纯度为98.5％。
实施例10
与实施例1不同的是，步骤(1)中控温在20℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为82％，纯度为98.5％。
实施例11
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用碱为无水氢氧化铯0.32mol，控温在70℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为95％，纯度为99.5％。
实施例12
与实施例1不同的是，步骤(1)中控温在45℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为96％，纯度为99.7％。
实施例13
与实施例12不同的是，步骤(1)中所用碱为无水氢氧化钠0.32mol，其余皆与实施例12相同。收率为85％，纯度为98.5％。
对比例14
与实施例1不同的是，步骤(1)中所用溶剂为六甲基磷酰胺400ml，硝基甲烷35ml，其余皆与实施例1相同。收率为90％，纯度为99％。
对比例1
与实施例1不同的是，步骤(1)中控温在160℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为78％，纯度为92％。
对比例2
与实施例1不同的是，步骤(1)中控温在-5℃进行反应，其余皆与实施例1相同。收率为42％，纯度为91％。
对比例3
与实施例1不同的是，步骤(1)中无水氢氧化钾用量为0.1mol，其余皆与实施例1相同。收率为32％，纯度为91.5％。
对比例4
与实施例1不同的是，步骤(1)中无水氢氧化钾用量为1.2mol，其余皆与实施例1相同。收率为91.5％，纯度为99.5％。
对比例5
与实施例1不同的是，步骤(1)中硝基甲烷用量为3ml，其余皆与实施例1相同。收率为79％，纯度为99％。
对比例6
与实施例1不同的是，步骤(1)中硝基甲烷用量为90ml，其余皆与实施例1相同。收率为90％，纯度为99.5％。
对比例7
与实施例1不同的是，所用碱为无水氢氧化锂，其余皆与实施例1相同。收率为62％，纯度为96.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，进行碱处理，得化合物3；
(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，
其中，步骤(1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、硝基甲烷中的一种或多种；所述碱处理所用的碱为无水氢氧化钾、无水氢氧化钡或无水氢氧化铯；所述硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为1-10：1；步骤(1)的反应温度为0℃-150℃；
步骤(2)中，所述还原脱硝基反应可以采用以下a、b、c方法中的任意一种实现：
a、化合物3在甲醇或乙醇中回流，滴入痕量的酸催化剂进行酯化，酯化完成之后，蒸出过量的甲醇或乙醇，得到化合物3的酯，化合物3的酯溶解于溶剂中，使用还原剂为氢源，加入自由基引发剂，在60℃-150℃下进行还原反应，还原硝基乙基为乙基，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物；其中，所述还原剂为三丁基锡氢、三乙基锡氢或三乙基硅氢，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种或多种；
b、化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为弱碱性，然后加入还原剂，加热搅拌，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物；其中，所述pH值调节缓剂选自碳酸氢钠，磷酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢钾，磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种；所述还原剂选自硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种；
c、将化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为中性至弱碱性，然后加入加氢催化剂，140℃-200℃加氢反应，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物；其中，所述pH值调节缓剂选自碳酸氢钠，磷酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢钾，磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种；所述加氢催化剂选自5％的铂碳催化剂、10％的铂碳催化剂、5％的活性炭负载的二氧化铂催化剂、10％的活性炭负载的二氧化铂催化剂、5％的硅胶负载的二氧化铂催化剂、10％的硅胶负载的二氧化铂催化剂中的一种或多种；
步骤(2)中，所述7-羰基还原为7-α-羟基的反应，是指将还原脱硝基反应的产物加入到甲醇-水溶液中，加入氢氧化钠溶液，使用硼氢化钠或者硼氢化钾在40℃-60℃还原，然后酸化，直到析出白色晶体，即得目标产物奥贝胆酸。
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