CN113880904A - 合成地屈孕酮的新方法及化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地屈孕酮的新合成方法，以双降醇为起始物料，经过构建双键，光照翻转构型等步骤得到地屈孕酮。本发明路线原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，特别涉及一种地屈孕酮的新合成方法及相关中间体化合物。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)是一种人工合成的孕激素，与内源性孕激素分子结构相近，具有很强的亲和力，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经，子宫内膜异位症，继发性闭经，月经周期不规则，功能失调性子宫出血，经前期综合征，孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产，黄体不足所致不孕症，是目前比较理想的孕激素药物。
目前已有多种合成地屈孕酮的路线，如：
参考专利：79(1960)RECUEIL771，申请机构：N.V.Philips-Duphar)，以光甾醇为起始物料，经氧化、重排、脱氢等化学反应得到地屈孕酮，其中每步反应均不高，总收率仅为约3％，且起始物料较难获得，收率低成本高，不适合工业化生产。
英国专利GB929271以光甾-4,7.22-三烯-3-酮为原料，将其溶解在事先已经被干燥的HCl气体饱和的无水异丙醇溶液中，异构化成光甾-4.6,22-三烯-3-酮，臭氧化后与哌啶在对甲苯磺酸催化下生成烯胺，最后在重铬酸钠酸性溶液中氧化得到去氢孕酮。由于此路线较长，每步反应收率较低，起始物料难得到等缺点，基本不具备工业化生产的可能性。
PCT专利申请WO2018109622采用黄体酮为原料经过9步合成地屈孕酮，工艺中采用多步氧化还原反应及贵金属催化剂，产率低，不适合工业化生产。
综上表明，不同的地屈孕酮合成方法存在不同的优劣势。但起始物料来源广泛、经济性好、反应条件温和、适合工业化生产的地屈孕酮的合成方法仍有待进一步探索。
21-羟基-20-甲基-4-孕烯-3-酮(CAS号60966-36-1；简称BA，又称双降醇)是一种常用的甾体类药物起始物料，市场来源广泛、经济性好，常用于很多种甾体激素药物的合成，如黄体酮、氢化可的松和胆酸类产品，但目前尚未见以双降醇为原料合成地屈孕酮的报道。
发明内容
本发明提供一种地屈孕酮的新合成方法，以双降醇为起始物料，经过构建双键、光照翻转构型等步骤得到地屈孕酮。本发明路线原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。
本发明一方面提供了一种新的地屈孕酮合成方法，路线如下：
其中所述R为羟基保护基，优选为可选取代的C1-C5的烷基酰基或芳基酰基，可选地，R选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
所述n为1、2或3。
所述地屈孕酮的合成方法包括：
P1：双降醇进行羟基保护制备化合物i；
P2：化合物i进行羰基保护得到化合物ii；
P3：化合物ii选择性烯丙位氧化得到化合物iii；
P4：化合物iii与磺酰肼反应脱水得到腙化合物iv；
P5：化合物iv脱保护得到1,4去氢化合物v；
P6：化合物v通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi；
P7：化合物vi经过脱羰基保护基和双键重排得到化合物vii；
P8：化合物vii经羟基氧化反应得到化合物viii；
P9：由化合物viii制备得到地屈孕酮。
作为本发明实施方案的一种，优选地：
步骤P1中，双降醇进行羟基保护反应得到化合物i，包括双降醇和有机碱溶解于有机溶剂中，控制反应温度到0～10℃，加入羟基保护剂反应得到化合物i；
优选地，其中所述有机碱优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
优选地，所述羟基保护剂为上述R对应的酰基氯或酰酐。
步骤P2中，化合物i进行羰基保护得到化合物ii，包括：将化合物i、羰基保护基醇、酸催化剂溶解于有机溶剂，进行羰基保护反应，得到化合物ii，
其中所述酸催化剂可选地为对甲苯磺酸。
