CN110407905B

CN110407905B - 一种屈螺酮及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN110407905B
Application number: CN201910780964.5A
Authority: CN
Inventors: 刘诚; 张阳洋; 余刚; 邓娟
Original assignee: Wuhan Jiulong Humanwell Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Wuhan Jiulong Humanwell Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-08-22
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2021-09-28
Anticipated expiration: 2039-08-22
Also published as: CN110407905A

Abstract

本发明公开了一种屈螺酮及其中间体的制备方法。本发明的制备方法包括下述步骤：在溶剂中，将化合物3与双氧水进行如下所示的氧化反应，得到化合物4即可。本发明的制备方法不使用重金属试剂，降低了制备过程的毒性，使用的试剂均为常规试剂，成本低，有利于工业化大生产。

Description

一种屈螺酮及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种屈螺酮及其中间体的制备方法。

背景技术

屈螺酮(Drospirenone,6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17羧内酯)是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药。屈螺酮是一种作用独特的孕酮，其生化和药理特性比其他合成孕酮更接近于天然孕酮，对盐皮质激素受体有较高亲和力，能竞争盐皮质激素受体，因此具有抗盐皮质激素活性，可导致尿钠增多和血压下降。像孕酮和螺内酯一样，屈螺酮对雄激素受体亲和力低，且抑制雄激素活性，因而具有抗雄激素活性。屈螺酮抵消雌激素相关效应的效果要好于迄今为止开发的所有其它孕激素，是目前世界上最成功的激素避孕药。

目前在文献中有许多已知的用于制备屈螺酮的合成路线，其中德国先灵公司(Schering AG)在1976年申请屈螺酮的化合物专利(DE 2652761)，见Scheme 1，其中公开了它作为利尿剂的用途。该专利的缺点是第一步引入侧链的原料非常昂贵，成本高，不利于工业化大生产。

Scheme 1

欧洲专利EP 0075189，见Scheme 2。该专利描述了一种不同于化合物专利的合成路线。但是其在氯代步骤需要相对大量的用到高毒性溶剂四氯化碳，且在氧化成螺环的步骤中用到了含有重金属铬的氧化剂三氧化铬，这实际上是一种已知的致癌物质，毒性很大。

Scheme 2

欧洲专利EP 9704342，对Scheme 2的最后四步反应进行了优化，摒弃了含铬的氧化剂，改用NaBrO₃作为氧化剂在钌盐(如RuCl₃)的催化下反应，但是最后一步在酸性条件下脱水，容易造成屈螺酮转化为差向立体异构的异内酯和6,7-亚甲基的开环产物。专利WO2006061309也对这步氧化反应提出了改进，使用了2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy，free radical做氧化剂，但是收率很低。

专利CN101092443报道了一种新的在17位成螺环的方法，见Scheme3。也用到了含重金属铬的氧化剂，毒性很大。

Scheme 3

专利CN101503455报道了一种新的制备屈螺酮的合成路线，见Scheme4。但是在氧化成螺环步骤中需要用到钯催化剂(如四三苯基膦钯)，价格较为昂贵，成本高，不利于工业化大生产。

发明内容

本发明针对现有技术关于屈螺酮的制备方法存在原料昂贵、成本高、含重金属铬氧化剂毒性很大、收率较低和不利于工业化大生产等缺陷，而提供了一种屈螺酮的制备方法。本发明的制备方法不使用重金属试剂，降低了制备过程的毒性，使用的试剂均为常规试剂，成本低，有利于工业化大生产。

本发明提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3与双氧水进行如下所示的氧化反应，得到化合物4即可；

在所述的氧化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，只要不影响反应进行即可，优选酰胺类溶剂、酮类溶剂和氯代烃类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的氯代烃类溶剂优选为二氯甲烷。当所述的溶剂为酰胺类和酮类的混合溶剂时，所述的酰胺类溶剂与酮类溶剂的体积比为1:1～1:5。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的体积质量比为30～50mL/g，更优选为30～40mL/g，例如，30mL/g或40mL/g。

在所述的氧化反应中，所述的双氧水可为本领域进行此类反应的常规双氧水，只要不影响反应进行即可，优选为质量分数20％～70％的双氧水水溶液，例如，30％的双氧水水溶液。所述的双氧水的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为11.5～160.6，更优选为34.8～81.2，例如，34.8、52.2或81.2。

在所述的氧化反应中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选30℃～50℃，更优选35℃～40℃。

在所述的氧化反应中，在本发明一优选实施方案中，所述的化合物4的制备方法的原料为：所述的溶剂、所述的化合物3和所述的双氧水。

在所述的氧化反应中，在本发明一更优选实施方案中，所述的化合物4的制备方法的原料为：所述的溶剂为二甲基甲酰胺和丙酮的混合溶剂、所述的化合物3和所述的双氧水，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比为30mL/g～40mL/g，所述的双氧水与所述的化合物3的摩尔比值为34.8～81.0，例如，52.0。

