CN102399253A - 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坦勃龙醋酸酯的制备方法。该方法是以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2)，依次包括以下步骤：1)化合物2的17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；3)化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)。本发明将在制备以坦勃龙醋酸酯为原料药的药物(如Finaplix、Revalor、Parabol 25mg、Forplix、Toreter等)中发挥重要作用，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域中甾族化合物的制备方法，特别是涉及一种作为原料药的甾族化合物坦勃龙醋酸酯的制备方法。
背景技术
坦勃龙醋酸酯(Trenbolone Acetate，TBA)，化学名称是17β-乙酰氧基-雌甾-4，9，11-三烯-3-酮，结构式如式I所示：
坦勃龙醋酸酯是一种效果较好的蛋白同化激素，于上世纪七十年代由法国Roussel UCLAF公司研制成功。坦勃龙醋酸酯能显著促进肉牛增长，同时还可显著降低肉料比，改善肉质，其作为肉牛增长剂在国外已得到大量生产和广泛使用，特别是在北美有很大市场。
2002年，张沪跃等(复旦学报(医学版)2002，29(3)：211-212)报道了一种坦勃龙醋酸酯的制备方法，具体合成路线如下：
该合成方法以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮为起始物，首先在对甲苯磺酸的催化下与甲醇作用制得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮，而后再经钾硼氢还原得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17β-醇，后者依次经酸催化水解、二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢，最后经乙酰化共5步反应制得目标产物坦勃龙醋酸酯，总收率为63.1％，是目前坦勃龙醋酸酯工业化生产中广泛应用的方法。但是该合成方法存在一定缺陷，其中有两步反应过程如钾硼氢还原(步骤②)和水解(步骤③)不能得到固体，不利于对中间体进行质量控制；二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢过程(步骤④)使用毒性很大的苯作为溶剂对于实现工业化生产存在一定的局限性。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线短、反应选择性高、副产物较少、收率高的坦勃龙醋酸酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：一种坦勃龙醋酸酯的制备方法，是以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2)，依次包括以下步骤：
1)化合物2的17β羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；
2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；
3)化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)。
在上述坦勃龙醋酸酯的制备方法中，所述步骤1)化合物2的17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到化合物3包括如下具体步骤：
A)将化合物2与醋酐混合，加入乙酰氯和吡啶，70-80℃保持反应1-1.5小时；所述化合物2与醋酐的重量体积比为1∶12-16，化合物2与乙酰氯的重量体积比为1∶6-8，化合物2与吡啶的重量体积比为1∶0.2-0.4；
B)反应结束后，将反应体系降温至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢冲入冰水中，搅拌50-60分钟，过滤，收集析出固体，滤饼水洗至中性，室温风干4小时得化合物3粗品，用乙醚-戊烷重结晶，干燥，得到化合物3。
所述步骤B)中用乙醚-戊烷重结晶的具体方法为：将化合物3粗品置于三口圆底烧瓶中，加入乙醚升温，物料溶清后停止加热，蒸出约二分之一量的乙醚，向料液中加入戊烷，降温至0-5℃，搅拌20-25分钟，过滤，得化合物3。化合物3粗品与乙醚的重量体积比为1∶7-10；化合物3粗品与戊烷的重量体积比为1∶2-2.5；
在上述坦勃龙醋酸酯的制备方法中，所述步骤2)化合物3的3位烯醇酯水解得到化合物4包括如下具体步骤：
C)将化合物3和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，加入碱催化剂，升温至回流，保持10-15分钟；所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，所述碱催化剂有碳酸氢钾、磷酸二氢钾，所述化合物3与有机溶剂的重量体积比为1∶20-30；化合物3与碱催化剂的重量份数比为1∶2-2.5；
