CN102134266B - 一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法，其以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物，依次包括以下步骤：1)化合物2的3位羟基沃氏氧化得化合物3；2)化合物3的16，17环氧开环，同时3位羰基烯醇酯化得化合物4；3)化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5；4)化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6；5)化合物6进行Mannich反应后消除得化合物7；6)化合物7的6位次甲基转位得化合物1。本发明的起始物可以根据现有技术制得，也可以通过市售获得，来源便利；本发明的制备方法反应路线短、副产物少、收率高，且操作简单、后处理方便，适合于工业化生产。

Description

一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾族化合物的制备方法。具体的说，涉及化合物美仑孕酮醋酸酯的制备方法。 

背景技术

美仑孕酮醋酸酯(Melengestrol Acetate，MGA)，化学名称是17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(17α-Acetoxy-6-methyl-16-methylene-4，6-prenadiene-3，20-dione)，结构式见式(1)： 

美仑孕酮醋酸酯具有很强的孕酮样活性，并具有抗肿瘤作用。该品是美国普强公司的传统产品，作为畜用在北美地区已广泛应用于牲畜增重及同步发情等方面。 

美仑孕酮醋酸酯制备方法很多，最早报道于GB886619中，该专利由英国BDH(BRITISH DRUG HOUSES LIMIED)公司申请，专利公开了17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的制备方法。其工艺路线如路线1所示：以3β-乙酰氧基-6，16-二甲基孕甾-5，16-二烯为起始物，在氢氧化钠存在下以过氧化氢氧化16，17双键，再用50％的HBr破坏环氧，随后依次经过酯化、水解得到17α-乙酰氧基-3β-羟基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-5-烯-20-酮，后者经氧化、脱氢得到美仑孕酮醋酸酯。 

[路线1] 

显然，此路线所用起始物6，16-二甲基-16-去氢孕烯醇酮醋酸酯需另行制备。该起始物可依据美国专利(US2871246)以薯蓣皂素(Diosgenin)为原料，经5，6位环氧化、格氏加成、3位乙酰化、脱水得6-甲基薯蓣皂素，后者再经开环、氧化、消除、水解、重氮化、脱氮10步反应制得。这样按该技术路线制备美仑孕酮醋酸酯从薯蓣皂素开始总共经历16步反应。显然本合成路线很长，而起始物6，16-二甲基-16-去氢孕烯醇酮醋酸酯很难购得，降低了本技术路线的实际应用意义。 

1967年，普强公司开发出了另一种以6-甲基-16-去氢孕烯醇酮为起始物制备美仑孕酮醋酸酯的技术路线(US3359287)，见路线2。 

该路线以6-甲基-16-去氢孕烯醇酮为起始物，首先与重氮甲烷反应得到16(17)重氮甲烷加成物，而后在185～190℃条件下脱氮得到6，16-二甲基孕甾双烯醇酮，后者依次经环氧化、氧化、破坏环氧、酯化水解和脱氢8步反应制得目标产物美仑孕酮醋酸酯。此路线所用 起始物6-甲基-16-去氢孕烯醇酮同样可依据美国专利(US2871246)以薯蓣皂素(Diosgenin)为原料，经5，6位环氧化、格氏加成、3位乙酰化、脱水得6-甲基薯蓣皂素，后者再经开环、氧化、消除、水解8步反应制得。以本技术路线制备美仑孕酮醋酸酯从薯蓣皂素开始也要经历16步反应，同样存在合成路线很长、起始物难以购得的缺陷，使得本技术路线的实际应用受到限制。 

[路线2] 

80年代初普强公司又开发出一条以4-AD为起始物制备美仑孕酮醋酸酯的技术路线(EP104054)，见路线3。 

此技术路线从4-AD开始较短，共10步反应。但实施条件较苛刻，个别步骤需低温条件、有些步骤后处理操作繁杂，副产物多、收率低，且个别步骤使用到剧毒试剂如氧化汞、草酸二甲酯等，因此对于实现工业化生产存在较大局限性。 

[路线3] 

2005年，寻国良等(中国药物化学杂志，2005，15(3)，170-172)报道了一条美仑孕酮醋酸酯的制备新法。其方法为：以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过环合、热解、环氧化、破坏环氧4步先行完成D环的构建，再通过水解、氧化将AB环转化为3-酮-4-烯结构，最后经Mannich反应、消除、转位共9步反应合成目标物。见路线4。 

[路线4] 

