CN113336818A - 一种α-鼠胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑鼠胆酸的制备方法，该方法以3α，6α，7α三羟基‑5β‑胆烷酸(猪胆酸)为起始原料过程包括，羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解及重结晶得到高纯度3α，6β，7α‑三羟基‑5β‑胆烷酸，即α‑鼠胆酸。本发明通过上述路线合成制备得到的α‑鼠胆酸，原料来源广泛；并且，产率高，纯度高，副反应少，适合大量制备。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体是指一种猪胆酸为起始原料合成α-鼠胆酸的方法。
背景技术
胆汁酸是与无数生物学功能相关的重要内源性分子，包括胆固醇的吸收和排泄，在脂肪代谢中起重要作用。疏水性胆汁酸在肝内集聚诱导细胞损伤可导致各种疾病，例如肝炎和黄疸。通过细胞色素P450(CYP)酶对疏水性胆汁酸的羟基化被认为是防止胆汁酸毒性的防御机制。
鼠胆酸(MCA)是重要的胆汁酸，主要存在三种不同的构型，分别为α-鼠胆酸(α-MCA)、β-鼠胆酸(β-MCA)和ω-鼠胆酸(ω-MCA)，其结构如图1所示。
通过不断研究发现鼠胆酸在研究大鼠胆汁的代谢及肝移植术中有着广泛的应用，并且鼠胆酸的钠盐是肝脏释放的胆汁酸盐，多用于胆石病的研究。
目前鼠胆酸的制备主要是通过动物胆汁提取和人工合成两种方法获得。以动物胆汁为来源多是从鼠胆汁中提取，鼠胆数量有限，提取麻烦。人工合成主要通过鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸经过一系列的化学反应得到，这两种方法得到的鼠胆酸需要分别在6位或7位碳原子引入羟基，工艺难度较大，副反应多，转化率低，不适合大量生产，导致鼠胆酸的工艺成本较高，价格昂贵。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种以猪胆酸为原料合成α-鼠胆酸的方法，该反应简单，副反应少，转化率高，适合大量生产。
为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)为起始原料制备α-鼠胆酸，反应过程包括，羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解、重结晶得到高纯度α-鼠胆酸；具体步骤如下：
其中R为烷基。
优选的，R为甲基、乙基中的任意一种；
进一步地，优选R为甲基。
本发明中，所述步骤a包括：在催化剂作用下，化合物A(3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸)，即猪胆酸，与醇在60-80℃进行羧基酯化反应，加热回流2-3h，反应完成后，加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液终止反应，蒸馏除去醇，过滤洗涤干燥，得到化合物B；
所述醇包括甲醇或乙醇中的任意一种；优选甲醇；
所述催化剂包括浓盐酸、浓硫酸中的任一种或两种；优选浓硫酸；
所述化合物A与所述醇的质量体积比为1g:4-8ml；
所述化合物A与所述催化剂的质量体积比为1g:0.005-0.02ml；优选1g:0.005-0.01ml；
所述化合物A与所述碳酸氢钠溶液质量体积比为1g:0.5-2ml。
本发明中，所述步骤b包括：将化合物B溶解于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙酸酐，0℃以下反应4-6h，反应结束，加入水和0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，静置分层、弃去水相；加水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到大量白色粉末，加水搅拌均匀、过滤、洗涤滤饼，得到化合物C的湿品，用HPLC检测纯度；
所述化合物B和所述二氯甲烷的质量体积比1g:5-8ml；
所述4-二甲氨基吡啶的添加量是所述化合物B重量的0.5-1.5％；
所述化合物B和所述三乙胺的质量体积比1g:0.8-1.0ml；
所述化合物B和所述乙酸酐的质量体积比1g:0.4-0.7ml；
所述化合物B和所述稀盐酸质量体积比为1g:0.05-0.1ml
本发明中，所述步骤c包括：化合物C的湿品溶解于丙酮中，常温下加入琼斯试剂，反应2h，得到化合物D的粗品；用异丙醇洗涤有机相，蒸馏除去溶剂丙酮，加水搅拌结晶，再过滤用水洗涤至晶体白色，得化合物D的湿品，用HPLC检测纯度；
所述化合物C和所述丙酮的质量体积比为1g:5-10ml；
所述化合物C和所述琼斯试剂的质量体积比为1g:0.6-0.7ml；
所述化合物C和所述异丙醇的质量体积比为1g:0.05-0.1ml；
所述化合物C和所述结晶用水、过滤用水质量体积比为1g:4-8ml:20-40ml；
所述琼斯试剂为将26.72g三氧化铬溶于23ml浓硫酸中，然后用水稀释至100ml配成的溶液。
本发明中，所述步骤d包括：将化合物D的湿品溶解于甲醇中，0℃以下缓慢加入硼氢化钠，加完后反应0.5-1h，升温至室温继续反应2-3h，得到化合物E的粗品；加入0.5M稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，终止反应，真空蒸馏除去甲醇，过滤洗涤，得到化合物E的湿品，用HPLC检测纯度；
所述化合物D和所述甲醇的质量体积比为1g:5-10ml；
