CN116120387A - 一种地屈孕酮的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B；(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。本发明的合成工艺具有收率高、安全环保、反应条件温和等特点，具有良好的应用前景。

Description

一种地屈孕酮的合成工艺
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及一种甾族化合物的合成工艺。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮化学式见下式：
地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
目前地屈孕酮主要的合成路线有两条：一条路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成19a构型中间体，然后经过氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化，最后氧化获得地屈孕酮。具体反应步骤如下所示：
此反应过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。
另一条路线从黄体酮出发经过缩酮、氧化、腙化、脱腙得到5,7双键的双缩酮物，然后经过光化反应、水解反应、转位反应获得地区孕酮。具体反应步骤如下所示：
此反应过程中用到氧气氧化及液氨，具有安全风险，且在水解转位的过程中，不可避免的存在17消旋的大量副产物。
总的来说，现有技术中地屈孕酮的合成路线存在反应条件苛刻、副产物多的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种反应条件温和、转化率高的地屈孕酮的合成工艺。为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：
(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B。
(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C。
(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D。
(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。
反应方程式如下：
其中，R1选自C1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
上述合成工艺中，优选的，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS(对甲苯磺酸)混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A。
反应方程式如下：
上述合成工艺中，优选的，化合物1进行光化反应得到化合物2包括以下步骤：取化合物1和抗氧化剂溶解于乙酸乙酯中，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260-270nm的LED紫外灯光照反应，然后用310-330nm的LED紫外灯光照反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入甲醇，搅拌析出化合物1，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到化合物2。
上述合成工艺中，优选的，化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A包括以下步骤：将化合物2、PTS加入丙酮/水溶剂体系中，室温搅拌反应，反应完成后加入氢氧化钠回流搅拌反应，反应完成后，减压旋蒸除丙酮，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并用水洗涤，减压旋蒸至干，得化合物A。
上述合成工艺中，优选的，化合物A的氧化方法包括沃氏氧化、swern氧化或戴斯-马丁氧化，氧化过程所用试剂包括异丙醇铝/环己酮、二甲基亚砜/草酰氯或Dess-Martine高碘试剂(与前述氧化方法对应)；经酸催化生成化合物B时所用的酸为浓盐酸。
上述合成工艺中，优选的，化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C时的反应温度-40～50℃，所用溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺、二甲醚或二甲基亚砜中的一种或多种，调节碱性条件的碱包括叔丁醇钾或甲醇钠，化合物B和对甲基磺酰甲基异腈的摩尔比为1：(2.2-3.0)。更优选的，反应温度为-20℃，所用溶剂为四氢呋喃。
上述合成工艺中，优选的，化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D时，反应过程的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺和二甲醚中的一种或多种，控制反应温度为0-5℃，化合物C和甲基溴化镁的摩尔比为1：(1.1-1.5)。
上述合成工艺中，优选的，化合物D在无水质子酸溶液下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，无水质子酸溶液的溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种，无水质子酸为干燥的HCl气体，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为20-40％，反应过程中控制反应温度为-40～25℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6-12mL/g。更优选的，无水质量酸溶液的溶剂为无水乙醇，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为35-40％，控制反应温度为-20～-15℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6mL/g。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明公开了一种新的合成地屈孕酮的生产工艺，本发明的合成工艺相比于目前主流的两种地屈孕酮的合成方法，本发明不需要用到臭氧或者液氨等安全风险较大的试剂，反应温度均为常温或者低温，副反应小，收率高。整体而言，本发明的合成工艺具有收率高、安全环保、反应条件温和等特点，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合较佳的实施例对本发明作更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体的实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例：
一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：
(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH(R1为甲基，本实施例也可选择其他C1-6烷基)作用下，经酸催化生成化合物B。