其中所述羰基保护基醇为乙二醇、1,3-丙二醇或1,4-丁二醇。
步骤P3中，化合物ii通过选择性烯丙位氧化得到化合物iii；包括，化合物iii、N-羟基酞酰亚胺或N-羟基丁二酰亚胺加入到有机溶剂中，控制温度在30～40℃，搅拌下加入重铬酸吡啶鎓，选择性烯丙位氧化，得到化合物iii。
步骤P4中，化合物iii与磺酰肼反应脱水得到腙化合物iv；包括：化合物iii、对甲苯磺酰肼加入到有机溶剂中，然后再加入对甲基苯磺酸加热反应，减压浓缩得到苯腙化合物iv。
步骤P5中，化合物iv脱保护得到1,4-去氢化合物v；包括：化合物iv、氢化物、有机溶剂回流反应，检测无原料剩余，反应液降温，过滤得到化合物v。
所述氢化物优选氢化钠或者氢化锂。
步骤P6中，化合物v通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi，包括：化合物v首先经一次光化学反应，完成甾体B环的9、10位键打开；然后再经二次光化学反应，将甾体B环断开的9、10位键闭合得到10位角甲基异构的vi。
步骤P7中，化合物vi经过脱羰基保护基和双键重排得到化合物vii，包括：化合物vi溶解于有机醇中，在酸性条件下低温反应得到化合物vii。
所述有机醇可选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选乙醇或异丙醇。
所述酸可以为氯化氢、醋酸、氢溴酸等。
步骤P8中，化合物vii通过TEMPO氧化反应得到化合物viii。
所述氧化剂优选为次氯酸钠。
步骤P9中，化合物viii溶于有机溶剂，加入酸、有机碱、铜催化剂，通入氧气或者含氧气的混合气体，反应得到地屈孕酮。
所述酸可以为醋酸、对甲苯磺酸等。
所述铜催化剂可选醋酸铜、氯化铜。所述有机碱可选邻二氮菲、哌啶、吗啉中的至少一种。
本发明的另一方面提供了一类中间体化合物，其结构是如下：
其中R和n的定义如上文所述。
所述中间体化合物可以用于地屈孕酮的制备。
综上，本发明提供了一种新的地屈孕酮合成方法，其以去双降醇为起始物料(BA)，羟基保护制备化合物i，然后羰基保护得到缩酮化合物ii，然后选择性烯丙位氧化得到化合物iii，然后肼反应脱水得到腙化合物iv，然后脱保护得到1,4去氢化合物v，然后通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi，vi进一步经过羰基脱保护双键重排反应得到化合物vii，vii经过羟基氧化得到化合物viii，viii经过脱碳反应得到地屈孕酮。本发明的方法原料易得，反应条件简单温和，适合用于地屈孕酮的工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下属实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
化合物i系列化合物的合成
实施例1：
N2保护下将双降醇BA(500g，1.513mol)、三乙胺(229.6g，2.269mol)溶解于3LDCM中，降温到0-5℃。搅拌下，将氯乙酰(130.6g，1.664mol)滴加到上述反应液中，控温不超过10℃。滴加完毕搅拌1h，加入1L冰水淬灭。静止分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到541g白色固体化合物i，HPLC＝97％，收率96％。
实施例2：
双降醇BA(300g，0.908mol)和4-二甲氨基吡啶(166.3g，1.361mol)溶解于2.4LDCM中，降温到5-10℃。N2保护下，将醋酸酐(102.1g，0.953mol)滴加到上述反应液中，控温不超过10℃。滴加完毕搅拌3h，再加入500ml冰水淬灭。静止分液，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到331g白色固体化合物i，HPLC＝99％，收率97.8％。
所制得化合物i：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.73(s，1H)，δ4.06-4.09(q，1H)，3.75-3.79(q，1H)，2.24-2.45(m，4H)，2.05(s，3H),2.0-2.04(m，2H)，1.34-1.86(m，9H)，1.12-1.24(m，6H),0.91-1.05(m，6H)0.74(s，3H)