所述硼氢化钠的重量为化合物D的10-15％；
所述化合物D和所述稀盐酸的质量体积比为1g:0.05-0.1ml。
本发明中，所述步骤e包括：将化合物E的湿品悬浮在水中，加入氢氧化钠，升温至80-100℃，搅拌反应4-6h，降温至常温，加入5M盐酸调节溶液pH至4-5，结晶完全过滤、洗涤、干燥，得到化合物F的粗品，用HPLC检测纯度；
所述氢氧化钠的重量为化合物E的10-15％；
所述化合物E和所述盐酸的质量体积比为1g:0.5-0.8ml。
本发明中，将所述步骤e中分液收集的化合物F的粗品进行提纯，得到所述化合物F(3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸)的精品；
所述化合物F的提纯方法包括：将化合物F的粗品溶解于甲醇中，过滤除去甲醇不溶物，真空蒸馏至大量晶体析出，降温至10℃，过滤，少量冷冻甲醇洗涤滤饼，干燥，得到化合物F的精品，即α-鼠胆酸精品，并用HPLC检测纯度。
所述化合物F(3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸，即α-鼠胆酸)的提纯方法中：
溶解时，化合物F粗品与加入的甲醇的质量体积比为1g:6-10ml；
洗涤时，化合物F粗品与所述冷冻甲醇的质量体积比为1g:0.1-0.2ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明以3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)为起始原料合成3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)的方法，原料来源广泛，价格低廉；
(2)本发明的合成路线，反应简单，副反应少，转化率高，适合大量生产；
(3)本发明得到的α-鼠胆酸纯度高，杂质少。
附图说明
图1为三种不同构型的鼠胆酸的结构式；
图2为本发明实施例1提供的α-鼠胆酸的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
本实施例的鼠胆酸的制备方法，参考图2所示的合成路线图，包括如下步骤：
a.制备3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)50g，甲醇200ml搅拌溶解，加入浓硫酸0.25ml，升温回流反应2h，取样测猪胆酸残留为0.732％。加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液50ml，搅拌均匀，真空蒸馏，除去甲醇，得到大量白色晶体，过滤，用200ml水洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥8h，得到3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯49.8g，HPLC检测纯度98.365％。
b.制备3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯
在干燥的1000ml三口烧瓶中加入上步的3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯49.8g，二氯甲烷250ml，加入4-二甲氨基吡啶0.5g、三乙胺42ml、降温至0℃以下，加入乙酸酐21ml，维持0℃以下反应4h，取样检测，3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.238％。加入200ml水，浓度为0.5M的稀盐酸3ml，测得溶液pH为6.86，静置分层，弃去水相。有机相中加入200ml的水洗涤后，真空蒸馏除去溶剂，得到大量白色粉末，加100ml的水搅拌均匀，过滤，200ml的水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品65.4g，HPLC纯度92.316％。
c.制备3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品65.4g，加入250ml的丙酮搅拌溶解，维持搅拌下缓慢加入32ml的琼斯试剂，反应2h取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.142％，加入异丙醇3ml。蒸馏除去丙酮，加200ml的水搅拌30分钟，过滤，1000ml的水均分成两次洗涤滤饼，至晶体白色，得到3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯湿品64.7g，HPLC纯度91.886％。
d.制备3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯湿品64.7g，甲醇250ml搅拌溶解，降温至0℃以下，维持0℃以下缓慢加入硼氢化钠8g，加完后反应0.5h，升温至室温继续反应2h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.074％，加入浓度为0.5M的稀盐酸5ml，测得PH为7.06。真空蒸馏除去甲醇，得到大量被色粉末，100ml水搅拌30分钟，过滤，200ml水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品63.9g。HPLC纯度91.743％
e.制备3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)
