JPS5850240B2 - アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （ここで、Ｒ２は、水素原子又はメチル基を表わす） のアントロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法を目
的とする。

式Ｃの化合物は、今日知られているその他のステロイド
誘導体の製造に用いることができる。

しかして、本発明の主題は、次の一般式Ｉ′（ここで、
Ｒ２は前記の意味を有し、Ｒは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わす） の化合物を水の存在下に加熱することによって所望の式
Ｃの化合物を得るか、或いは式Ｉ′の化合物をアルカリ
加水分解、続いて酸性化することにより次の一般式■′ の化合物を得、そのようにして得られた式■′の化合物
を加熱することによって所望の式Ｃの化合物に転化する
ことを特徴とする、式Ｃの化合物の製造法にある。

式Ｉ′の加熱による式Ｃの化合物への転化は、好ましく
は８０℃以上の温度で、さらに有利には１００〜１６０
℃の間で実施される。

水の存在が必要とされるので、好ましい温度に注意を払
って密封容器で、しかして僅かに加圧して実施するのが
便利である。

中性媒質中での加熱により一般式Ｉ′の化合物が一般式
Ｃの化合物に転化されることは予期できなかったことで
ある。

式Ｉ′のエステルの加水分解は文献に従えば酸又はアル
カリ性条件を必要とするが、この方法はこれらの物質の
場合には式Ｃの化合物の取得収率を零又は劣ったものに
する。

本発明に従って使用される中性条件では上と同じではな
く、この方法は非常に良好な収率で目的生成物を導く。

この予期できなかった反応の機構は次の通りであると思
われる。

即ち、γ−ラクトンが加水分解的に開裂して遊離酸が現
われこれが形成されるや否や脱炭酸し、次いで１７β−
ヒドロキシル基と鎖のエステル基との間で再ラクタム化
が起り、そしてこの再ラクタム化はアルカノールの脱離
を伴なって起るものである。

下記の式はこの変換を例示するものである。

一般式Ｉ′の化合物を一般式■′の化合物に転化するた
めに行なわれるアルカリ加水分解は、好ましくは水性媒
質中で水酸化ナトリウムによって行なわれるが、例えば
水酸化カリウム又は重炭酸ナトリウムのようなその他の
アルカリ試剤も同様に使用し得る。

加水分解は水性媒質中か又は水性アルコール媒質中のい
ずれかで行なわれる。

式■“の化合物の加熱による式Ｃの化合物への転化は、
好ましくは８０℃以上の温度で、さらに有利には１００
〜２２０℃の間で実施される。

本発明の方法で得られた一般式Ｃの化合物は、有益な治
療学的性質を有し、特にＲ２がメチル基を表わすものは
カンレノンと呼ばれる。

それらは治療学の分野で興味ある化合物である。

事実、それらはアルドステロンの作用を与え（Ａ、 Ｂ
ｕｒｇｅｒ氏の「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＪ 第３版第１００１〜１００５頁（１９７０
年）を参照されたい）、したがって利尿作用のために使
用し得る。

特に、それらはある種の心臓病の処置に応用される。

本発明の方法で出発物質として用いられる一般式■′の
化合物は、塩基性試剤の存在下に次の一般（ここでＲ２
は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３は１又は２個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす） の物質に式（ＣＨ３）３ ｓ＋ｘ−（ここでＸは臭素原
子又はよう素原子を表わす）のハロゲン化トリメチルス
ルホニウムを反応させて次の一般式（ここでＲ２及びＲ
３は前記の意味を有する）の化合物を得、これを脱水素
剤で処理して次の一般式 （ここでＲ２は前記の意味を有する） の化合物を得、これを塩基性試剤の存在下に次式（ここ
ではａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基を表わす） のマロン酸アルキルで処理することによって製造するこ
とができる。

この製造法において、ハロゲン化トリメチルスルホニウ
ムを一般式■の化合物に反応させる際に存在させる塩基
性試剤は、好ましくは、例えばナトリウムエチラートの
ようなアルカリアルコラードであるが、水素化ナトリウ
ムのような水素化アルカリも使用できる。

弐■の化合物を式■の化合物に転化するのに使用する脱
水素剤は好ましくはクロラニルであるが、例えば２・３
−ジクロル−５・６−ジシアツベンゾキノンのようなｐ
−ベンゾキノンのその他の誘導体も使用し得る。

式Ｖのマロン酸アルキルを式■の化合物を反応させる際
に存在させる塩基性試剤は、好ましくは、例えばナトリ
ウムエチラートのようなアルカリアルコラードであるか
、ナトリウムアミドのようなアルカリアミド又は水素化
ナトリウムのようなアルカリ水素化物も使用し得る。