(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C。
(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D。
(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。
反应方程式如下：
具体的，包括以下步骤：
(1)氧化醚化反应：在1L的三口烧瓶里加戴斯马丁试剂(DMP)105g(0.28mol)，搅拌中加水3.78g(0.21mol)，碳酸氢钠35g(0.41mol)和500mL二氯甲烷(DCM)，搅拌片刻，5-10℃下加100g(0.21mol)化合物A，保温搅拌半小时，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，滤饼用冷二氯甲烷适量淋洗至滤饼无产物，有机相依次用亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤。有机相45℃以下浓缩至无二氯甲烷，加1000mL甲醇，加热至回流，加2mL浓盐酸，回流半小时，析出大量固体，TLC显示化合物A转化为化合物B，加4mL三乙胺调pH>7，降温0-5℃冷冻1小时，过滤，1v(主原料1倍体积，即甲醇体积(mL)与主原料质量(g)比为1，下同)甲醇淋洗，固体40℃烘10小时得到类白色固体84g，摩尔收率约为80％。
(2)还原氰化：在1L的三口烧瓶里加500mL四氢呋喃(THF)，搅拌中加100g对甲基磺酰甲基异腈(TOSMIC)和38.84g叔丁醇钾，降温至-20℃，加80.00g(0.21mol)化合物B和12.80g甲醇，保温反应1小时，TLC显示化合物B转化为化合物C，加100mL水淬灭反应(检测反应液中β/α)，浓缩反应液除THF，余下水相用二氯甲烷萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤。有机相50℃以下浓缩，用甲醇置换，保留约10v甲醇，降温0-5℃冷冻1小时，过滤，1v甲醇淋洗，固体40度烘10h得到类白色固体66g(α构型占比约1％，α构型在甲醇中溶解性大，精制去除)，摩尔收率约为80％。
按上述反应步骤(2)做下表1中的对比试验，其它条件与本实施例相同。β/α是反应液中两种构型的比例。α、β两种构型的产物通过HPLC-MS进行定性，并通过峰面积归一化法进行定量。
表1：实验条件和结果
由表1可知，该反应氰化会生成两个构型(17β-CN、17α-CN)，分别如下：
本步骤中，溶剂种类和温度影响较大，其中溶剂考察了DME、DMSO、HMPA、THF，优选THF，25℃下，β/α＝80/20，选择性更好；温度考察了-40～50℃，-20～50℃时，温度越低，选择性更好，继续降温，影响不大，综合考虑，优选-20℃。
(3)格式反应：在1L的三口烧瓶里加500mLTHF，搅拌中加100g(0.32mol)步骤(2)得到的产物，氮气保护，降温至0℃，滴加140mL(0.35mol)甲基溴化镁试剂(2.5M)，0-5℃保温反应1h，TLC(取反应液加入稀酸，二氯萃取点板)显示化合物C转化为化合物D，加200mL稀硫酸(1M)淬灭反应，浓缩反应液除THF，余下水相用二氯甲烷萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤。有机相50℃以下浓缩，用水置换，过滤，水淋洗，固体50℃烘16h得到类白色固体94g，摩尔收率约为93％。
(4)转位反应：在1L的三口烧瓶里加460mL的无水乙醇，低温通入干燥的氯化氢气体，制备得600mL无水乙醇/氯化氢溶液(氯化氢的质量含量约40％)；在2L的三口烧瓶里，加100g(0.32mol)化合物D和1000mL二氯甲烷，溶清，氮气保护，-20～-15℃下，滴加600mL自制的无水乙醇/氯化氢溶液，控温反应1小时左右，TLC检测原料剩余小于3％，加纯净水淬灭反应(检测反应液中β/α)，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗至pH为7-8，有机相50℃以下浓缩，乙醇置换，保留约600mL乙醇，边搅拌边梯度降温，白色固体析出，降温0-5℃冷冻1小时，过滤，粗品再用二氯乙醇溶清，活性炭脱色，乙醇重结晶，冷析过滤，烘干得白色固体81g(17α构型占比小于0.1％)，摩尔收率约为81％。
按上述反应步骤(4)做下表2中的对比试验，其它条件与本实施例相同。β/α是反应液中两种构型的比例。α、β两种构型的产物通过HPLC-MS及核磁进行定性，并通过峰面积归一化法进行定量。
表2：实验条件和结果
由表2可知，本步骤反应对酸的水分要求高，浓盐酸或者95％乙醇反应转化率低，需要干燥的氯化氢气体/无水乙醇体系反应才能大大提高转化率。该反应对酸的浓度有要求，酸含量较低(30％)，转化率相对较低，酸含量在35-40％能到达到较好的效果。该反应对酸量有要求，6-12v较为合适，太低转化率低，综合考虑，优选6v(6v代表酸量/mL与化合物D的质量/g的比值为6)。
此外本步骤反应会发生消旋，除17β构型的地屈孕酮外，还会产生17α构型的异构体，分别如下：
其中17α构型的异构体通过乙醇重结晶基本除去，占比小于0.1％。
本步骤中反应温度对转化率和消旋影响较大，-20～25℃时，温度越低，转化率越高，异构体越小，继续降温，影响不大，优选-20～-15℃。同时，该反应跟酸的强度有关，浓硫酸、三氟乙酸以及三氟甲磺酸转化率也有差异。溶剂方面，四氢呋喃和异丙醇做溶剂，转化率也低于无水乙醇。
本实施例得到的地屈孕酮(β构型)经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.14(dd,J＝10.8,7.2Hz,2H),5.65(s,1H),2.59–2.44(m,1H),2.44–2.29(m,3H),2.25(ddd,J＝13.1,5.3,1.9Hz,1H),2.01–1.70(m,7H),1.70–1.31(m,6H),1.31–1.20(m,4H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H),0.78(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.51(s),199.36(s),163.08(s),140.68(s),126.90(s),123.70(s),50.79(s),49.34(s),48.93(s),43.21(s),39.72(s),38.58(s),38.32(s),37.10(s),35.51(s),33.88(s),26.66(s),25.27(s),22.13(s),20.47(s),13.28(s),11.00(s)。
质谱：C21H28O2，313.0。
α构型产物经检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.32–6.13(m,2H),5.59(s,1H),2.89(t,J＝5.3Hz,1H),2.46(d,J＝5.7Hz,1H),2.35(dd,J＝11.1,5.3Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.4,12.1,3.7Hz,2H),2.08(d,J＝7.2Hz,3H),1.93(d,J＝13.8Hz,1H),1.85–1.70(m,6H),1.69–1.61(m,1H),1.54(td,J＝13.9,5.0Hz,1H),1.27(ddd,J＝15.5,14.2,7.8Hz,2H),1.09(s,3H),0.95(s,3H)。