在1000ml三口烧瓶中将加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯(化合物E)湿品63.9g，悬浮在1000ml水中，加入7g氢氧化钠，升温至80℃，搅拌反应4h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.117％，降温至常温，加入5M的盐酸40ml，溶液PH为4.52，继续搅拌1h，2次量为500ml水洗涤滤饼、75℃热风循环烘箱干燥过夜，得到3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.3g，HPLC纯度91.821％。
f.3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)的重结晶
在500ml三口烧瓶中加入上步3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.3g，甲醇300ml，搅拌溶解，过滤除去甲醇不溶物，滤液真空蒸馏，收集馏出液甲醇200ml，此时有大量晶体析出，降温至10℃，过滤，10ml预先冷冻好的甲醇洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥过夜干燥8h。得到3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸精品，即α-鼠胆酸精品40.2g，HPLC纯度98.942％。
实施例2
a.制备3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)50g，甲醇300ml搅拌溶解，加入浓盐酸1.0ml，升温回流反应3h，取样测猪胆酸残留为0.617％。加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液25ml，搅拌均匀，真空蒸馏，除去甲醇，得到大量白色晶体，过滤，用300ml水洗涤滤饼，80℃热风循环烘箱干燥6h，得到3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯49.6g，HPLC检测纯度99.547％。
b.制备3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯
在干燥的1000ml三口烧瓶中加入上步的3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯49.6g，二氯甲烷400ml，加入4-二甲氨基吡啶0.75g、三乙胺40ml、降温至0℃以下，加入乙酸酐34ml，维持0℃以下反应5h，取样检测，3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.210％。加入300ml水，浓度为0.5M的稀盐酸4ml，测得溶液pH为6.76，静置分层，弃去水相。有机相中加入200ml的水洗涤后，真空蒸馏除去溶剂，得到大量白色粉末，加100ml的水搅拌均匀，过滤，200ml的水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品67.1g，HPLC纯度91.421％。
c.制备3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品67.1g，加入450ml的丙酮搅拌溶解，维持搅拌下缓慢加入40ml的琼斯试剂，反应2h取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.225％，加入异丙醇6ml。蒸馏除去丙酮，加200ml的水搅拌30分钟，过滤，1000ml的水均分成两次洗涤滤饼，至晶体白色，得到3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯湿品65.0g，HPLC纯度91.675％。
d.制备3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯湿品65.0g，甲醇300ml搅拌溶解，降温至0℃以下，维持0℃以下缓慢加入硼氢化钠6g，加完后反应0.5h，升温至室温继续反应2h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.068％，加入浓度为0.5M的稀盐酸3ml，测得PH为7.00。真空蒸馏除去甲醇，得到大量被色粉末，100ml水搅拌30分钟，过滤，200ml水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯湿品63.2g。HPLC纯度93.437％
e.制备3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸
在1000ml三口烧瓶中将加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯63.2g，悬浮在1000ml水中，加入6.5g氢氧化钠，升温至90℃，搅拌反应5h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸甲酯残留为0.101％，降温至常温，加入5M的盐酸40ml，溶液PH为4.03，继续搅拌1h，2次量为500ml水洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥过夜，得到3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.5g，HPLC纯度90.758％。