下記の例は本発明を例示するものである。

例１ スピロ〔４・６−アンドロスタジエン−３−オン）−１
７β・２／ （４／−エトキシカルボニル−１′−オ
キサシクロペンタン−５７−オン）〕工ａＡ ： ３−
エトキシスピロ−１７β−オキシラニル−３・５−アン
ドロスタジエン ４５．２Ｓ’の水素化ナトリウムを１５００ＣＣ’のジ
メチルスルホキシド中で懸濁液とする。

６０℃で２時間加熱し、周囲温度で一夜接触させておく
。

次いで得られた黒色溶液に１２００ｃｃのテトラヒドロ
フランを加え、−５℃に冷却し、３８４ｔのよう化トリ
メチルスルホニウムを１３５０Ｃｅのジメチルスルホキ
シドに加えてなる懸濁液を添加する。

−５℃に冷却した前記混合物に、１２００ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解した１ ５０？の３−エトキシ−３
・５−アンドロスタジエン−１７−オン（Ａ、 ５ｅｒ
ｉｎｉ 、 Ｈ，Ｋｏｓｔｅｒ両氏、Ｃｈｅ ｍ。

Ｂｅｒ、７１．１７６６（１９３８）の方法に従って４
−アンドロステン−３・１７−ジオンより出発して製造
）を導入する。

周囲温度に戻し、１７時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１５１！の氷水に注ぎ、１時間
攪拌する。

生成した沈殿を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物をアセトンから再結晶することにより精製す
る。

１３９．７Ｓ’の３−エトキシスピロ−１７β−オキシ
ラニル−３・５−アンドロスタジエンを無色結晶の形で
与える。

融点１０５℃。〔α〕２δ＝−１６１° （ｃ−１％、
１％のピリジンを含有するエタノール）。

分析：Ｃ２２Ｈ３２０２ 計算：Ｃ％８０．４４Ｈ％ ９．８２ 実測： ８０．５ １０．０ 工程Ｂニスピロー１７β−オキシラニル４・６−アンド
ロスタジエン−３−オン 上記の工程で得られた５０５’の生成物を５％の水を含
有する７５０ｅＣのアセトン中で懸濁液とする。

この懸濁液に光を断って３７．５Ｐのクロラニルを加え
、通常温度で３時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１００ＣＣの３６°Ｂｅ’ソー
ダ液を含有する２、５１の水を注ぎ、１時間攪拌する。

生成した沈殿を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

塩化メチレンに溶解した生成物をアルミナで１過するこ
とにより精製する。

溶媒を蒸発させ、その残留物をアセトン中ですり砕いた
後、３９１のヌピロー１７β−オキシラニル−４・６−
アンドロスタジエン−３−オンを無色結晶の形で得る。

融点２４０°Ｃ０ 工程ＣニスピロＣ（３−エトキシ−３・５−アンドロス
タジエン）−１７β・２／ （４／−エトキシカルボ
ニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕 ３．１５９のナトリウムと１５Ｑｃｃのエタノールから
出発してナトリウムエチラートのエタノール溶液を調製
する。

この溶液に４５．８Ｓ’のマロン酸エチルと３０Ｓ’の
工程Ａで製造した生成物を加える。

５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。

その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、
１時間攪拌する。

生成上た沈殿を真空１過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物を無水エタノールから再結晶することにより
精製すると３１．６Ｓ’のスピロ〔（３−エトキシー３
・５−アンドロスタジエン）−１７β。

２／ （４／−エトキシカルボニル−１′−オキサシ
クロペンタン−５′−オン）〕を無色結晶の形で与える
。

融点１３１℃。分析：Ｃ２７Ｈ３８０５ 言慎 ： Ｃ％７３．２７Ｈ％８．６５ 実測： ７３．０ ８．８ 工程Ｄニスピロ（（４・６−アンドロスタジエン−３−
オン）−１７β ２／ （４／−エトキシカルボニル
−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕 ５、３９ Ｐ、のナトリウみと３５ 、Ｑ ｃｃの無水
エタノールから出発してナトリウムエチラートのエタノ
ール溶液を調製する。