此技术路线为目前报道最新的美仑孕酮醋酸酯的制备方法，相比路线1、路线2、路线3路线较短。但该技术路线也存在一定缺陷，个别步骤后处理操作繁杂，副产物多，收率低。由化合物3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮算起美仑孕酮醋酸酯的总收率仅为13.09%。而且在合成目标化合物时需采用封管法，在实现工业化生产方面存在较大难度。

个别步骤后处理操作繁杂，副产物多，收率低。由化合物3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮算起美仑孕酮醋酸酯的总收率仅为13.09%。而且在合成目标化合物时需采用封管法，在实现工业化生产方面存在较大难度。 

发明内容

本发明在以上工艺的基础上，提出了一种反应路线短，收率高，适合于工业化生产的美仑孕酮醋酸酯的工艺路线。 

本发明在于提供一种反应路线短、收率高且适合于工业化生产的美仑孕酮醋酸酯的制备方法。 

为了实现本发明的目的，本发明的制备方法以3β-羟基-16β-甲基-16α,17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物，依次经过以下步骤制备美仑孕酮醋酸酯： 

1）化合物2的3位羟基沃氏氧化得化合物3； 

2）化合物3的16，17环氧开环，同时3位羰基烯醇酯化得化合物4； 

3）化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5； 

4）化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6； 

5）化合物6进行Mannich反应后消除得化合物7； 

6）化合物7的6位次甲基转位得化合物1。 

合成路线见路线5。 

本发明的起始化合物3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮可以按照已有方法制备，也可以通过市售获得(如北京甘兴化工厂等)。 

具体而言，本发明的上述步骤可由以下反应来实现： 

1)化合物2的3位羟基沃氏氧化得化合物3 

将化合物2与有机溶剂混合，回流带水至料液含水分0.05％以下，稍降温，加入环己酮、异丙醇铝，回流反应2～2.5小时；其中化合物2与异丙醇铝的重量比为1∶0.6～1.0，化合物2与环己酮的重量体积比为1∶4～5，所述有机溶剂为甲苯、苯。 

反应结束后，将反应体系稍降温后，将反应液缓慢冲入碱溶液中，搅拌、静置，分出有机相；有机相依次用稀硫酸、饱和氯化钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性，水蒸气蒸馏至完全析出结晶，然后冷却至30～40℃，过滤，滤饼水洗至中性，乙醇重结晶，干燥得16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物3)，收率70～75％。 

其中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述碱溶液的质量百分浓度为10～15％。 

2)化合物3的16，17环氧开环，同时3位羰基烯醇酯化得化合物4 

将化合物3与有机溶剂混合，回流带水至料液含水分0.05％以下，稍降温，加入醋酐和催化剂对甲苯磺酸，回流4～4.5小时。反应结束后稍降温，加入吡啶终止反应，浓缩至干，得3，17α-双乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮(化合物4)。其中化合物3与醋酐的重量体积比为1∶2.8～3.2，所述有机溶剂为甲苯、苯。 

3)化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5 

将化合物4溶解于醋酸中，加入质量百分浓度≥30％的盐酸，于48～52℃的温度下反应1小时；反应结束后，稍降温，将反应液缓慢冲入冰水中水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，乙醇重结晶，干燥得 17α-乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物5)，收率70～75％。其中化合物4与醋酸的重量比为1∶6～8，化合物4与盐酸的重量体积比为1∶0.15～0.2。 

4)化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6 

以对甲苯磺酸为催化剂，将化合物5、原甲酸三乙酯在有机溶剂中进行反应，反应温度为25～30℃，反应时间为2～2.5小时。反应完成后加入吡啶终止反应。然后水析，过滤，滤饼水洗至中性，乙醇重结晶，干燥得3-乙氧基-17α-乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮(化合物6)，收率94～97％。 

其中化合物5与原甲酸三乙酯的重量体积比为1∶1～1.4，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃。 

5)化合物6进行Mannich反应后消除得化合物7 

将化合物6与有机溶剂混合，在10～15℃温度下加入N-甲基苯胺、质量百分浓度≥36.5％的甲醛溶液、催化剂对甲苯磺酸；在25～30℃的温度下反应30分钟，再升温至60～65℃反应1～1.5小时；然后降温至30～35℃，加入吡啶，浓缩至干，再加入甲醇，在0～10℃温度下加入浓盐酸，然后在20～25℃温度下反应2.5～3小时，反应结束后，水析，搅拌使产物析出，然后过滤，滤饼水洗至中性，乙酸乙酯重结晶，干燥得17α-乙酰氧基-6，16-双亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物7)，收率70～74％。 

其中化合物6与N-甲基苯胺的重量体积比为1∶0.3～0.5，化合物6与甲醛溶液的重量体积比为1∶0.8～1.2，化合物6与盐酸的重量体积比为1∶4.5～5.5，所述溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷、工业乙醇或二氯甲烷与工业乙醇的混合溶剂。 

