JPS5829320B2 - スピロラクトンステロイド ノ シンキナ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式 （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） のスピロラクトンステロイドの新規な製造法を目的とす
る。

ラクトン環に結合したエステル官能基の脱離が酸性媒質
又は塩基性媒質中での加水分解、続いて脱炭酸により起
ることは知られている（中でも、Ｊ、Ｆｉｃｉｎｔ、
Ａ０Ｍａｕｊｅａｎ両氏のＣ，Ｒ，Ａｃａｄ 。

３ｃｉ、２６３．４２５（１９６６）；Ｍ。

Ｎｅｗｍａｎ、 Ｃ，Ｖａｎｄｓｒｗｅｒｅ両氏のＪ、
Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６７．２３３（１９４５）；Ｅ、Ｂ
。

Ｒｅｌｄ氏のＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８ユ、
４６３２（１９５９）を参照されたい）が、しかし化学
文献は中性媒質中でのこの種の反応を記載していない。

しかして、従来技術は、この反応が中性媒質中では不可
能であると信じさせてきたのである。

ここに、驚いたことに、この操作が浸れた収率をもって
完全に実行できることがわかった。

本発明は、式Ｉの生成物の製造法にこの脱離反応を応用
することを目的とするものであって、この方法は次の一
般式 （ここでＲは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を
表わす） の物質を一般式Ｒ１Ｃ０８Ｈ（ここでＲ１は１〜４個の
炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わす）のチオアル
カン酸で処理して次の一般式 （ここでＲ１、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）の
生成物を得、これを中性媒質中で水の存在下に加熱する
ことにより一般式〇の生成物に転化することによって特
徴づけられる。

存在し得るアルキル基Ｒは、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチル基の−
っである。

存在し得るアルキル基Ｒ１は、メチル、エチル、プロピ
ル及びブチル基の中から選択される。

一般式■の生成物の一般式■の生成物への転化は、中性
媒質中で水の存在下に、したがってこの場合には酸又は
アルカリ物質を添加することなく、しかも少な（とも８
０℃の温度で、さらに有利には１００〜１６０℃の間の
温度で実施して起る。

これらの温度での氷の使用は、密封容器中で、しかして
僅かに加圧して実施するのを都合よくする。

式■のこれらの生成物の式■の生成物への転化は、下記
の理由から予期できなかったことである。

弐■のエステルの加水分解は文献に従えば酸又はアルカ
リ性条件を必要とするが、この方法はこれらの物質の場
合には式Ｉの生成物の取得収率を零又は劣ったものにす
る。

本発明に従って使用される中性条件では上と同じではな
く、この方法は非常に良好な収率で目的生成物を導く。

上記方法のこの段階では、アシルチオ基の部分的又は完
全な減成を伴なって基−ＣＯＯＲの加水分解の困難性が
予期できたであろう。

この予期できなかった反応の機構は次の通りであると思
われる。

即ち、γラクトンが加水分解的に開裂して遊離酸が現わ
れこれが形成されるや否や脱炭酸し、次いで１７β−ヒ
ドロキシル基と鎖のエステル基との間で再ラクタム化が
起り、そしてこの再ラクタム化はアルカノールの脱離を
伴なって起るものである。

下記の式はこの変換を例示するものである。

本発明は、特定すれば、 次式 の物質をチオ酢酸ＣＨ３ＣＯ８Ｈ で処理して次式 の生成物を得、これを中性媒質中で水の存在下に加熱す
ることによって式Ｉ′の生成物に転化することを特徴と
する次式 の生成物の製造法を目的とする。

式ＩＩＩＡの生成物の式Ｉ′の生成物への転化は、８０
〜１６０℃の間で加熱することによって起こすことがで
きる。

しかして、本発明の方法は、７位置にアシルチオ基を有
する一般式■の生成物をそのアシルチオ基の不安定性に
もかかわらずこの基と両立できる条件下で、しかも浸れ
た収率でもって一般式Ｉの生成物に転化させるものであ
る。

一般式Ｉの生成物は、治療の分野で興味ある物質である
ことが知られている（ Ａ、 Ｂｕｒｇｅｒ氏、「Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊ 第３版
第１００１〜１００３頁（１９７０）を参照されたい）
。