この溶液に４６．９Ｐのマロン酸エチルと工程Ｂで調製
した３５′？の生成物を加える。

３時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。

その反応混合物を、１７５ｔの塩化アンモニウムを８７
５ＣＣの氷水に溶解してなる溶液に注ぎ、１時間攪拌す
る。

生成した沈殿を真空１過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物を無水エタノールから再結晶することにより
精製すると４１．３Ｓ’のスピロ〔（４・６−アンドロ
スタジエン−３−オン）−１７β・２′（４′−エトキ
シカルボニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オ
ン）〕を無色結晶の形で与える。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキシカルボニル
置換基の位置での異性体のそれぞれのほぼ等部分の混合
物よりなることを示す。

工程Ｄ′ニスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン−３
−オン）−１７β・２／ （、ｉ／−エトキシカルボ
ニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕 ■程Ｃで製造した３０？の生成物を５％の水を有する３
００ ＣＣのアセトン中で懸濁液とする。

この懸濁液に１８．２ｒのクロラニルを加え、周囲温度
で２時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１５００ＣＣの水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出する。

抽出用溶媒を乾燥し、蒸発させた後、その残留物を２８
０ｃｃの塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾過し、涙液
をアルミナで処理する。

アルミナを除去し、溶媒を蒸発させた後、その残留物を
エタノールから再結晶する。

１５．１Ｓ’のスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン
−３−オン）−１７β・２′−（４′−エトキシカルボ
ニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕を
無色結晶の形で得る。

融点１４９℃。

ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ ２８４ ｎ ｍ ｅ ＝ ２６０００この
生成物は、工程りに記載のものと同等である。

例２ スピロＣ（４・６−アンドロスタジエン−３−オン）−
１７β・２／ （４／−カルボキシ−１′−オキサシ
クロペンタン−５７−オン）〕 例１の工程りで製造した４０１の生成物を２００ＣＣの
２Ｎソーダ水溶液を含有する２００ＣＣの水に導入する
。

得られた混合物を周囲温度で１５時間攪拌すると黄褐色
溶液を与える。

これを５℃に冷却し、７０ＣＣの６Ｎ塩酸水溶液で処理
する。

１時間攪拌した後に得られた沈殿を真空濾過し、それを
水洗し、乾燥する。

この生成物をＩＮ水性ソーダに溶解し、濃塩酸で再沈殿
させることにより精製する。

３５．４ｔｊＩのスピロ〔（４・６−アンドロスタジエ
ン−３−オン）−１７β・２／ （４／−カルボキシ
−１′−オキサ汐ロペンタンー５−オン）〕を無色結晶
の形で得る。

融点１３０℃で分解を開始。

スピロ（（４・６−エスドラジエンー３−オン）−１７
β・２／ （４／−エトキシカルボニル−１′−、オ
キサシクロペンタン−５′−オン）〕工程Ａ ： ３−
エトキシスピロ−１７β−オキシラニル−３・５−エス
トラジェン １４．３Ｐのナトリウムメチラートを１２５ｃｃのジメ
チルスルホキシド中で懸濁させる。

この懸濁液を６０℃で２時間加熱し、次いで７℃に戻す
。

５Ｑｃｃのテトラヒドロフラン、２６１の臭化トリメチ
ルスルホニウム、及び１５９ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解した２５１の３−エトキシ−３・５−エストラジ
ェン−１７−オン（Ｃ，Ｄｊｅｒａｓｓｉ氏、Ｊ、Ａｍ
、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ７５．４１１７（１９５３
）の方法に従って製造）を加える。

２０℃に戻し、この温度で２時間攪拌する。

次いで１１の氷水を加え、生成した沈殿を真空通過し、
水洗する。

エタノールから再結晶すると、２２．７２の３−エトキ
シスピロ−１７β−オキシラニル−３・５−エストラジ
ェンを無色結晶の形で与える。

融点１６０℃。（ａ）ｐ＝−１７７°（ｃ＝１％、ピリ
ジン）分析： Ｃ２１Ｈ２Ｏ０２ 計算：０％８０．２１ Ｈ％９．６２ 実測： ７９．９ ９．７ エａＢニスピロー１７β−オキシラニル−４・６−エス
ドラジエンー３−オン 例１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただし２０ｆ
Ｉの３−エトキシスピロ−１７β−オキシラニル−３・
５−エストラジェンを使用して、アセトンで再結晶した
後、１２．３Ｓ’のスピロ−１７β−オキシラニル−４
・６−エスドラジエンー３−オンを無色結晶の形で得る
。