化合物ii系列的合成
实施例3：
搅拌下，4L无水甲苯、389g化合物i(1.044mol)、866g乙二醇和10g对甲基苯磺酸一水合物加入带有回流分水器的10L反应釜中，加热到120℃回流分水。搅拌3h，TLC检测原料消失。降至室温，加入2L水搅拌30min后分液，有机相再用1L水洗涤2次。减压浓缩有机相得化合物ii粗品。将得到的粗品加入500ml甲醇中回流降温打浆过滤得到343g白色固体化合物ii，HPLC＝96％，收率80％。
实施例4：
N2保护下，将208g化合物i(0.558mol)、312g乙二醇和277g原甲酸三乙酯和2.08g对甲基苯磺酸一水合物分别加入3L无水二氯甲烷的反应釜内。控温5-10℃，搅拌10h，检测反应完毕。加入5％碳酸氢钠水溶液500ml搅拌10min后分液。二氯甲烷相用饱和食盐水洗二次后，减压浓缩得到化合物ii粗品。将得到的粗品加入450ml甲醇中回流降温打浆过滤得到200g白色固体化合物ii，HPLC＝98％，收率86％。
所制得化合物ii：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.34-5.35(t，1H)，4.05-4.08(m，1H)，3.9(m，4H)，3.75-3.80(m，1H),2.54-2.59(dd，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)，1.18-1.81(m，14H)，1.00-1.04(m，9H)，0.71(s，3H)。
化合物iii的合成
实施例5：
N2保护下，170g化合物ii和93.7gN-羟基丁二酰亚胺加入700ml二氯甲烷的2L三口烧瓶内。控温30-40℃，搅拌下在12h内分三批加入306.98g重铬酸吡啶鎓。继续搅拌12h，减压浓缩后，加入850ml乙酸乙酯搅拌过滤。滤饼用少量乙酸乙酯洗涤1次。合并滤液，滤液用100ml水洗涤2次后减压浓缩得化合物iii粗品。粗品iii加入300ml甲醇回流后降温析晶。过滤得102g白色固体iii，HPLC＝98％，收率58％。
实施例6：
N2保护下，90g化合物ii和98gN-羟基酞酰亚胺加入500ml二氯甲烷的1L三口烧瓶内。控温40-50℃，搅拌下在10h内分三批加入154g重铬酸吡啶鎓。继续搅拌6h，减压浓缩后，加入358ml四氢呋喃搅拌过滤。滤饼用少量四氢呋喃洗涤2次。合并滤液，滤液用50ml水洗涤2次后减压浓缩得化合物iii粗品。粗品iii加入100ml甲醇回流后降温析晶。过滤得71g白色固体iii，HPLC＝97％，收率76％。
所制得化合物iii：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.67(d，1H)，4.07-4.11(dd，1H)，3.9-4.1(m，4H)，3.7-3.8(q，1H),2.65-2.69(dd，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)，1.18-1.81(m，14H)，1.00-1.04(m，9H)，0.71(s，3H)。
化合物iv的合成
实施例7：
N2保护下，200g化合物iii(0.464mol)和104g对甲基苯磺酰肼加入1.6LTHF中，然后加入2g对甲基苯磺酸加热回流10h后，减压浓缩后得到粗品苯腙化合物iv。粗品化合物iv加入400ml乙醇搅拌2h后过滤得到化合物220g化合物iv纯品，HPLC＝99％，收率81％。
实施例8：
N2保护下，160g化合物iii(0.371mol)和138g对甲基苯磺酰肼加入1.6L无水乙醇中，然后加入2g对甲基苯磺酸加热回流10h后，减压浓缩后至约300ml后室温下搅拌30min后过滤得到185g化合物iv纯品，HPLC＝99％，收率85％。
所制得化合物iv：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(d，2H)，7.29-7.31(d，2H)，5.9(s，1H)，4.09-4.13(dd，1H),3.71-3.96(m，6H)2.65-2.69(dd，1H)，2.48-2.51(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22-2.26(m，2H)，2.09(s，3H)，1.96-1.99(m，1H)1.50-1.90(m，8H)1.10-1.31(m，9H)1.01-1.03(d，3H)，0.69(s，3H)。