Ｒ１及びＲ２がメチル基を表わす一般式■の生成物もそ
うであって、しかしてスピロノラクトンと呼ばれる式■
′の生成物は利尿作用のために使用することができる。

特に、それはある種の心臓疾患の処置に応用される。

本発明の方法の変法として、前記の一般式■の生成物を
アルカリ加水分解、次いで酸性化することにより処理し
て次の一般式 （ここでＲ２は前記の意味を有する） の生成物を得、これを、一般式Ｒ，Ｃ０８Ｈ（Ｒ。

は前記の意味を有する）のチオアルカン酸で処理して次
の一般式 （ここでＲ１及びＲ２は前記の意味を有する）の生成物
を得、これを加熱して一般式■の生成物に転化するか、
或いは等モル量のアルカリ塩基で処理して次の一般式 （ここでＲ２は前記の意味を有し、Ｍはアルカリ金属原
子を表わす） の対応するアルカリ塩を得、これを一般式ＲＩＣＯ８Ｈ
のチオアルカン酸で処理して一般式■′の生成物を得、
これを加熱して一般式Ｉの生成物に転化するか、或いは
過剰のアルカリ塩基で処理して次の一般式 （ここでＲ２及びＭは前記の意味を有する）の生成物を
得、これを一般式Ｒ１Ｃ０８Ｈのチオアルカン酸で処理
して一般式征の生成物を得、これを加熱して一般式Ｉの
生成物に転化することを特徴とする方法によっても実施
し得る。

一般式■の生成物を一般式■′の生成物に転化するのに
行なうアルカリ加水分解は、好ましくは水性媒質中の水
酸化ナトリウムによって行なわれるが、しかし例えば水
酸化カリウム又は重炭酸ナトリウムのようなその他のア
ルカリ性試剤も使用することができ、そして加水分解は
水性媒質中か又ハ水性アルコール性媒質中で行なわれる
。

一般式■′の生成物を一般式■及びＶのアルカリ塩に転
化するのに使用することができるアルカリ塩基は、水酸
化ナトリウム又はカリウムである。

一般式■′の生成物の一般弐〇〇生成物への転化は、８
０℃以上で、さらに有利には１００〜２２０℃の間の温
度で加熱することによって行なわれる。

また、本発明は、中性媒質中で水の存在下に次の一般式 （ここでＲは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基を表わし、Ｒ１及びＲ２は下記の意味を有
する） の生成物を加熱することによって所望の生成物に転化す
ることを特徴とする次の一般式 （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） の生成物の製造法を目的とする。

しかして、本発明は、特定すれば、中性媒質中で水の存
在下に次式 の生成物を加熱することによって所望の生成物に転化す
ることを特徴とする特許 の生成物の製造法を目的とする。

水沫及びその変法の出発時に使用される一般式■の出発
物質は、同日付けの本出願人による別の特許出願に記載
の方法に従って製造することができ、そしてこの方法は
、塩基性試剤の存在下に次の一般式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３は
ｌ又は２個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の物質に次（ＣＨａ）３ｓ＋Ｘ （ここでＸは臭素原
子又はよう素原子を表わす）の７・ロゲン化トリメチル
スルホニウムを反応させて次の一般式（ここでＲ２及び
Ｒ３は前記の意味を有する）の生成物を得、これを脱水
素剤で処理して次の一般式 （ここでＲ２は前記の意味を有する） の生成物を得、これを塩基性試剤の存在下に次式（ここ
でａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基を表わす） のマロン酸アルキルで処理して次の一般式（Ｒがアルキ
ル基を表わす一般式■の生成物に相当する） の生成物を得ることを特徴とする。

この方法において、ハロゲン化トリメチルスルホニウム
を一般式■の生成物に反応させる際に存在させる塩基性
試剤は、好ましくは、例えばナトリウムエチラートのよ
うなアルカリアルコラードであるか、水素化ナトリウム
のような水素化アルカリも使用できる。

式■の生成物を式■の生成物に転化するのに使用する脱
水素剤は好ましくはクロラニルであるが、例えば２・３
−ジクロル−５・６−ジシアツベンゾキノンのようなｐ
−ベンゾキノンのその他の誘導体も使用し得る。