f.3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)的重结晶
在500ml三口烧瓶中加入上步3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.5g，甲醇400ml，搅拌溶解，过滤除去甲醇不溶物，滤液真空蒸馏，收集馏出液甲醇200ml，此时有大量晶体析出，降温至10℃，过滤，8ml预先冷冻好的甲醇洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥过夜干燥8h。得到3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸的精品，即α-鼠胆酸精品41.0g，HPLC纯度98.921％。
实施例3
a.制备3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸乙酯
在500ml三口烧瓶中，加入3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸(猪胆酸)50g，乙醇350ml搅拌溶解，加入浓硫酸0.5ml，升温回流反应2.5h，取样测猪胆酸残留为0.805％。加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液80ml，搅拌均匀，真空蒸馏，除去乙醇，得到大量白色晶体，过滤，用200ml水洗涤滤饼，80℃热风循环烘箱干燥7h，得到3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸乙酯49.5g，HPLC检测纯度99.679％。
b.制备3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸乙酯
在干燥的1000ml三口烧瓶中加入上步的3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸乙酯49.5g，二氯甲烷300ml，加入4-二甲氨基吡啶0.25g、三乙胺49ml、降温至0℃以下，加入乙酸酐28ml，维持0℃以下反应6h，取样检测，3α，6α，7α三羟基-5β-胆烷酸乙酯残留为0.246％。加入300ml水，浓度为0.5M的稀盐酸5ml，测得溶液pH为6.68，静置分层，弃去水相。有机相中加入200ml的水洗涤后，真空蒸馏除去溶剂，得到大量白色粉末，加100ml的水搅拌均匀，过滤，200ml的水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸乙酯湿品66.1g，HPLC纯度92.326％。
c.制备3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸乙酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸乙酯湿品66.1g，加入300ml的丙酮搅拌溶解，维持搅拌下缓慢加入25ml的琼斯试剂，反应2h取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6α-羟基-5β-胆烷酸乙酯残留为0.198％，加入异丙醇4.5ml。蒸馏除去丙酮，加200ml的水搅拌30分钟，过滤，1000ml的水均分成两次洗涤滤饼，至晶体白色，得到3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸乙酯湿品65.4g，HPLC纯度91.675％。
d.制备3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸乙酯
在500ml三口烧瓶中，加入上步3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸乙酯湿品65.4g，甲醇500ml搅拌溶解，降温至0℃以下，维持0℃以下缓慢加入硼氢化钠7g，加完后反应1h，升温至室温继续反应3h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6-羰基-5β-胆烷酸乙酯残留为0.091％，加入浓度为0.5M的稀盐酸4ml，测得PH为7.08。真空蒸馏除去甲醇，得到大量被色粉末，100ml水搅拌30分钟，过滤，200ml水洗涤滤饼，得到3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸乙酯湿品64.0g。HPLC纯度91.478％
e.制备3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸
在1000ml三口烧瓶中将加入上步的3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸乙酯64.0g，悬浮在1000ml水中，加入9g氢氧化钠，升温至85℃，搅拌反应6h，取样检测，3α，7α-二乙酰氧基-6β-羟基-5β-胆烷酸乙酯残留为0.156％，降温至常温，加入5M的盐酸30ml，溶液PH为4.2，继续搅拌1h，2次量为500ml水洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥过夜，得到3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.6g，HPLC纯度91.676％。