上述实施例中，化合物A可采用以下方法制备，包括以下步骤：
(1)称取50g化合物1，0.5g BHT(抗氧化剂)，加入1.5L乙酸乙酯溶解，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260-270nm的LED紫外灯(100W)光照3小时，然后用310-330nm的LED紫外灯(100W)光照3小时，取样HPLC监控反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入150ml甲醇，搅拌析出化合物1，抽滤，回收化合物1(20g)，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到10.5g化合物2。其中化合物1采用现有常规产品即可。
经检测，化合物2的1H NMR为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.57(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),5.41(dt,J＝5.3,2.5Hz,1H),4.71(tt,J＝11.4,4.5Hz,1H),4.03–3.80(m,4H),2.51(ddd,J＝14.2,4.8,2.2Hz,1H),2.42–2.25(m,2H),2.08–1.98(m,5H),1.97–1.86(m,3H),1.87–1.76(m,1H),1.76–1.63(m,3H),1.61–1.47(m,4H),1.44–1.31(m,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H)。
HRMS质谱(EI)m/z：理论计算值373.5：测试值：372.9。
上述步骤(1)的反应方程式如下：
(2)在250mL三口烧瓶中，加入4.2g化合物2，丙酮42g，PTS 0.84g，水21g，室温搅拌12h。TLC监控原料反应完，加氢氧化钠1.26g，在回流下，搅拌1小时，TLC监控原料反应完。在水浴40℃下，减压旋蒸除丙酮。用二氯甲烷20mL×3萃取，合并有机层，并用水洗涤1次，在水浴45℃下，减压旋蒸至干，得化合物A，为淡黄色油状物2.9g，质量收率69.0％。
上述步骤(2)的反应方程式如下：
对化合物A进行表征，化合物A的1HNMR为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.72-5.70(m,1H),5.61-5.60(m,1H),4.13(s,1H),2.77-2.72(m,1H),2.57-2.47(m,2H),2.34-2.06(m,6H),1.82-1.64(m,5H),1.52-1.45(m,3H),0.84(s,3H),0.77(s,3H)。

Claims (10)

1.一种地屈孕酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B；
(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；
(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；
(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮；
反应方程式如下：
Figure FDA0004067997350000011
其中，R1选自C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A；
反应方程式如下：
Figure FDA0004067997350000012
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物1进行光化反应得到化合物2包括以下步骤：取化合物1和抗氧化剂溶解于乙酸乙酯中，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260-270nm的LED紫外灯光照反应，然后用310-330nm的LED紫外灯光照反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入甲醇，搅拌析出化合物1，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到化合物2。
4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A包括以下步骤：将化合物2、PTS加入丙酮/水溶剂体系中，室温搅拌反应，反应完成后加入氢氧化钠回流搅拌反应，反应完成后，减压旋蒸除丙酮，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并用水洗涤，减压旋蒸至干，得化合物A。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物A的氧化方法包括沃氏氧化、swern氧化或戴斯-马丁氧化，氧化过程所用试剂包括异丙醇铝/环己酮、二甲基亚砜/草酰氯或Dess-Martine高碘试剂；经酸催化生成化合物B时所用的酸为浓盐酸。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C时的反应温度-40～50℃，所用溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺、二甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种，调节碱性条件的碱包括叔丁醇钾或甲醇钠，化合物B和对甲基磺酰甲基异腈的摩尔比为1：(2.2-3.0)。
7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，反应温度为-20℃，所用溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D时，反应过程的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺和二甲醚中的一种或多种，控制反应温度为0-5℃，化合物C和甲基溴化镁的摩尔比为1：(1.1-1.5)。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物D在无水质子酸溶液下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，无水质子酸溶液的溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种，无水质子酸为干燥的HCl气体，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为20-40％，反应过程中控制反应温度为-40～25℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6-12mL/g。
10.根据权利要求9所述的合成工艺，其特征在于，无水质量酸溶液的溶剂为无水乙醇，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为35-40％，控制反应温度为-20～-15℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6mL/g。
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