式■のマロン酸アルキルを式■の生成物と反応させる際
に存在させる塩基性試剤は、好ましくは例えばナトリウ
ムエチラートのようなアルカリアルコラードであるが、
ナトリウムアミドのようなアルカリアミド及び水素化ナ
トリウムのようなアルカリ水素化物も使用し得る。

一般式■のエポキシドは１７β立体配置にある。

それらの製造に使用される反応は立体特異的であって、
この異性体をもっばら与える。

各種の一ヒ記生成物のラクトン環に結合したアルコキシ
カルボニル及ヒヒドロキシカルポニル官能基は、この環
に波線により結合したものとして表わされているが、２
個の異性体α及びβが得られ、そしてその混合物が得ら
れることを示す。

また、Ｒ２がメチル基を表わす一般式Ｘの生成物は、塩
基性試剤の存在下に、Ｒ２がメチル基を表わす前述の一
般式■の生成物に前述の一般式■のマロン酸アルキルを
反応させて次の一般式（Ｒ３は１又は２個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わす） の生成物を得、これを脱水素剤で処理して、Ｒ２がメチ
ル基を表わす一般式Ｘの生成物を得ることを特徴とする
方法によって製造することもできる。

式ＩＸのマロン酸アルキルを式■の生成物と反応させる
際に存在させる塩基性試剤は、好ましくは例えばナトリ
ウムエチラートのようなアルカリアルコラードであるが
、ナトリウムアミドのようなアルカリアミド及び水素化
ナトリウムのようなアルカリ水素化物も使用し得る。

式Ｍの生成物を式Ｘの生成物に転化するのに使用する脱
水素剤は好ましくはクロラニルであるが、９１Ｊエバ２
・３−ジクロル−５・６−ジシアツベンゾキノンのよう
な ゛ンゾキノンのその他の誘ｐ ＝ 導体も使用し得る。

また、本発明は、塩基性試剤の存在下に次の一般式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３は
１又は２個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の物質に式（ＣＨ３）３Ｓ＋Ｘ （ここでＸは臭素原
子又はよう素原子を表わす）のハロゲン化トリメチルス
ルホニウムを反応させて次の一般式（ここでＲ２及びＲ
３は前記の意味を有する）の生成物を得、これを脱水素
剤で処理して次の一般式（ここでＲ２は前記の意味を有
する） の生成物を得、これを塩基性試剤の存在下に次式（ここ
でａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基を表わす） のマロン酸アルキルで処理して次の一般式（ここでＲ２
及びａｌｋは前記の意味を有する）の生成物を得、これ
を一般式Ｒ１Ｃ０８Ｈ（ここでＲ１は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖アルキル基を表わす）のチオアルカン酸
で処理して次の一般式 （ここでＲ１、Ｒ２及びａｌｋは前記の意味を有する）
の生成物を得、これを中性媒質中で水の存在下に加熱す
ることにより一般式Ｉの生成物に転化することを特徴と
する前述のような一般式Ｉの生成物の製造法を目的とす
る。

しかして、本発明は、特定すれば、水素化ナトリウムの
存在下に次式 の生成物に式（ＣＨ３）３Ｓ＋■−のよう化トリメチル
スルホニウムを反応させて次式 の生成物を得、 これをクロラニルで処理して次式 の生成物を得、これをナトリウムエチラートの存在下に
マロン酸エチルＣ２Ｈ５０ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で
処理して次式 の生成物を得、これをチオ酢酸ＣＨ３ＣＯ８Ｈで処理し
て次式 の生成物を得、これを中性媒質中で水の存在下に加熱す
ることによって式１′の生成物に転化することを特徴と
する次式 の生成物の製造法を目的とする。

もちろん、一般式■（又はＸ）の生成物を一般式■の生
成物に転化する本発明の方法の変法を組み合せることが
できる。

本発明の方法は、新規な生成物、即ち次のブ般式 （ここでＺは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ１は１〜４
個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は
水素原子又はメチル基を表わす） の生成物の取得を可能にする。

この生成物は前述の方法又はその変法の過程で得られ、
そして一般式■及び■′の生成物に相当する。

特に、本発明は、次式 本発明の方法並びにそこで得られる中間体はステロイド
系の治療学的に興味ある生成物の製造を可能にする。

これは、本発明を例示する以下の実施例で明らかとなる
ように、少数の工程で簡単な出発物質から出発するもの
であり、しかもこれらの工程のそれぞれは良好な収率を
伴なっているのである。