f.3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸(α-鼠胆酸)的重结晶
在500ml三口烧瓶中加入上步3α，6β，7α-三羟基-5β-胆烷酸粗品49.6g，甲醇350ml，搅拌溶解，过滤除去甲醇不溶物，滤液真空蒸馏，收集馏出液甲醇180ml，此时有大量晶体析出，降温至10℃，过滤，5ml预先冷冻好的甲醇洗涤滤饼，75℃热风循环烘箱干燥过夜干燥8h。得到α-鼠胆酸40.8g，HPLC纯度97.834％。
Claims (10)
1.一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸为起始原料制备α-鼠胆酸，其特征在于，反应过程包括：羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解、重结晶得到高纯度α-鼠胆酸；
具体包括如下步骤：
其中R为烷基。
2.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述-COOR中R包括甲基、乙基中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述R为甲基。
4.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括：在催化剂作用下，化合物A与醇在60-80℃进行羧基酯化反应，加热回流2-3h，反应完成后，加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液终止反应，蒸馏除去醇，过滤洗涤干燥，得到化合物B；
所述醇包括甲醇或乙醇中的任意一种；
所述催化剂包括浓盐酸、浓硫酸的任意一种或多种；
所述化合物A与所述醇的质量体积比为1g:4-8ml；
所述化合物A与所述催化剂的质量体积比为1g:0.005-0.02ml；
所述化合物A与所述碳酸氢钠溶液质量体积比为1g:0.5-2ml。
5.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：将化合物B溶解于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙酸酐，0℃以下反应4-6h，反应结束，加入水和0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，终止反应；蒸馏除去溶剂，加水过滤、洗涤，得到化合物C的湿品；
所述化合物B和所述二氯甲烷的质量体积比1g:5-8ml；
所述4-二甲氨基吡啶的添加量是所述化合物B重量的0.5-1.5％；
所述化合物B和所述三乙胺的质量体积比1g:0.8-1.0ml；
所述化合物B和所述乙酸酐的质量体积比1g:0.4-0.7ml；
所述化合物B和所述稀盐酸质量体积比为1g:0.05-0.1ml。
6.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤c包括：将化合物C的湿品溶解于丙酮中，常温下加入琼斯试剂，反应2-3h，得到化合物D的粗品；用异丙醇洗涤有机相，蒸馏除去溶剂丙酮，加水搅拌结晶，再过滤，用水洗涤至晶体白色，得到化合物D的湿品；
所述化合物C和所述丙酮的质量体积比为1g:5-10ml；
所述化合物C和所述琼斯试剂的质量体积比为1g:0.6-0.7ml；
所述化合物C和所述异丙醇的质量体积比为1g:0.05-0.1ml。
7.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤d包括：将化合物D的湿品溶解于甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠，加完后反应0.5-1h，升温至室温继续反应2-3h，得到化合物E粗品；加入浓度为0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，终止反应，蒸馏除去甲醇，过滤洗涤，得到化合物E的湿品；
所述化合物D和所述甲醇的质量体积比为1g:5-10ml；
所述硼氢化钠的重量为化合物D的10-15％；
所述化合物D和所述稀盐酸的质量体积比为1g:0.05-0.1ml。
8.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤e包括：将化合物E悬浮在水中，加入氢氧化钠，升温至80-100℃，搅拌反应4-6h，降温至常温，加入5M盐酸调节溶液PH至4-5，结晶完全过滤、洗涤、干燥，得到化合物F的粗品；
所述氢氧化钠的重量为化合物E的10-15％；
所述化合物E和所述盐酸的质量体积比为1g:0.5-0.8ml。
9.根据权利要求1所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，将所述步骤e中分液收集的化合物F的粗品，得到所述化合物F精品；
所述化合物F的提纯方法包括：将化合物F的粗品溶解于甲醇中，过滤除去甲醇不溶物，真空蒸馏至大量晶体析出，降温至10℃，过滤，少量冷冻甲醇洗涤滤饼，干燥，得到高纯度的化合物F，即α-鼠胆酸。
10.根据权利要求9所述的α-鼠胆酸的制备方法，其特征在于，所述化合物F的提纯方法中：
溶解时，化合物F粗品与加入的甲醇的质量体积比为1g:6-10ml；
洗涤时，化合物F粗品与所述冷冻甲醇的质量体积比为1g:0.1-0.2ml。
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