D)反应结束后，搅拌下将反应液冲入冰水中，加入二氯甲烷或石油醚，将料液转移至分液漏斗中，静置，分出有机相，有机相依次用饱和食盐水溶液和水洗涤至中性，用无水MgSO4干燥脱水1-3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状残留物，油状残留物用乙酸乙酯-异丙醚精制，干燥，得到化合物4。
所述步骤D)中对油状残留物用乙酸乙酯和异丙醚进行精制的具体方法为：向油状残留物中加入乙酸乙酯加热60-65℃溶解，降温30-35℃后加入异丙醚，搅拌1-2小时，过滤；所述油状残留物与乙酸乙酯的重量体积比为1∶1.3-1.6，油状残留物与异丙醚的重量体积比为1∶1.7-2.0。
在上述坦勃龙醋酸酯的制备方法中，所述步骤3)化合物4经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯包括如下具体步骤：
E)将化合物4溶于有机溶剂中，加入DDQ，通入氮气10-15分钟，调温至20-30℃，保持反应3.5-4小时；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，优选为二氯甲烷或三氯甲烷，化合物4与有机溶剂的重量体积比为1∶15-20；所述化合物4与DDQ的重量份数比为1∶0.7-1.0；
F)反应结束后过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液，加入碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液，搅拌20-40分钟，静置，分出有机层，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水MgSO4干燥脱水3-4小时，过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙醇升温至70-75℃，再降温至0-5℃，抽滤，得到坦勃龙醋酸酯粗品，再将坦勃龙醋酸酯粗品用二氯甲烷-异丙醚重结晶，得到坦勃龙醋酸酯；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述化合物4与碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液的重量体积比为1∶5-8。
所述步骤F)中用二氯甲烷-异丙醚对坦勃龙醋酸酯粗品进行重结晶的具体方法为：将坦勃龙醋酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭，通入氮气10-15分钟，调温25-30℃，搅拌35-45分钟，过滤，滤液浓缩近干加入异丙醚，升温至50-60℃，待物料全部溶解后减压浓缩至约剩二分之一体积时停止浓缩，降温至0-5℃，保持4-6小时，过滤，滤饼用冷石油醚淋洗一次，抽干，真空干燥，得坦勃龙醋酸酯；所述坦勃龙醋酸酯粗品与活性炭的重量份数比为1∶0.1-0.2；所述坦勃龙醋酸酯粗品与二氯甲烷的重量体积比为1∶4-6；所述坦勃龙醋酸酯粗品与异丙醚的重量体积比为1∶1.5-2.5。
为简便起见，本发明坦勃龙醋酸酯制备方法中固体和液体的反应以重量体积比来表示反应比例，如无特别说明，该重量体积比是指固体的重量与液体的体积的比例，即1∶1是指1g固体比1mL液体；本发明坦勃龙醋酸酯制备方法中固体和固体的反应以重量份数比来表示反应比例，如无特别说明，该重量份数比是指固体A和固体B重量的比例，即1∶1是指1g固体A比1g固体B。
用上述方法制备的坦勃龙醋酸酯也属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种以17β-羟基-雌甾-4，9(10)-二烯-3-酮为起始物经过3步反应制取坦勃龙醋酸酯的方法。本技术路线首先由化合物2与乙酰氯反应生成17β-乙酰氧基-雌甾-4，9(10)-二烯-3-酮(化合物2′)，化合物2′在反应体系中可转变为烯醇式(化合物2′′)，化合物2′′与乙酰氯反应生成3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)，化合物3用温和的碱(碱催化剂-甲醇)处理得到化合物4，化合物4的高度共轭不饱和性会活化C12α伪竖键氢，导致它会很容易以质子的形式被摄取，经分子内电子转移而形成化合物1。
本发明与国内外其它坦勃龙醋酸酯的制备方法相比，具有以下优点：
1、现有技术制备坦勃龙醋酸酯的方法中，由于反应的中间产物坦勃龙可制作成数种酯：如坦勃龙醋酸酯；坦勃龙庚酸酯；坦勃龙环己甲基碳酸酯，因此，其制备过程通常是先在保留17β羟基的前提下，由甾体△5(10)，9(11)共轭双键脱氢构造出△4，9(10)，11共轭三键，即先制备出坦勃龙，而后坦勃龙再与相应的酸酐反应制得坦勃龙各种酯。反应式如下：
在此R代表：-CH3；-CH2(CH2)4CH3；
本发明工艺在制备坦勃龙醋酸酯过程中，先行对甾体母核中的17β羟基进行醋酸酯化，而后在构建出△4，9(10)11结构。反应式如下：
由上述论述可以看出，本发明坦勃龙醋酸酯制备工艺，同样以甲基双烯为起始物，但是，为了提高目标产物坦勃龙醋酸酯的制备速度，从而牺牲了将反应的中间产物坦勃龙制作成数种酯的用途，因此，相对于常规制备坦勃龙醋酸酯的方法减少了一步反应，使得反应路线短，制备成本低；
2、副产物较少；
3、整个制备过程中不使用腐蚀性物料，如溴素等，降低了操作过程的毒性；