6)化合物7的6位次甲基转位得化合物1 

将化合物7与无水醋酸钠、钯/碳酸钙、环己烯在有机溶剂中回流反应100～120分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩至稠，稍降温，加水 水析、过滤、水洗得到美仑孕酮醋酸酯粗品，然后经二氯甲烷/乙醇重结晶，得到美仑孕酮醋酸酯(化合物1)。其中化合物7与无水醋酸钠的重量比为1∶0.2～0.3，化合物7与钯/碳酸钙的重量比为1∶0.05～0.1，化合物7与环己烯的重量体积比为1∶0.02～0.04，所述有机溶剂为乙醇，优选为工业乙醇、无水乙醇。 

上述二氯甲烷/乙醇重结晶具体如下进行：将美仑孕酮醋酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭和硅胶，升温至30～35℃，搅拌30～35分钟，然后过滤，滤液浓缩近干，加入乙醇，升温使物料溶解，继续浓缩至物料析出，冷却至0～5℃，过滤，干燥得美仑孕酮醋酸酯(化合物1)。其中美仑孕酮醋酸酯粗品与活性炭的重量比为1∶0.1～0.15，美仑孕酮醋酸酯粗品与硅胶的重量比为1∶0.1～0.15。 

为简便起见，本发明中固体和液体的反应经常以重量体积比来表示反应比例，如无特别说明，该重量体积比是指固体的重量与液体的体积的比例，即，1∶1是指1g固体比1ml液体。 

本发明的优点在于： 

1、本发明以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物，经6步反应制得美仑孕酮醋酸酯，该起始化合物可以根据现有技术制得，也可以通过市售方便获得，来源便利；本发明的制备方法反应路线短、副产物少、收率高，且操作简单、后处理方便，适合于工业生产。 

2、本发明的6-亚甲基转位过程选择Pd/CaCO₃作为催化剂，通过实施本发明显著地减少了文献US3117966报道的以Pd/C为催化剂进行6-亚甲基转位过程中Δ⁶双键被还原副产物的产生，大大提高了产品的质量。此外，本发明的6-亚甲基转位过程克服了文献EP104054报道的在醋酐和对甲苯磺酸存在下封管进行长时间高温反应的不足，同时简化了后处理操作过程，副产物明显减少。 

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。如无特别指明，实施例中提及的重量体积比是指固体的重量和液体的体积的比例(1∶1即为1g固体对1ml液体)。 

实施例1 

以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物(该起始物以3β-乙酰氧基-5，16-孕甾二烯-20-酮为原料，依据蔡永昆等(医药工业，1981，12(5)：3-7)报道方法制得，收率75％，熔点：190～193℃，比旋度： 

(c＝1％，二氧六环))，依次进行下述步骤，制备美仑孕酮醋酸酯。 

(一)16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物3) 

将甲苯(260ml)加入反应容器中，开搅拌，投入化合物2(20g，58.06mmol)，升温至回流，带水1.5小时，测料液含水分0.03％；降温至35℃，加入环己酮(100ml，0.97mol)和异丙醇铝(16g，78.34mmol)，升温至回流，保持反应2.5小时。反应结束后，降温至35℃，然后将反应液缓慢冲入约-5℃的由60gNaOH溶于450ml水制成的水溶液中，水析完毕搅拌约20分钟，将反应液转移至分液漏斗中静置，分去水相，有机相依次用200ml 2mol·L^-1的硫酸、200ml饱和氯化钠溶液、300ml水洗涤，然后进行水蒸汽蒸馏至结晶完全析出，冷却至33℃，过滤，滤饼每次用200ml水洗涤3次，抽干，乙醇重结晶，干燥得白色固体化合物3(14.5g，42.34mmol)，收率72.5％，熔点：160～163℃，比旋度： (c＝1％，二氧六环)，  ${\mathrm{\λ}}_{\max }^{\mathrm{EtOH}}=240\mathrm{nm}.$

(二)3，17α-双乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮(化合物4) 

将甲苯(130ml)加入反应容器中，开搅拌，投入化合物3(10g，29.20mmol)，升温至回流，带水1.5小时，测料液含水分0.04％；降 温至35℃，加入醋酐(30ml，323.24mmol)、催化量的对甲苯磺酸，升温至回流，保持反应4.5小时。反应完全后，降温至35℃，加入吡啶终止反应；减压浓缩至干，得淡黄色固体化合物4(12.5g，29.3mmol)，熔点：199～202℃，本步中间体不用精制，直接用于下一步反应。 