在所述的氧化反应中，优选的化合物4的制备方法还包括如下步骤：30℃～50℃(优选35℃～40℃)下，向化合物3与溶剂形成的溶液中加入双氧水，进行所述的反应即可。

在所述的氧化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3消失时作为反应终点。所述的反应时间优选5～6小时。

在所述的氧化反应中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，冷却至室温，脱色，加入水，用有机溶剂(例如，乙酸乙酯)萃取，水洗有机相，干燥，浓缩得化合物4。所述的脱色优选通过加入硅藻土进行脱色。

所述的化合物4的制备方法，其还可进一步包括如下步骤，在溶剂中，在钯类催化剂和氢源的作用下，将化合物2进行如下所示的还原反应，得到化合物3即可；

在所述的还原反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，只要不影响反应进行即可，优选醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的乙醇优选无水乙醇。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的体积质量比为20～40mL/g，例如，30mL/g。

所述的钯类催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯类催化剂，优选Pd/C；所述的Pd/C可为5％的Pd/C或10％的Pd/C，优选10％的Pd/C，所述的百分含量为钯的质量占钯与碳的总质量的百分含量。所述的Pd/C可为干Pd/C，也可为含有一定水分的Pd/C，例如，含水的质量分数为66％的Pd/C。所述的钯类催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的质量比值为0.2～0.4，例如，0.25。

所述的氢源优选为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，更优选为氢气。

所述的还原反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为20℃～30℃。所述的还原反应的压力为有机合成领域进行此类反应所需要的常规压力，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为常压。

所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物2消失为反应终点。所述的还原反应的反应时间优选为2h～3h。

所述的还原反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，优选包括以下步骤：过滤，将滤液浓缩得固体产物。

所述的化合物4的制备方法，其还可更进一步包括如下步骤，在溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物1与丙炔醇进行如下所示的加成反应即可；

在所述的加成反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的体积质量比为12～20mL/g，例如，14mL/g。

在所述的加成反应中，所述的有机碱可为本领域进行此类反应的常规有机碱，优选为碱金属的醇盐。所述的碱金属优选为锂、钠和钾中的一种或多种。所述的醇优选为甲醇和/或乙醇。所述的碱金属的醇盐优选为甲醇钾。所述的有机碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的质量比值为2～4，例如，3:1。

在所述的加成反应中，所述的丙炔醇的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的体积质量比为1.9-2.4mL/g，例如，2.0mL/g。

所述的加成反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为30℃～35℃。

优选的化合物2的合成方法包括如下步骤：向化合物1与溶剂形成的溶液中加入丙炔醇进行所述的反应即可。所述的丙炔醇的加入温度优选为0℃～5℃。所述的丙炔醇优选丙炔醇与溶剂的混合溶液。

所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物1消失为反应终点。所述的加成反应的反应时间优选为5h～6h。

所述的加成反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，优选包括以下步骤：反应完毕后，降温至0℃～5℃，淬灭反应，分液，有机溶剂萃取水相，洗涤有机相，干燥，浓缩即得化合物2。

本发明还提供了一种屈螺酮的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4与对甲基苯磺酸进行如下所示的脱水反应，得到屈螺酮即可；所述的化合物4的制备方法如前所述；

在所述的脱水反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的体积质量比为9～15mL/g，例如，9mL/g、10mL/g或15mL/g。

在所述的脱水反应中，所述的对甲基苯磺酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的质量比值为0.15～0.3，例如，0.15、0.2或0.3。

在所述的脱水反应中，所述的脱水反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为20℃～25℃。

所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物4消失为反应终点。所述的加成反应的反应时间优选为1h～2h。

所述的脱水反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，优选包括以下步骤：反应完毕后，调节反应体系至pH＝7左右，有机溶剂萃取水相，洗涤有机相，干燥，浓缩，冷却析晶即得屈螺酮。所述的调节反应体系优选为加入碳酸氢钠的水溶液。

所述的化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3与双氧水进行如下所示的氧化反应，得到化合物4即可；

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的常温为10～35℃，所述的常压为1个大气压。

本发明的积极进步效果在于：

1.本发明合成路线较短，各步反应操作简便。

2.本发明的起始原料双羟基环丙物(化合物1)市场上可得，且较为便宜。

3.本发明的制备过程中不使用重金属试剂，如重金属铬等材料，降低产品的毒性。

4.本发明的制备过程中使用的试剂均为常规试剂，成本较低，有利于工业化大生产。

5.本发明是一种新的制备屈螺酮的方法，未见文献报道，开辟了一种新的制备屈螺酮的工艺方法。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：