4、原料来源广泛，起始物17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮在市场上非常容易获得，因此，按此工艺路线制取坦勃龙醋酸酯不受原料来源的制约；
5、目标产物收率高，可达61.20％；
6、制备工艺简单，后处理方便，适合于大规模工业化生产。
综上所述，本发明将在制备以坦勃龙醋酸酯为原料药的药物(如Finaplix、Revalor、Parabol 25mg、Forplix、Toreter等)中发挥重要作用，应用前景广阔。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
为解决现有坦勃龙醋酸酯制备方法合成路线长、操作繁杂、收率较低的不足，本发明提供了一种反应路线短、反应选择性较高、副产物较少、收率高的坦勃龙醋酸酯的制备方法。该方法是以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2)，依次包括以下步骤：
1)化合物2的17β羟基酯化同时3位烯醇酯化得到，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；
2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；
3)化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)。
下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商建议的条件进行。
如无特别说明，实施例中的重量体积比是指固体的重量与液体的体积的比例，即1∶1是指1g固体比1mL液体；重量份数比是指固体A和固体B重量的比例，即1∶1是指1g固体A比1g固体B。
实施例1、制备坦勃龙醋酸酯
用本发明的方法制备坦勃龙醋酸酯，具体方法包括以下步骤：
1)3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)的获得
以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2，该起始物以3-甲氧基-雌甾-2，5(10)-二烯-17β-醇为原料，该原料可依据现有方法制备，如根据文献(王瑞彬等，中国药物化学杂志，1994，4(3)：187-189)报道方法制得，收率68.5％，熔点：184-187℃，比旋度：
(C＝1％，CHCl3)，含量：98.6％(HPLC)；该原料也可通过市售获得，如北京甘兴化工厂等。
将其17β羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇醋酸酯(化合物3)的化学反应式如下：
具体合成方法如下：
A)将醋酐(800mL，8.46mol)、乙酰氯(300mL，4.20mol)和吡啶(20mL)依次投入反应容器中，搅拌下投入化合物2(50g，183.57mmol)，升温至75℃，氮气保护下保持反应1.5小时；
B)保温到时，将反应液降温至28℃，搅拌下将反应液缓慢冲入1200mL冰水中，水析完毕搅拌50分钟，过滤，收集析出固体，水洗至中性，抽干，室温风干4小时，收料得淡黄色化合物3粗品(61g)，将上述化合物3粗品投入1000mL单口圆底烧瓶中，加入乙醚(430mL)，加热至27℃，物料溶解后浓缩蒸出乙醚210mL，向料液中加入戊烷(120mL)，降温至2℃，搅拌25分钟，抽滤，干燥，得到淡黄色固体化合物3(55g，154.30mmol)，收率84.06％，熔点：107-110℃，
2)17β-羟基-5(10)，9(11)-雌二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的获得
将化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的化学反应式如下：
具体合成方法如下：
C)将甲醇(1000mL)投入反应容器中，搅拌下投入化合物3(50g，140.27mmol)，加入碳酸氢钾(100g，1.0mol)，升温至回流，保持10分钟；
D)反应结束后，将反应液缓慢冲入1000mL冰水中，加入二氯甲烷(300mL)，将料液转移至分液漏斗中，静置，分去水相，有机相依次用饱和氯化钠溶液(300mL)和水(300mL×2)洗涤，用无水MgSO4(40g)干燥2小时，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干得到油状残留物(46.5g)。向反应瓶中加入乙酸乙酯(60mL)加热至65℃，降温至31℃加入异丙醚(80mL)，搅拌1小时，过滤，干燥，得到灰白色固体化合物4(38.5g，122.45mmol)，收率87.30％，熔点：63-66℃，
3)17β-乙酰氧基-4，9，11-雌三烯-3-酮(坦勃龙醋酸酯，化合物1)的获得
将化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)的化学反应式如下：
具体合成方法如下：
E)将二氯甲烷(530mL)投入反应容器中，搅拌下依次投入化合物4(35g，111.32mmol)、二氯二氰苯醌(28g，123.35mmol)，通氮气10分钟，调温至27℃，保持反应4小时；