化合物v的制备
实施例9：
100g化合物iv(0.171mol)和6.85g氢化锂加入1L无水甲苯三口烧瓶中回流3h，HPLC检测原料无剩余。反应液降温，过滤。滤饼用无水甲苯洗涤1次后，合并有机相。浓缩有机相，加入500ml甲醇和5％的100mlLiOH水溶液。室温下搅拌3h后，减压浓缩甲醇，过滤得到白色固体粗品。将得到的白色固体粗品过柱纯化得到10g化合物v，HPLC＝98％，收率15.6％。
实施例10：
68g化合物iv(0.116mol)和23.26g氢化钠(60％)加入含有650ml无水甲苯1L三口烧瓶中回流3h，TLC检测原料无剩余。反应液降温，过滤。滤饼用无水甲苯洗涤1次后，合并有机相。浓缩有机相，加入340ml甲醇和5％的85mlLiOH水溶液。室温下搅拌3h后，减压浓缩甲醇，过滤得到白色固体粗品。将得到的白色固体粗品过柱纯化得到5g化合物v，HPLC＝98％，收率11.5％。
所制得化合物v：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.55-5.57(dd，1H)，5.37-5.39(dd，1H)，3.96(m，4H)，3.65-3.76(d，1H)，3.39(t，1H),2.57-2.61(d，1H)2.26-2.30(dd，1H)，2.07-2.08(m，2H)，1.55-1.91(m，10H)，1.24-1.45(m，4H)，1.07-1.09(d，3H)，0.97(s，3H)，0.65(s，3H)，m/z373(M+H+)。
化合物vi的制备
实施例11：
将10g化合物v溶解于1L无水乙醇中，加入10ml三乙胺和0.1g2,6-二叔丁基对甲酚，配成1％的光化学反应液。N2保护下，将反应液加入带有石英冷阱光化学反应器中，冷却到0-10℃同时控制冷阱温度0-10℃。搅拌下，开启500w高压汞灯，光照3h。HPLC检测化合物v基本消失。将石英冷阱更换成玻璃冷阱重新采用500W高压汞灯进行光照20h。反应液浓缩至约200ml后，将反应液置于0℃下搅拌1h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤一遍后合并滤液。滤饼为5g重新转化的原料，纯度96％，可重新二次使用。将滤液放置于-20℃条件下析晶24h，得到白色化合物vi粗产品。将粗产品vi二次重结晶得到4g化合物vi，HPLC＝99％,收率40％。
实施例12：
将90g化合物v溶解于10L无水乙醇中，加入100ml三乙胺和1g2,6-二叔丁基对甲酚，配成0.9％的光化学反应液。N2保护下，将反应液加入带有石英冷阱光化学反应器中,冷却到0-10℃同时控制冷阱温度0-10℃。搅拌下，开启1000w高压汞灯，光照3h。HPLC检测化合物v基本消失。将石英冷阱更换成玻璃冷阱重新采用1000W高压汞灯进行光照20h。反应液浓缩至约2L后，将反应液置于0℃下搅拌1h后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤一遍后合并滤液。滤饼为47g原料，纯度97％。将滤液放置于-15℃条件下析晶24h，得到白色化合物vi粗产品。将粗产品vi二次重结晶得到38g化合物vi，HPLC＝99％,收率42％。
所制得化合物vi：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.56-5.58(dd，1H)，5.38-5.40(dd，1H)，3.96(m，4H)，3.66-3.76(d，1H)，3.40(t，1H),2.58-2.61(d，1H)2.26-2.31(dd，1H)，2.07-2.09(m，2H)，1.55-1.93(m，10H)，1.24-1.46(m，4H)，1.08-1.10(d，3H)，0.69(s，3H)，0.65(s，3H)，m/z373(M+H+)。
化合物vii的制备
实施例13：
N2保护下，将15g化合物vi溶解于100ml无水乙醇中，然后滴加在-5-0℃的36％的氯化氢乙醇溶液200ml中，保温搅拌10h，TLC检测反应完毕后缓慢加入200ml冰水中搅拌1h后过滤得到化合物vii粗品。将得到的vii粗品用乙醇：水＝1:1重结晶得到10.6g白色固体vii，HPLC＝98％，收率80.1％。