例１ スピロ〔４・６−７ンドロスタシエンー３−オン）−１
７β・２’−（４’−エトキシカルボニル１′−オキサ
シクロペンタン−５′−オン〕〕工程Ａ：３−エトキシ
スピロ−１７β−オキシラニル−３・５−アンドロスタ
ジエン ４５．２Ｐの水素化ナトリウムを１５００ＣＣのジメチ
ルスルホキシド中で懸濁液とする。

６０℃で２時間加熱し、周囲温度で一夜接触させておく
。

次いで得られた黒色溶液に１２００ＣＣのテトラヒドロ
フランを加え、−５℃に冷却し、３８４ｒのよう化トリ
メチルスルホニウムを１３５Ｑｃｃのジメチルスルホキ
シドに加えてなる懸濁液を添加する。

−５℃に冷却した前記混合物に、１２００ＣＣのテトラ
ヒドロフランに溶解した１５０１の３−エトキシ−３・
５−アンドロスタジエン−１７オン（Ａ、 ５ｅｒｉｎ
ｄ 、 Ｈ，Ｋｏｓｔｅｒ両氏、Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、７１．１７６６（１９３８）の方法に従って４
−アンドロステン−３・１７−ジオンより出発して製造
）を導入する。

周囲温度に戻し、１７時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１５１の氷水に注ぎ、１時間攪
拌する。

生成した沈澱を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物をアセトンから再結晶することにより精製す
る。

１３９．７Ｓ’の３−エトキシスピロ−１７β−オキシ
ラニル−３・５−アンドロスタジエンヲ無色結晶の形で
与える。

融点１０５℃〔α〕２δ−−１６１°（ｃ−１％、１％
のピリジンを含有するエタノール）。

分析：Ｃ２□Ｈ３□０２ 計算：Ｃ％８０．４４Ｈ％ ９．８２ 実測： ８０．５ １０．．０工８Ｂニスピ
ロー１７β−オキシラニル−４・６アンドロスタジエン
ー３−オン 上記の工程で得られた５０Ｐの生成物を５％の水を含有
する７５０ｅＣのアセトン中で懸濁液とする。

この懸濁液に光を断って３７．５＠のクロラニルを加え
、通常温度で３時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１００ＣＣの３６°Ｂｅ’ソー
ダ液を含有する２、５１の水を注ぎ、１時間攪拌する。

生成した沈澱を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

塩化メチレンに溶解した生成物をアルミナで１過するこ
とにより精製する。

溶媒を蒸発させ、その残留物をアセトン中ですり砕いた
後、３９グのスピロ−１７β−オキシラニル−４・６−
アンドロスタジエン−３−オンを無色結晶の形で得る。

融点２４０℃。

〔α〕２Ｉ？＝＋３９°（ｃ＝０．５％、クロロホルム
）。

分析：Ｃ２０Ｈ２６０２ 計算：Ｃ％８０．５０Ｈ％８．７８ 実測： ８０．２ ９．０ 工ａＣニスピロＣ（３−エトキシ−３・５−アンドロス
タジエン）−１７β・２’−（４’−エトキシカルボニ
ル−１′−オキサシクロペンクン−５′−オン）〕 ３．１５ｆのナトリウムと１５０ＣＣのエタノールから
出発してナトリウムエチラートのエタノール溶液を調製
する。

この溶液に４５．１’のマロン酸エチルと３０１の工ａ
Ａで製造した生成物を加える。

５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。

その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、
１時間攪拌する。

生成した沈澱を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物を無水エタノールから再結晶することにより
精製すると３１．’ｉのスピロ〔（３−エトキシ−３・
５−アンドロスタジエン）−１７β・２’−（４’−エ
トキシカルボニル−１′−オキサシクロペンタン−５′
−オン）〕を無色結晶の形で与える。

融点１３ＦＣ８分析：Ｃ２□Ｈ３８０５ 計算＝Ｃ％７３．２７ Ｈ％８．６５ 実測： ７３．０ ８．８ 工程Ｄニスピロ（（４・６−アンドロスタジエン−３−
オン）−１７β・２’−（４’−エトキシカルボニル−
１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕 ５．３１’のナトリウムと３５０ＣＣの無水エタノール
から出発してナトリウムエチラートのエタノール溶液を
調製する。