F)反应结束后，过滤，每次用二氯甲烷(50mL)淋洗滤饼两次，合并所有二氯甲烷置于分液漏斗中，加入碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液(280mL)，搅拌30分钟，静置，分出有机相，每次用3％的碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤三次，再每次以水(80mL)洗涤两次，用无水MgSO4(20g)脱水3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，向反应瓶中加入95％的乙醇(30mL)，升温至70℃，再降温至0℃，保持30分钟，抽滤得坦勃龙醋酸酯粗品(32g)。
将上述坦勃龙醋酸酯粗品溶于二氯甲烷(145mL)中，加入活性炭(6.4g)，通入氮气10分钟，调温25℃，搅拌35分钟，过滤，滤液浓缩近干加入异丙醚(48mL)，升温至55℃，物料全部溶解，减压浓缩蒸出溶媒90mL，停止浓缩，降温至1℃保持6小时，过滤，滤饼用冷石油醚淋洗一次，抽干，真空干燥得到坦勃龙醋酸酯(29g，92.83mmol)，收率83.39％，熔点：95-97℃，含量(HPLC)：99.2％，比旋度： 
(C＝0.5％，甲醇)，
MS(m/z)：312[M+1]+。IR(KBr)□(cm-1)：1739、651、1244、1021、766。1HNMR(CDCl3)6：0.94(s，3H，C18-CH3)，2.08(s，3H，17-醋酸酯-CH3)，4.78(t，1H，C17α-H)，5.77(s，1H，C4-H)，6.35(d，1H，C11-H)，6.42(d，1H，C12-H)。元素分析：C20H24O3，计算值(％)：C76.89，H7.74；实测值(％)：C77.03，H，7.89。
实际结果表明，用本发明的方法可以用17β-羟基-4，9(11)-雌三烯-3-酮(化合物2)为起始物经3步反应可获得高纯度的坦勃龙醋酸酯，总收率可达61.20％。
实施例2、制备坦勃龙醋酸酯
用本发明的方法制备坦勃龙醋酸酯，具体方法包括以下步骤：
1)3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)的获得
以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物，将其17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
A)将醋酐(600mL，6.35mol)、乙酰氯(400mL，5.61mol)和吡啶(10mL)依次投入反应容器中，搅拌下投入化合物2(50g，183.57mmol)，升温至80℃，氮气保护下保持反应1小时；
B)保温到时，将反应液降温至20℃，搅拌下将反应液缓慢冲入1200mL冰水中，水析完毕搅拌60分钟，过滤，收集析出固体，水洗至中性，抽干，室温风干4小时得淡黄色化合物3粗品(59g)。将上述化合物3粗品投入1000mL单口圆底烧瓶中，加入乙醚(470mL)，加热至30℃，物料溶解后浓缩蒸出乙醚240mL，向料液中加入戊烷(140mL)，降温至1℃，搅拌25分钟，抽滤，干燥，得到灰白色固体化合物3(53.5g，150.09mol)。收率81.76％，熔点：106-109℃，
2)17β-羟基-5(10)，9(11)-雌二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的获得
将化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
C)将甲醇(1250mL)投入反应容器中，搅拌下投入化合物3(50g，140.27mmol)，加入碳酸氢钾(125g，1.25mol)，升温至回流，保持15分钟；
D)反应结束后，搅拌下将反应液缓慢冲入1000mL冰水中，加入二氯甲烷(300mL)，将料液转移至分液漏斗中，静置，分去水相，有机相依次用饱和氯化钠溶液(300mL)和水(300mL×2)洗涤，用无水MgSO4(40g)干2小时，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干得到油状残留物(48g)。向反应瓶中加入乙酸乙酯(75mL)加热至61℃，降温至35℃加入异丙醚(96mL)，搅拌1小时，过滤，干燥，得到灰白色固体化合物4(40g，127.22mmol)，收率90.7％，熔点：63-67℃，
3)17β-乙酰氧基-4，9，11-雌三烯-3-酮(坦勃龙醋酸酯，化合物1)的获得
将化合物4的5(10)9(11)位共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
E)将二氯甲烷(700mL)投入反应容器中，搅拌下依次投入化合物4(35g，111.32mol)、二氯二氰苯醌(35g，154.19mmol)，通氮气10分钟，调温至30℃，保持反应3.5小时；
F)反应结束后，过滤，每次用二氯甲烷(50mL)淋洗滤饼两次，合并所有二氯甲烷置于分液漏斗中，加入碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液(210mL)，搅拌40分钟，静置，分出有机相，每次用3％的碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤三次，再每次以水(80mL)洗涤两次，用无水MgSO4(20g)脱水4小时，过滤，滤液减压浓缩至干，向反应瓶中加入95％乙醇(30mL)，升温至75℃，再降温至5℃，保持30分钟，抽滤得坦勃龙醋酸酯粗品(31g)。