向反应瓶中加入100mL四氢呋喃，通N₂。加入10g双羟基环丙物(化合物1)并搅拌至完全溶解，降温至0～5℃。快速加入30g甲醇钾，缓慢滴加丙炔醇的四氢呋喃溶液(40mL四氢呋喃和20mL丙炔醇混合液)。控温至30～35℃，反应5～6小时。反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加冰水进行破坏，搅拌，静置分液，300mL乙酸乙酯萃取，300mL饱和食盐水洗涤，5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，过滤，干燥得10.2g化合物2，重量收率102％。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝7:3。

实施例2：

向反应瓶中加入300mL无水乙醇，通N₂置换空气，搅拌下加入10g化合物2至完全溶解，控制温度在20～30℃，通H₂置换N₂，加入2.5g 10％Pd/C催化剂，密闭体系，20～30℃保温常压反应约2～3小时。反应完毕后，过滤，用无水乙醇洗涤滤器，减压浓缩至干，再加20mL乙酸乙酯减压浓缩，得到化合物3，直接用于下一步合成工序中。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝7:3。

实施例3：

向反应瓶中加入90mL N,N-二甲基甲酰胺、180mL丙酮和9g化合物3，搅拌至完全溶解。控制温度在35～40℃，加入80g 30％双氧水，保温反应5～6小时。反应完毕后，自然冷却至室温，加入48g硅藻土，混合搅拌约30分钟。过滤，加入180mL乙酸乙酯和90mL水萃取，270mL水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，过滤，得8.5g化合物4，收率94.4％，化学纯度99.0％。MS：m/e＝367.3[M-H₂O+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,δ):0.92(3H,s,18-CH₃),0.97(3H,s,19-CH₃),2.92-2.96(1H,d,5-OH)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃,δ):9.96,11.64,16.63,16.73,17.29,19.83,21.72,24.28,24.72,29.35,30.68,33.94,34.44,36.26,37.36,40.22,41.79,47.53,52.14,53.47，75.58,96.27,176.70，210.69；[α]²⁰ _D：-61°,C＝1.0,CHCl₃。熔点：120℃，IR(KBr)：3479，2932，2852，1758，1710，1199cm^-1。直接用于下步反应。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝7:3。

实施例4：向反应瓶中加入45mL N,N-二甲基甲酰胺、225mL丙酮和9g化合物3，搅拌至完全溶解。控制温度在30～40℃，加入80g 70％双氧水，保温反应5～6小时。反应完毕后，自然冷却至室温，加入48g硅藻土，混合搅拌约30分钟。过滤，加入180mL乙酸乙酯和90mL水萃取，270mL水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，过滤，得8.4g化合物4，收率93.3％，纯度98.9％。

实施例5：向反应瓶中加入180mL N,N-二甲基甲酰胺、180mL丙酮和9g化合物3，搅拌至完全溶解。控制温度在40～50℃，加入180g 20％双氧水，保温反应5～6小时。反应完毕后，自然冷却至室温，加入48g硅藻土，混合搅拌约30分钟。过滤，加入180mL乙酸乙酯和90mL水萃取，270mL水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，过滤，得8.3g化合物4，收率92.2％，纯度99.1％。

实施例6：

向反应瓶中加入270mL二氯甲烷和9g化合物3，搅拌至完全溶解。控制温度在35～40℃，加入80g 30％双氧水，保温反应5～6小时，反应未完全。9小时反应完毕后，自然冷却至室温，加入48g硅藻土，混合搅拌约30分钟。过滤，加入300mL乙酸乙酯和90mL水萃取，270mL水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，过滤，得8.0g化合物4，收率89％，化学纯度97.2％。

实施例7：

向反应瓶中加入85mL四氢呋喃和8.5g化合物4入反应釜，搅拌溶解，控温在20～25℃。加入1.7g对甲基苯磺酸，保温反应1～2小时。反应完毕后，加入17g 10％碳酸氢钠水溶液中和反应体系至pH为7左右，加入170mL乙酸乙酯萃取，255mL水洗涤有机相，4.25g无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，冷却析晶，抽滤，得到屈螺酮(化合物5)7.5g，重量收率(按化合物2计算)75％，化学纯度98.5％，MS：m/e＝367.2[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,δ):0.94(3H,s,18-CH₃),1.05-1.08(3H,s,19-CH₃),5.97(1H,d,4-CH)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃,δ):9.93,16.62,17.57，18.84,19.00,19.71,19.76,20.86,24.29,29.33,30.67,33.93,34.19,37.04,37.34,41.59,51.57,51.70,96.16,125.74，171.35,176.67,197.87)。

实施例8：

向反应瓶中加入127.5mL四氢呋喃和8.5g化合物4入反应釜，搅拌溶解，控温在20～25℃。加入1.27g对甲基苯磺酸，保温反应1～2小时。反应完毕后，加入17g 10％碳酸氢钠水溶液中和反应体系至pH为7左右，加入170mL乙酸乙酯萃取，255mL水洗涤有机相，4.25g无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，冷却析晶，抽滤，得到屈螺酮(化合物5)7.2g，收率72％(按化合物2计算)，纯度98.3％。