この溶液に４６．９ｆのマロン酸エチルと工程Ｂで調製
した３５ｙの生成物を加える。

３時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。

その反応混合物を、１７５１の塩化アンモニウムを８７
５ｃｃの氷水に溶解してなる溶液に注ぎ、１時間攪拌す
る。

生成した沈澱を真空濾過し、それを水洗し、乾燥する。

この生成物を無水エタノールから再結晶することにより
精製すると４１．：ｌのスピロ〔（４・６−アンドロス
タジエン−３−オン）−１７β・２（４′−エトキシカ
ルボニル−１′−オキサシクロペンクン−５′−オン）
〕を無色結晶の形で与える。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキンカルボニル
置換基の位置での異性体のそれぞれのほぼ等部分の混合
物よりなることを示す。

融点１４９℃。

〔α〕貨−−２５° （ｃ＝０．５％、クロロホルム）
。

ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ２８４ｎｒｒＬ ε＝２６０００分析：Ｃ２５
Ｈ３゜０５ 計算二〇％７２．７８Ｈ％７．８１ 実測： ７２．７ ７．７ エ程Ｄ′ニスピロＣ（４・６−アンドロスタジエン−３
−オン）−１７β・２’−（４’−エトキシカルボニル
−１′−オキサシクロペンクン−５′−オン）〕 工程Ｃで製造した３０１の生成物を５％の水を有する３
００ＣＣのアセトン中で懸濁液とする。

この懸濁液に１８．２Ｐのクロラニルを加え、周囲温度
で２時間攪拌する。

次いでその反応混合物を１５００ＣＣの水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出する。

抽出用溶媒を乾燥し、蒸発させた後、その残留物を２８
０ＣＣの塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾過し、Ｐ液
をアルミナで処理する。

アルミナを除去し、溶媒を蒸発させた後、その残留物を
エタノールから再結晶する。

１５．１ｆのスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン−
３−、オン）−１７β・２’−（４’−エトキシカルボ
ニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕を
無色結晶の形で得る。

融点１４９℃ ＵＶスペ、クトルーエタノール λＭａＸ ２８４ｎ７７Ｌ ε二２６０００この生成物
は、工程りに記載のものと同等である。

例２ スピロＣ（４・６−アンドロスタジエン−３オン）−１
７β・２’−（４’−カルボキシ−１′オキサシクロペ
ンタン−５′−オン）〕 例１の工程りで製造した４０′？の生成物を２００ＣＣ
の２Ｎソーダ水溶液を含有する２００ＣＣの水に導入す
る。

得られた混合物を周囲温度で１５時間攪拌すると黄褐色
溶液を与える。

これを５℃に冷却し、７０ｃｃの６Ｎ塩酸水溶液で処理
する。

１時間攪拌した後に得られた沈澱を真空濾過し、それを
水洗し、乾燥する。

この生成物をＩＮ水性ソーダに溶解し、濃塩酸で再沈澱
させることにより精製する。

３５．４Ｐのスピロ〔（４・６−アンドロスタジエン−
３−オン）−１７β・２’−（４’−カルボキシ−１′
−オキサシクロペンタン−５−オン）〕を無色結晶ノ形
で得る。

融点１３０℃で分解を開始。〔α）２０−３５°（Ｃ−
１％、クロロホルム）ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ ２８３ ｎ ７７１ ε−２５８５０分析
： Ｃ２３Ｈ２８０５ 計算：Ｃ％７１．８５ Ｈ％７．３４ 実測： ７１．６ ７．５ 例３ スピロ（（４・６−エスドラシエンー３−オン）−１７
β・２’−（４’−エトキシカルボニル−１′−オキサ
シクロペンクン−５′−オン）〕〕工程Ａ：３−エトキ
ンスピロー１７βオキシラニル−３−５−エストラジェ
ン １４．３ｆのナトリウムメチラートを１２５ｅＣのジメ
チルスルホキシド中で懸濁させる。