实施例14：
N2保护下，将40g化合物vi溶解于250ml无水异丙醇醇中，然后滴加在-5-0℃的36％的氯化氢异丙醇溶液500ml中，保温搅拌8h。检测原料消失后，缓慢加入500ml冰水中搅拌1h后过滤得到化合物vii粗品。粗品用甲醇：水＝1.05:1重结晶得到29.4g白色固体vii，HPLC＝99％，收率83.3％。
所制得化合物vii：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.11-6.16(m，1H)，6.10(dd，1H)，5.67(s，1H)，3.66(dd，1H)，3.59(dd，1H),2.58(dd，1H)2.39-2.46(m，1H)，2.19(m，1H)，1.76-2.11(m，5H)，1.72(m，1H)，1.17-1.66(m，9H)，1.08(d，3H)，1.06(s，3H)，0.78(s，3H)。
化合物viii及地屈孕酮的制备一
实施例15：
19g化合物vii和190ml二氯甲烷加入500ml三口烧瓶中，搅拌溶解。控温0-5℃，加入1gTEMPO、0.6g四丁基溴化铵1.8g溴化钾、5g碳酸氢钠和40ml水。滴加冷的5％次氯酸钠水溶液95g，搅拌3h后反应完毕。反应液加入40g10％的硫代硫酸钠溶液搅拌30min，静置分液。有机相用饱和食盐水洗涤一次后，减压浓缩得化合物viii，直接用于下一步反应。
实施例16：
上步化合物viii溶解在90mlDMF的500ml三口瓶中。然后加入0.1g对甲基苯磺酸、0.5g邻二氮菲、10ml哌啶、0.2g氯化亚铜。50℃下鼓入纯氧至原料消耗完毕。降温至室温，加入10％的盐酸溶液100ml。反应液搅拌30min后过滤，滤饼用稀盐酸洗涤2次后，再水洗至中性。所得滤饼用丙酮重结晶得淡黄色地屈孕酮固体11.4g，HPLC＝99.6％，二步收率63％。
化合物viii及地屈孕酮的制备二
实施例17：
10g化合物vii和100ml乙酸乙酯加入500ml三口烧瓶中，搅拌溶解。控温-10-0℃，加入0.8gTEMPO、1g四丁基溴化铵、1.1g溴化钾、4g碳酸氢钠和40ml水。滴加冷的8％次氯酸钠水溶液33g，搅拌2h后反应完毕。反应液加入30g10％的硫代硫酸钠溶液搅拌30min，静置分液。有机相用水洗涤一次后，减压浓缩得化合物viii，直接用于下一步反应。
实施例18：
上步化合物viii、0.5ml醋酸、0.5g邻二氮菲、7.6ml吗啉和0.15g醋酸铜加入80ml乙腈中。45℃下鼓入干燥的空气至原料消耗完毕。降温至室温，加入5％的硫酸溶液90ml。反应液搅拌30min后过滤，滤饼用稀酸洗涤2次后，再水洗至中性。所得滤饼用丙酮重结晶得淡黄色地屈孕酮固体7.2g，HPLC＝99.8％，二步收率72.3％。
所制得的地屈孕酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.17(d，2H)，5.69(s，1H)，2.53-2.57(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.14(s，3H),1.95-2.03(m，2H)，1.64-1.87(m，7H)，1.25-1.37(m，4H)，0.71(s，3H)。
综上，本发明的制备方法采用原料易得的双降醇为起始原料，原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。
这里描述的具体实施例仅仅为本发明的较佳的实施方式。所属本领域的技术人员应当理解，在本发明的精神和原则内，所做的任何等同替换、修改、改进均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种地屈孕酮的合成方法，其包括如下步骤：
其中所述R为羟基保护基，优选为可选取代的C1-C5的烷基酰基或芳基酰基，可选地，R选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基；所述n为1、2或3。
2.根据权利1要求所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
P1：双降醇进行羟基保护制备化合物i；
P2：化合物i进行羰基保护得到化合物ii；