实施例9：

向反应瓶中加入76.5mL四氢呋喃和8.5g化合物4入反应釜，搅拌溶解，控温在20～25℃。加入2.55g对甲基苯磺酸，保温反应1～2小时。反应完毕后，加入17g 10％碳酸氢钠水溶液中和反应体系至pH为7左右，加入170mL乙酸乙酯萃取，255mL水洗涤有机相，4.25g无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，冷却析晶，抽滤，得到屈螺酮(化合物5)7.6g，收率76％(按化合物2计算)，纯度98.1％。

现有技术例如，Journal of Organic Chemistry；vol.53；nb.15；(1988)；p.3587–3593、Organometallics；vol.35；nb.2；(2016)；p.151-158、Synthetic Communications；vol.18；nb.8；(1988)；p.869–876和Journal of Organic Chemistry；vol.53；nb.23；(1988)；p.5549–5552报道的类似的通过双氧水氧化构建五元环结构，需要配体或其它非常规试剂参与反应，温度高，反应时间长。

本发明中，发明人无意发现，在没有配体或其它添加剂的情况下，仅使用双氧水就能实现化合物3向化合物4转化，反应时间短，而且其它官能团和手性不受影响，收率高，纯度高。

Claims

1.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3与双氧水进行如下所示的氧化反应，得到化合物4即可；

其中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和丙酮的混合溶剂；所述的N,N-二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为1:1～1:5；

所述的反应的温度为35℃～50℃；

所述的双氧水与所述的化合物3的摩尔比值为11.5～160.6；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

所述的溶剂与化合物3的体积质量比为30～50mL/g；

和/或，所述的双氧水为质量分数20％～70％的双氧水水溶液；

和/或，所述的化合物4的制备方法的原料为：所述的溶剂、所述的化合物3和所述的双氧水。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，

所述的溶剂与化合物3的体积质量比为30～40mL/g；

和/或，所述的双氧水与化合物3的摩尔比值为34.8～81.2；

和/或，所述的反应的温度为35℃～40℃；

和/或，所述的化合物4的制备方法的原料中，所述的化合物3和所述的双氧水，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比为30mL/g～40mL/g，所述的双氧水与所述的化合物3的摩尔比值为34.8～81.0；

和/或，化合物4的制备方法还包括如下步骤：30℃～50℃下，向化合物3与溶剂形成的溶液中加入双氧水，进行所述的反应即可。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤，在溶剂中，在钯类催化剂和氢源的作用下，将化合物2进行如下所示的还原反应，得到化合物3即可；

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

在所述的还原反应中，所述的溶剂为醇类溶剂；

和/或，在所述的还原反应中，所述的溶剂与化合物2的体积质量比为20～40mL/g；

和/或，在所述的还原反应中，所述的钯类催化剂为Pd/C；

和/或，在所述的还原反应中，所述的钯类催化剂与化合物2的质量比值为0.2～0.4；

和/或，在所述的还原反应中，所述的氢源为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种；

和/或，在所述的还原反应中，所述的还原反应的温度为20℃～30℃；

和/或，在所述的还原反应中，所述的还原反应的压力为常压。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述的还原反应中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其还更进一步包括如下步骤，在溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物1与丙炔醇进行如下所示的加成反应即可；

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，

在所述的加成反应中，所述的溶剂为醚类溶剂；

和/或，在所述的加成反应中，所述的有机碱为碱金属的醇盐；

和/或，在所述的加成反应中，所述的有机碱与化合物1的质量比值为2～4；

和/或，在所述的加成反应中，所述的丙炔醇与化合物1的体积质量比为1.9-2.4mL/g；

和/或，在所述的加成反应中，所述的加成反应的温度为30℃～35℃。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述的加成反应中，所述的溶剂为四氢呋喃。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述的加成反应中，所述的有机碱为为锂、钠和钾中的一种或多种。

11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属的醇盐中，所述的醇为甲醇和/或乙醇。

12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属的醇盐为甲醇钾。

13.一种屈螺酮的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4与对甲基苯磺酸进行如下所示的脱水反应，得到屈螺酮即可；所述的化合物4的制备方法如权利要求1-12任一项所述；

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，

在所述的脱水反应中，所述的溶剂为醚类溶剂；

所述的溶剂与化合物4的体积质量比为9～15mL/g；

在所述的脱水反应中，所述的对甲基苯磺酸与化合物4的质量比值为0.15～0.3；

在所述的脱水反应中，所述的脱水反应的温度为20℃～25℃。

15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述的脱水反应中，所述的溶剂为四氢呋喃。