この懸濁液を６０℃で２時間加熱し、次いで７℃に戻す
。

５ＱＣＣのテトラヒドロフラン、２６１の臭化トリメチ
ルスルホニウム、及び１５０ＣＣのテトラヒドロフラン
に溶解した２５グの３−エトキシ−３・５−エストラジ
ｘンー１７−オン（Ｃ、Ｄ ｊｅｒａａｓｉ氏、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、 ７５．４１１７（１
９５３）の方法に従って製造）を加える。

２０℃に戻し、この温度で２時間攪拌する。

次いで１１の氷水を加え、生成した沈澱を真空１過し、
水洗する。

エタノールから再結晶すると、２２．７２の３−エトキ
ンスピロ−１７β−オキシラニル−３・５−エストラジ
ェンを無色結晶の形で与える。

融点１６０℃。〔α〕２δ−−１７７°（ｃ＝１％、ピ
リジン）分析：Ｃ２１Ｈ３Ｏ０２ 計算：Ｃ％８０．２１Ｈ％９．６２ 実測： ７９．９ ９．７ エ８Ｂニスピロー１７β−オキシラニル−４・６エスト
ラジエンー３−オン ケ１１１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただし２
０１の３−エトキシスピロ−１７β−オキシラニル−３
・５−エストラジェンを使用して、アセトンで再結晶し
た後、１２．、ｌのスピロ−１７β−オキシラニル−４
・６−エストラジェン３−オンを無色結晶の形で得る。

融点１８４℃。〔α）９＝−３２，６°（ｃ＝０．５％
、りｏｏホルム） 分析： Ｃ１９Ｈ２４０２ 計算：Ｃ％８０．２４Ｈ％８．５１ 実測： ８０．５ ８．７ エ程Ｃニスピロ〔（４・６−エスドラジエンー３−オン
）−１７β・２Ｆ（４／−エトキンカルボニル−１１−
オキサシクロペンタン−５′−オン）〕例１の工程りに
おけるように実施するが、ただＬｌ １？のスピロ−１
７β−オキシラニル−４・６−エスドラジエンー３−オ
ンを使用し、そしてエタノールから再結晶した後、９グ
のスピロ〔（４・６−エスドラジエンー３−オン）−１
７β・２／ （４／−エトキンカルボニル−１′−オ
キサシクロペンタン−５′−オン）〕を無無結晶の形で
得る。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキンカルボニル
置換基の位置での異性体の混合物よりなることを示す。

エタノールから２回補助的に再結晶すると単一生成物を
与える。

融点１８５〜１８６℃。〔α〕鷲−−１３００（ｃ＝０
．５％、クロロホルム） 分析：Ｃ２４Ｈ３００５ 計算：０％７２．３４ Ｈ％７．５９ 実測： ７２．２ ７．３ 例４ ２′−カルボキシ−３’−（１７−（１７β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−４・６−アンドロスタジエン）〕プロ
ピオン酸のジナトリウム塩 ５１のスピロ（（４・６−アンドロスタジエン−３−オ
ン）−１７β・２’−（４’−カルボキシ−１′−オキ
サシクロペンタン−５′−オン））ヲ３０ＣＣの水中で
懸濁状とする。

１．０９ｆの重炭酸ナトリウムを加え、周囲温度で３時
間半攪拌する。

得られた溶液を０℃に冷却し、１２．７ＣＣのＩＮ水性
ソーダを一滴づつ加える。

０℃で１時間半、次いで周囲温度で２４時間攪拌する。

次いで水を低温で真空下に蒸発させ、白色固体を得、こ
れを水に溶解し、アセトンで沈澱させることにより再結
晶する。

しかして、４．２１’の２′−力ルボキシー３′−（（
１７−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ４・６−アンド
ロスタジエン）〕プロピオン酸のジナトリウム塩をクリ
ーム色結晶の形で得る。

融点２５０℃以上 ＵＶスペクトル−エタノール−ＨＣｌｏ、ＩＮλＭａＸ
２８４ ｎ ｍ ε−２５ロ００分析：Ｃ２３Ｈ
２８Ｎａ２０６ 計算：Ｃ％６１．８７Ｈ％６．３２ Ｎａ％１０．３
実測： ６１．９ ６．０ １０．
４例５ 工程ＡニスピロＣ（７α−アセチルチオ−４−アンドロ
ステン−３−オン）−１７β・２’−（４’エトキ７カ
ルボニルー１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）
〕 ２５′？の例１の生成物を６ｃｃのチオ酢酸を含有する
５ＱＣＣのエタノール中で懸濁状とする。