将上述坦勃龙醋酸酯粗品溶于二氯甲烷(185mL)中，加入活性炭(5g)，通入氮气10分钟，调温28℃，搅拌35分钟，过滤，滤液浓缩近干加入异丙醚(62mL)，升温至55℃，物料全部溶解，减压浓缩蒸出溶媒110mL，停止浓缩，降温至2℃，保持5小时，过滤，滤饼用冷石油醚淋洗一次，抽干，真空干燥，得到坦勃龙醋酸酯(28g，89.63mmol)，收率80.52％，熔点：94.5-97℃，含量(HPLC)：99.5％，比旋度：
(C＝0.47％，甲醇)，
实际结果表明，用本发明的方法可以用17β-羟基-4，9(11)-雌三烯-3-酮(化合物2)为起始物经3步反应可获得高纯度的坦勃龙醋酸酯，总收率可达59.71％。
实施例3、制备坦勃龙醋酸酯
用本发明的方法制备坦勃龙醋酸酯，具体方法包括以下步骤：
1)3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)的获得
以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物，将其17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
A)将醋酐(700mL，7.41mol)、乙酰氯(350mL，4.90mol)和吡啶(15mL)依次投入反应容器中，搅拌下投入化合物2(50g，183.57mmol)，升温至70℃，氮气保护下保持反应1小时；
B)反应结束后，降温至24℃，将反应液缓慢冲入1200mL冰水中，水析完毕搅拌60分钟，过滤，收集析出固体，水洗至中性，抽干，室温风干4小时，收料得淡黄色化合物3粗品(57g)。将上述化合物3粗品投入1000mL单口圆底烧瓶中，加入乙醚(570mL)，加热至30℃，物料溶解后浓缩蒸出乙醚280mL，向料液中加入戊烷(140mL)，降温至1℃，搅拌20分钟，抽滤，干燥，得到灰白色固体化合物3(52g，145.88mol)。收率79.47％，熔点：105-108℃，
2)17β-羟基-5(10)，9(11)-雌二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的获得
将化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
C)将甲醇(1500mL)投入反应容器中，搅拌下投入化合物3(50g，140.27mmol)，加入碳酸氢钾(115g，1.15mol)，升温至回流，保持15分钟；
D)反应结束后，将反应液缓慢冲入1000mL冰水中，加入二氯甲烷(300mL)，将料液转移至分液漏斗中，静置，分去水相，有机相依次用饱和氯化钠溶液(400mL)和水(400mL×2)洗涤，用无水MgSO4(40g)干燥3小时，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干得到油状残留物(50g)。向反应瓶中加入乙酸乙酯(80mL)加热至65℃，降温至31℃加入异丙醚(85mL)，搅拌1小时，过滤，干燥，得到灰白色固体化合物4(39g，124.04mmol)，收率88.44％，熔点：64-67℃，
3)17β-乙酰氧基-4，9，11-雌三烯-3-酮(坦勃龙醋酸酯，化合物1)的获得
将化合物4的5(10)，9(11)位共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)的化学反应式与实施例1相同，具体合成方法如下：
E)将二氯甲烷(630mL)投入反应容器中，搅拌下依次投入化合物4(35g，111.32mmol)、二氯二氰苯醌(35g，154.19mmol)，通氮气15分钟，调温至25℃，保持反应3.5小时；
F)反应结束后，过滤，每次用二氯甲烷(50mL)淋洗滤饼两次，合并所有二氯甲烷置于分液漏斗中，加入碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液(250mL)，搅拌30分钟，静置，分出有机相，每次用3％的碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤三次，再每次以水(80mL)洗涤两次，用无水MgSO4(20g)脱水3.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，向反应瓶中加入95％乙醇(30mL)，升温至73℃，再降温至2℃，保持30分钟，抽滤得坦勃龙醋酸酯粗品(30g)。
将上述坦勃龙醋酸酯粗品溶于二氯甲烷(150mL)中，加入活性炭(4.5g)，通入氮气10分钟，调温30℃，搅拌35分钟，过滤，滤液浓缩近干加入异丙醚(75mL)，升温至60℃，物料全部溶解，减压浓缩蒸出溶媒100mL，停止浓缩，降温至5℃，保持5小时，过滤，滤饼用冷石油醚淋洗一次，抽干，真空干燥，得到坦勃龙醋酸酯(27g，86.43mmol)，收率77.64％，熔点：95.5-97℃，含量(HPLC)：99.3％，比旋度：
(C＝0.42％，甲醇)，
Claims (8)
1.一种坦勃龙醋酸酯的制备方法，是以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2)，依次包括以下步骤：
1)化合物2的17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；
2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；