融点１８４℃。〔α）’Ｍ＝−３２．６°（ｃ＝０．５
％、りｏロホルム） 分析” Ｃ１９Ｈ２４０２ 言１算 ： ０％８０．２４Ｈ％８．５１実測：
８０．５ ８．７ エＳＣニスピロ［（４・６−エスドラジエンー３−オン
）−１７β・２／ （４／−エトキシカルボニル−１
７−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕例１の工程
りにおけるように実施するが、ただし１１ｆ？のスピロ
−１７β−オキシラニル−４・６−エスドラジエンー３
−オンを使用し、そしてエタノールから再結晶した後、
９ｆ？のスピロ〔（４・６−エスドラジエンー３−オン
）−１７β・２’−（４’−工） キシカルボニル−１
′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕を無色結晶
の形で得る。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキシカルボニル
置換基の位置での異性体の混合物よりなることを示す。

エタノールから２回補助的に再結晶すると単一生成物を
与える。

融点１８５〜１８６℃。（ａ ）２７＝−１３００（ｃ
＝０．５％、クロロホルム） 分析” Ｃ２４Ｈ３００５ 計算：Ｃ％７２．３４Ｈ％７．５９ 実測： ７２．２ ７．３ 例４ １７β−ヒドロキシ−４・６−プレグナジェン−３−オ
ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトンオートクレーブに
３ｚのスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン−３−オ
ン）−１７β・２′−（４′−カルボキシ−１−オキサ
シクロペンタン−５′−オン）〕と６０ＣＣのトルエン
を導入する。

オートクレーン゛を閉じ、１２５℃で１７時間攪拌し続
けると圧力は２．５に９／ｃａとなった。

次いで、反応媒質を真空下に蒸発させ、その残留物をク
ロロホルムに溶解する。

そのクロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを蒸発させた後、その残留物を沸騰イソプ
ロピルエーテルで溶解する。

結晶生成物を得、これを真空濾過すると、２ｆ？の１７
β−ヒドロキシ−４・６−プレグナジェン−３−オン−
２１−カルボン酸のｒ−ラクトンを無色結晶の形で得る
。

融点１６３℃。〔α〕貨−十２１°（Ｃ＝１％、クロロ
ホルム）。

例５ １７β−ヒドロキシ−４・６−プレグナジェン−３−オ
ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトンオートクレーブに
３１のスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン−３−オ
ン）−１７β・２′−（４′−エトキシカルボニル−１
７−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕、５７ＣＣ
のトルエン及び３ＣＣの水を導入する。

オートクレーブを閉じ、１２０〜１２５℃で攪拌すると
圧力は３ｋｇ／ｃｄとなった。

加熱攪拌を１５時間続ける。次いで反応媒質を真空下に
蒸発させて残留物となし、これにイソプロピルエーテル
を加えて結晶化させる 得られた結晶を沸騰イソプロピ
ルエーテルで洗浄し、次いで真空濾過する。

しかして、２．４５Ｓ’の１７β−ヒドロキシ−４・６
−プレグナジェン−３−オン−２１−カルボン酸のγ−
ラクトンを無色結晶の形で得る。

融点１６３℃、〔α〕貨＝＋２１° （ｃ−１％、クロ
ロホルム）。

この生成物は例４で得られたものと同一である。

例６ １９−ツルー１７β−ヒドロキシ−４・６−プレグナ・
ジエン−３−オン−２１−カルボン酸のγラクトン オートクレーブに、例３の工程Ｃで製造した１１の生成
物、８ｃｃのトルエン及び２ｃｃの水を導入する。

１４０℃で攪拌すると圧力は３ｋｇ／ｃｎｌとなつた。

加熱攪拌を１５時間続ける。次いで反応混合物を真空下
に蒸発させ、残留物を得、これをエタノールに還流させ
ながら溶解させる。

冷却後、得られた結晶を真空濾過し、水冷エタノールで
洗浄する。

０．６１の１９−ツルー１７β−ヒドロキシ−４・６−
プレグナジェン−３−オン−２１−カルボン酸のγ−ラ
クトンを無色結晶の形で得る。

融点２４４〜２４５℃、〔α〕２δ＝−４７° （０２
１％、クロロホルム）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ここで、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす）の化
   合物を製造するにあたり、次の一般式■′（ここで、Ｒ
   ２は前記の意味を有し、Ｒは１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わす） の化合物を水の存在下に加熱することによって所望の式
   Ｃの化合物を得ることを特徴とする、式Ｃの化合物の製
   造法。 （ここで、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす）の化
   合物を製造するにあたり、次の一般式■′（ここで、Ｒ
   ２は前記の意味を有し、Ｒは１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わす） の化合物をアルカリ加水分解、続いて酸性化することに
   より次の一般式Ｗ の化合物を得、そのようにして得られた式■′の生成物
   を加熱することによって所望の弐〇の化合物に転化する
   ことを特徴とする、式Ｃの化合物の製造法。