この懸濁液を６５℃で加熱すると黄色溶液を与える。

この温度で２時間保持する。

冷却した後、得られた沈澱を真空１過し、それを冷エタ
ノールで洗浄する。

２５．５９のスピロ〔（７α−アセチルチオ−４−アン
ドロステン−３−オン）−１７β・２′（４′−カルベ
トキシ−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕
を無色結晶の形で得る。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキシカルボニル
置換基の位置での異性体のそれぞれのほぼ等部分混合物
よりなることを示す。

融点２３０℃。

〔α〕賀−−１６°（ｃ−１％、クロロホルム）。

ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ ２３９ｒｒｍ ａニー１９８００分析：
Ｃ２□Ｈ３６０ａ Ｓ 計算：５％６．５６ 実測：６．５ 工程Ｂニアα−アセチルチオ−１７β−ヒドロキシ−４
−プレグネン−３−オン−２１−カルボン酸のγ−ラク
トン １１のオートクレーブにＩＯＰのスピロ〔（７α−アセ
チルチオ−４−アンドロステン−３−オン）−１７β・
２’−（４’−エトキシカルボニル−１′オキサシクロ
ペンタン−５′−オン）〕、２００ＣＣのトルエン及び
２０ｃｃの水を導入する。

オートクレーブを閉じ、攪拌しながら１３０〜１４０℃
とすると圧力は約４ ｋｇ／ｃｒｔｖとなる。

加熱と攪拌を１６時間続ける。

次いで反応混合物を真空下に蒸発させ、粘稠な残留物を
得、これを１容のメタノールを加えて結晶化させる。

結晶を真空１過し、それをメタノールから２回再結晶す
る。

しかして、６．８１の７α−アセチルチオ−１７β−ヒ
ドロキシ−４−プレグネン−３−オン−２１−カルボン
酸のｒ−ラクトンを無色結晶の形で得る。

融点１４０℃、次いで再固化後に２１０℃。

〔α〕貨−−３５°（Ｃ−１％、クロロホルム）。

ＵＶスペクトル〜エタノール λＭａＸ ２３９ ｎｍ ５−１９５００例６ エ程ＡニスピロＣ（７α−アセチルチオ−４−アンドロ
ステン−３−オン）−１７β・２’−（４’カルボキシ
−１′−オキサシクロペンタン−５′オン）〕 例２で製造した５１の生成物を１０ｃｃのチオ酢酸に溶
解し、１時間加熱還流する。

冷却後、１０％の水を含む１０ｃｃのメタノールを加え
、得られた溶液を１００ＣＣの水に注ぐ。

周囲温度で３０分攪拌し、次いで得られた沈澱を真空濾
過し、それを水洗し、乾燥する。

得られた生成物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、濾
過し、希塩酸で再沈澱することにより精製する。

しかして、４．２′ｆ！のスピロ〔（７α−アセチルチ
オ−４−アンドロステン−３−オン）１７β・２’−（
４’−カルボキシ−１′−オキサシクロペンタン−５′
−オン）〕を無色結晶の形で得る。

融点は１６０℃以上で脱炭酸。

〔α〕貨−−７°（ｃ−１％、クロロホルム）。

分析： Ｃ２５Ｈ３２０ａ Ｓ 計算：Ｃ％６５．１９Ｈ％７．０Ｏ８％６．９６実測：
６４．９ ７．１ ７．１王程Ｂニ
アα−アセチルチオ−１７β−ヒドロキシ−４−プレグ
ネン−３−オン−２１−カルボン酸のｒ−ラクトン フラスコに１１のスピロ〔（７α−アセチルチオ−４−
アンドロステン−３−オン）−１７β・２’−（４’−
カルボキシ−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン
）〕を入れ、１８５℃に保持した浴によりフラスコを加
熱する。

非常に明瞭で早い脱炭酸が見られる。

得られた粘稠残留物を冷却し、還流メタノールに溶解す
る。

冷却すると結晶化する。

結晶を真空濾過し、それをメタノールから再結晶する。

しかして、２７８■の７α−アセチルチ、ｔ−１７β−
ヒドロキシ−４−プレグネン−３オン−２１−カルボン
酸のγ−ラクトンを２１０℃で融解する無色結晶の形で
得る。