3)化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)化合物2的17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到化合物3包括如下具体步骤：
A)将化合物2与醋酐混合，加入乙酰氯和吡啶，70-80℃保持反应1-1.5小时；所述化合物2与醋酐的重量体积比为1∶12-16，化合物2与乙酰氯的重量体积比为1∶6-8，化合物2与吡啶的重量体积比为1∶0.2-0.4；
B)反应结束后，将反应体系降温至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢冲入冰水中，搅拌50-60分钟，过滤，收集析出固体，滤饼水洗至中性，风干后用乙醚-戊烷重结晶，干燥，得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B)中用乙醚-戊烷重结晶的具体方法为：将化合物3粗品置于三口圆底烧瓶中，加入乙醚升温至回流，物料溶解后蒸出二分之一量的乙醚，向料液中加入戊烷，降温至0-5℃，搅拌20-25分钟，过滤，得到化合物3；所述化合物3粗品与乙醚的重量体积比为1∶7-10，化合物3粗品与戊烷的重量体积比为1∶2-2.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)化合物3的3位烯醇酯水解得到化合物4包括如下具体步骤：
C)将化合物3和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，加入碱性催化剂，升温至回流，保持10-15分钟；所述碱性催化剂有碳酸氢钾、磷酸二氢钾，所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，化合物3与有机溶剂的重量体积比为1∶20-30；所述化合物3与碱性催化剂的重量份数比为1∶2-2.5；
D)反应结束后，搅拌下将反应液冲入冰水中，加入二氯甲烷或石油醚，将料液转移至分液漏斗中，静置，分出有机相，有机相依次用饱和食盐水溶液和水洗涤至中性，用无水MgSO4干燥脱水1-3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状残留物，油状残留物用乙酸乙酯和异丙醚精制，干燥，得到化合物4。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤D)中对油状残留物用乙酸乙酯和异丙醚进行精制的具体方法为：向油状残留物中加入乙酸乙酯加热至，60-65℃溶解，降温至30-35℃后加入异丙醚，搅拌1-2小时，过滤；所述油状残留物与乙酸乙酯的重量体积比为1∶1.3-1.6，油状残留物与异丙醚的重量体积比为1∶1.7-2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)化合物4经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯包括如下具体步骤：
E)将化合物4溶于有机溶剂中，加入DDQ，通入氮气10-15分钟，调温至20-30℃，保持反应3.5-4小时；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，优选为二氯甲烷或三氯甲烷，化合物4与有机溶剂的重量体积比为1∶15-20；所述化合物4与DDQ的重量份数比为1∶0.8-1.0。
F)反应结束后过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液，加入碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液，搅拌20-40分钟，静置，分出有机层，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水MgSO4干燥脱水3-4小时，过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙醇升温至70-75℃，再降温至0-5℃，抽滤，得到坦勃龙醋酸酯粗品，再将坦勃龙醋酸酯粗品用二氯甲烷-异丙醚重结晶，得到坦勃龙醋酸酯；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述化合物4与碳酸氢钠-焦亚硫酸钠溶液的重量体积比为1∶5-8。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤F)中用二氯甲烷-异丙醚对坦勃龙醋酸酯粗品进行重结晶的具体方法为：将坦勃龙醋酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭，通入氮气10-15分钟，调温25-30℃，搅拌35-45分钟，过滤，滤液浓缩近干加入异丙醚，升温至50-60℃，待物料全部溶解后减压浓缩至约剩二分之一体积时停止浓缩，降温至0-5℃，保持4-6小时，过滤，滤饼用冷石油醚淋洗一次，抽干，真空干燥，得到坦勃龙醋酸酯；所述坦勃龙醋酸酯粗品与二氯甲烷的重量体积比为1∶4-6；所述坦勃龙醋酸酯粗品与活性炭的重量份数比为1∶0.1-0.2；所述坦勃龙醋酸酯粗品与异丙醚的重量体积比为1∶1.5-2.5。
8.用权利要求1-7任一项所述方法制备得到的坦勃龙醋酸酯。
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