P3：化合物ii选择性烯丙位氧化得到化合物iii；
P4：化合物iii与磺酰肼反应脱水得到腙化合物iv；
P5：化合物iv脱保护得到1,4去氢化合物v；
P6：化合物v通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi；
P7：化合物vi经过脱羰基保护基和双键重排得到化合物vii；
P8：化合物vii经羟基氧化反应得到化合物viii；
P9：由化合物viii制备得到地屈孕酮。
3.根据权利2要求所述的合成方法，其特征在于，各步骤中包括至少如下任一或多种条件：
步骤P1中，双降醇进行羟基保护反应得到化合物i，包括双降醇和有机碱溶解于有机溶剂中，控制反应温度到0～10℃，加入羟基保护剂反应得到化合物i；其中所述有机碱优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶，所述羟基保护剂为上述R对应的酰基氯或酰酐；
步骤P2中，化合物i进行羰基保护得到化合物ii，包括：将化合物i、羰基保护基醇、酸催化剂溶解于有机溶剂，进行羰基保护反应，得到化合物ii；其中所述酸催化剂为对甲苯磺酸，其中所述羰基保护基醇为乙二醇、1,3-丙二醇或1,4-丁二醇；
步骤P3中，化合物ii通过选择性烯丙位氧化得到化合物iii；包括：化合物iii、N-羟基酞酰亚胺或N-羟基丁二酰亚胺加入到有机溶剂中，控制温度在30～40℃，搅拌下加入重铬酸吡啶鎓，选择性烯丙位氧化，得到化合物iii；
步骤P4中，化合物iii与磺酰肼反应脱水得到腙化合物iv；包括：化合物iii、对甲苯磺酰肼加入到有机溶剂中，然后再加入对甲基苯磺酸加热反应，减压浓缩得到苯腙化合物iv；
步骤P5中，化合物iv脱保护得到1,4-去氢化合物v；包括：化合物iv、氢化物、有机溶剂回流反应，检测无原料剩余，反应液降温，过滤得到化合物v；所述氢化物优选氢化钠或者氢化锂；
步骤P6中，化合物v通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi，包括：化合物v首先经一次光化学反应，完成甾体B环的9、10位键打开；然后再经二次光化学反应，将甾体B环断开的9、10位键闭合得到10位角甲基异构的vi；
步骤P7中，化合物vi经过脱羰基保护基和双键重排得到化合物vii，包括：化合物vi溶解于有机醇中，在酸性条件下低温反应得到化合物vii；所述有机醇可选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等，所述酸为氯化氢、醋酸、氢溴酸等；
步骤P8中，化合物vii通过TEMPO氧化反应得到化合物viii，所述氧化剂为次氯酸钠；
步骤P9中，化合物viii溶于有机溶剂，加入酸、有机碱、铜催化剂，通入氧气或者含氧气的混合气体，反应得到地屈孕酮；所述酸为醋酸或对甲苯磺酸等，所述铜催化剂可选醋酸铜、氯化铜，所述有机碱可选邻二氮菲、哌啶、吗啉中的至少一种。
4.一种地屈孕酮的合成方法，其由化合物viii制备得到，反应式如下：
5.根据权利4要求所述的合成方法，其特征在于，包括将化合物viii溶于有机溶剂，加入酸、有机碱、铜催化剂，通入氧气或者含氧气的混合气体，反应得到地屈孕酮；所述酸为醋酸或对甲苯磺酸等，所述铜催化剂可选醋酸铜、氯化铜，所述有机碱可选邻二氮菲、哌啶、吗啉中的至少一种。
6.根据权利4要求所述的合成方法，其特征在于，化合物viii由化合物vii经羟基氧化反应得到，反应式如下：
7.根据权利6要求所述的合成方法，其特征在于，包括将化合物vii通过TEMPO氧化反应得到化合物viii，所述氧化剂为次氯酸钠。
8.根据权利6要求所述的合成方法，其特征在于，所述化合物vii的制备包括化合物v通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物vi，化合物vi经过脱羰基保护基和双键重排得到化合物vii，反应式如下：
9.结构如下所示的化合物：
其中所述R为羟基保护基，优选为可选取代的C1-C5的烷基酰基或芳基酰基，可选地，R选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基；所述n为1、2或3。
10.权利9要求所述的化合物的用于合成地屈孕酮的应用。
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