(三)17α-乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物5) 

向上述反应瓶中加入醋酸(80ml)、质量百分浓度36.1％的盐酸(2.2ml)，升温至51℃反应1小时。反应结束后，降温30℃，将反应液冲入350ml冰水中，水析完毕，搅拌1.5小时。抽滤，滤饼每次以250ml水洗涤3次，抽干，乙醇重结晶，干燥得白色固体化合物5(8.1g，21.07mmol)，收率72.15％(相对于化合物3)，熔点：226～229℃，比旋度： (c＝1％，乙醇)， 

(四)3-乙氧基-17α-乙酰氧基-16-亚甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮(化合物6) 

将1，4-二氧六环(60ml)加入反应容器中，搅拌下，投入化合物5(20g，52.02mmol)，加入原甲酸三乙酯(20ml，121.46mmol)、催化量的对甲苯磺酸，27℃温度下反应2小时。反应结束后，加入吡啶(2ml)终止反应，搅拌30分钟，将反应液冲入200ml冰水中，搅拌1小时，放置20分钟，抽滤，滤饼每次以200ml水洗涤3次，抽干，乙醇重结晶，干燥得白色固体化合物6(20.6g，49.95mmol)，收率96.01％，熔点：160～163℃，比旋度： 

(c＝1％，氯仿)，  ${\mathrm{\λ}}_{\max }^{\mathrm{EtOH}}=239\mathrm{nm}.$

(五)17α-乙酰氧基-6，16-双亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物7) 

向反应容器中投入二氯甲烷(75ml)，搅拌下投入化合物6(15g，36.37mmol)、工业乙醇(130ml)，降温至10℃，加入N-甲基苯胺(6.0ml，56.00mmol)、质量百分浓度37％的甲醛水溶液(15ml，184.82mmol)、催化量的对甲苯磺酸，升温至25℃，保温30分钟， 随后升温至60℃，保持1小时，降温35℃，加入吡啶(10ml)，搅拌10分钟，减压浓缩至干。然后加入甲醇(40ml)，搅拌下降温至5℃，缓缓加入浓盐酸(70ml)，25℃温度下反应2.5小时。将反应液冲入300ml冰水中，搅拌1小时，放置20分钟，抽滤，滤饼每次以200ml水洗涤3次，抽干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体化合物7(10.4g，26.23mmol)，收率72.12％，熔点：216～219℃，比旋度： 

(c＝1％，二氧六环)， 

(六)美仑孕酮醋酸酯(化合物1) 

向反应容器中投入95％的工业乙醇(200ml)，搅拌下依次投入化合物7(10g，25.22mmol)、无水醋酸钠(2.4g)、2.1％钯/碳酸钙(0.7g)，搅拌10分钟加入环己烯(0.4ml)，升温至回流保持反应2小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至剩余体积约为40ml，降温至30℃，加入水(150ml)，搅拌20分钟。降温至0℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼每次以水200ml水洗涤3次，抽干得到美仑孕酮醋酸酯粗品(8.0g)；然后将美仑孕酮醋酸酯粗品溶于二氯甲烷(32ml)中，加入活性炭(0.8g)和硅胶(0.8g)，升温至30℃，搅拌35分钟，然后过滤，滤液浓缩后加入无水乙醇，升温至完全溶解，然后浓缩至物料析出，冷却至0℃，过滤，干燥得白色目标化合物1(5.1g，12.86mmol)，收率51％，熔点：223～226℃，比旋度： 

(c＝1％，氯仿)， 

MS m/z：397.3[M+1]⁺。IR(KBr)σ：1740，1715，1660，1624，880cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.91～5.87(d，2H，16-CH₂)，5.59(s，1H，7-H)，5.48(s，1H，4-CH)，2.16(s，3H，17-OCOCH₃)，2.04(s，3H，21-CH₃)，1.90(s，3H，6-CH₃)，1.09(s，3H，19-CH₃)，0.76(s，3H，18-CH₃)。元素分析C₂₅H₃₂O₄，计算值(％)：C 75.76，H 8.08；实测值(％)：C 75.62，H 7.95。 

根据上述工艺，以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮(化合物2)为起始物可获得高纯度的美仑孕酮醋酸酯，总收率可达18.47％。 

实施例2 

步骤(一)～(五)与实施例1相同 

(六)美仑孕酮醋酸酯(化合物1) 

向反应容器中投入无水乙醇(200ml)，搅拌下依次投入化合物7(10g，25.22mmol)、无水醋酸钠(2g)、2.1％钯/碳酸钙(0.8g)，搅拌10分钟加入环己烯(0.3ml)，升温至回流保持反应2小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至剩余体积约为40ml，降温至27℃，加入水(150ml)，搅拌20分钟。降温至2℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼每次以水200ml水洗涤3次，抽干得到美仑孕酮醋酸酯粗品(8.5g)；然后将美仑孕酮醋酸酯粗品溶于二氯甲烷(35ml)中，加入活性炭(0.85g)和硅胶(0.85g)，升温至35℃，搅拌30分钟，然后过滤，滤液浓缩后加入无水乙醇，升温至完全溶解，然后浓缩至物料析出，冷却至5℃，过滤、干燥得白色目标化合物1(4.9g，12.86mmol)，收率49％，熔点：223～226℃，比旋度： 

(c＝1％，氯仿)， 

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。 

Claims (10)

1.一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法，其以3β-羟基-16β-甲基-16α，17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮为起始物，依次包括以下步骤：

1）化合物2的3位羟基沃氏氧化得化合物3；

2）化合物3的16，17环氧开环，同时3位羰基烯醇酯化得化合物4；

3）化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5；

4）化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6；

5）化合物6进行Mannich反应后消除得化合物7；

6）化合物7的6位次甲基转位得化合物1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）包括：将化合物2与有机溶剂混合，回流带水至料液含水分0.05%以下，加入环己酮、异丙醇铝，回流反应2～2.5小时；

其中，化合物2与异丙醇铝的重量比为1：0.6～1.0，化合物2与环己酮的重量体积比为1：4～5，所述有机溶剂为甲苯或苯。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）还包括如下后处理步骤：反应结束后，将反应体系加入碱溶液中，分出有机相，有机相经水洗后，水蒸气蒸馏析晶，然后冷却、过滤、重结晶，最后干燥。 

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）包括：将化合物3与有机溶剂混合，回流带水至料液含水分0.05%以下，加入醋酐和催化剂对甲苯磺酸，回流反应4～4.5小时，反应完成后加入吡啶终止反应，浓缩至干；

其中，化合物3与醋酐的重量体积比为1：2.8～3.2，所述有机溶剂为甲苯或苯。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）包括：将化合物4溶解于醋酸中，加入质量百分浓度≥30%的盐酸，于48～52℃的温度下反应1小时；

其中，化合物4与醋酸的重量比为1：6～8，化合物4与盐酸的重量体积比为1：0.15～0.2。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）包括：以对甲苯磺酸为催化剂，将化合物5、原甲酸三乙酯在有机溶剂中进行反应，反应温度为25～30℃，反应时间为2～2.5小时，反应完成后加入吡啶终止反应；

其中，化合物5与原甲酸三乙酯的重量体积比为1：1～1.4，所述有机溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5）包括：将化合物6与有机溶剂混合，在10～15℃温度下加入N-甲基苯胺、质量百分浓度≥36.5%的甲醛溶液、催化剂对甲苯磺酸，然后在25～30℃的温度下反应30分钟，再升温至60～65℃反应1～1.5小时，然后降温至30～35℃，加入吡啶，浓缩至干，再加入甲醇，在0～10℃温度下加入浓盐酸，然后升温至20～25℃反应2.5～3小时；

其中，化合物6与N-甲基苯胺的重量体积比为1：0.3～0.5，化合物6与甲醛溶液的重量体积比为1：0.8～1.2，化合物6与盐酸的重量体积比为1：4.5～5.5，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、工业乙醇或二氯甲烷与工业乙醇的混合溶剂。 

8.根据权利要求5-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）、4）、5）还分别包括如下后处理步骤：将反应产物加水析晶、水洗、过滤和干燥。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6）包括：将化合物7与无水醋酸钠、钯/碳酸钙、环己烯在有机溶剂中回流反应100～120分钟，趁热过滤并浓缩；

其中，化合物7与无水醋酸钠的重量比为1：0.2～0.3，化合物7与钯/碳酸钙的重量比为1：0.05～0.1，化合物7与环己烯的重量体积比为1：0.02～0.04，所述有机溶剂为乙醇。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6）还包括如下后处理步骤：将反应产物加水后降温析晶、过滤、水洗得到美仑孕酮醋酸酯粗品；然后将美仑孕酮醋酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭和硅胶，升温至30～35℃，搅拌30～35分钟，然后过滤，滤液浓缩后加入无水乙醇，升温至完全溶解，然后浓缩至物料析出，冷却至0～5℃，过滤、干燥；

其中，美仑孕酮醋酸酯粗品与活性炭的重量比为1：0.1～0.15，美仑孕酮醋酸酯粗品与硅胶的重量比为1：0.1～0.15。