〔α〕貨＝−３４°（ｃ−１％、クロロホルム）。

ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ ２３８ｎ７７Ｌ ε＝１８９ｏ。

例７ 工程ＡニスピロＣ（７α−アセチルチオ−４−ニストレ
ン−３−オン）−１７β・２’−（４’−エトキシカル
ボニル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕 例５の工程Ａにおけるよう、に実施するが、ただし製造
３で得られた７１の生成物で出発、して、７．１Ｓ’＋
７）スピロ〔（７α−アセチルチオ−４−ニストレン−
３−オン）−１７β・２’−（４’−エトキシカルボニ
ル−１′−オキサシクロペンタン−５′−オン）〕を無
色結晶の形で得る。

ＮＭＲスペクトルは、この生成物がエトキシカルボニル
置換基の位置での異性体の混合物よりなることを示す。

融点２１０℃。ＵＶスペクトル−エタノール λＭａＸ ２３８ｎｍ ａニー２０７００分析：
Ｃ２６Ｈ３４０ａ Ｓ 計算＝Ｃ％６５．８０Ｈ％７．２２Ｓ％６．７６実測
６５．８ ７．５ ６．７エ程Ｂ：
１９−ツルー７α−アセチルチ第１７β−ヒドロキシ−
４−プレグネン−３−オン−２１−カルボン酸のγ−ラ
クトン 例５の工程Ｂにおけるように実施するが、ただし前記の
工程Ａで製造した２ダの生成物で出発して、１．４Ｐの
１９−ツルー７α−アセチルチ第１７β−ヒドロキシ−
４−プレグネン−３−オン２１−カルボン酸のｒ−ラク
トンを無色結晶の形で得る。

融点は１２６〜１２７℃、次いで再固化後１８５℃。

〔α〕智＝−７３．５°（ｃ＝０．５％、クロロホルム
）。

ＵＶスペクトル−エタノール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ここでＲ７は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
   ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） の化合物を製造するにあたり、次の一般式（ここではＲ
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル
   基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） の物質を一般式Ｒ，Ｃ０８Ｈ（ここでＲ１は１〜４個の
   炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わす）のチオアル
   カン酸で処理して次の一般式 （ここでＲ，Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）の生
   成物を得、これを中性媒質中で水の存在下に加熱するこ
   とにより一般式■の化合物に転化することを特徴とする
   一般式■の化合物の製造法。 ２ 次の一般式 ％式％ は１〜４個の炭素原子を有する直鎖 アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表
   わす） の化合物を製造するにあたり、次のゴ般式の生成物をア
   ルカリ加水分解、次いで酸性化することにより処理して
   次の一般式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基を表わす）の生成
   物を得、これを一般式Ｒ１Ｃ０８Ｈ（ここでＲ１は１〜
   ４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わす）のチ
   オアルカン酸で処理して次の一般式 の生成物を得、これを加熱して一般式Ｉの化合物に転化
   することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造法。 ３ 次の一般式 （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
   ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） の化合物を製造するにあたり、次の一般式の生成物をア
   ルカリ加水分解、次いで酸性化することにより処理して
   次の一般式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基を表わす）の生成
   物を得、これを等モル量のアルカリ塩基で処理して次の
   一般式 ％式％ は前記の意味を有し、 Ｍはアルカリ 金属原子を表わす） の対応するアルカリ塩を得、これを一般式Ｒ，Ｃ０８Ｈ
   （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
   ル基を表わす）のチオアルカン酸で処理して次の一般式 の生成物を得、これを加熱して一般式Ｉの化合物に転化
   することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造法。 ４ 次のブ般式 （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ
   ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わす） の化合物を製造するにあたり、次の一般式の生成物をア
   ルカリ加水分解、次いで酸性化することにより処理して
   次の一般式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基を表わす）の生成
   物を得、これを過剰のアルカリ塩基で処理して次の一般
   式 （ここでＲ１は前記の意味を有し、Ｍはアルカリ金属原
   子を表わす） の生成物を得、これを一般式Ｒ１Ｃ０８Ｈ（ここでＲ１
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わす
   ）のチオアルカン酸で処理して次の一般式 の生成物を得、これを加熱して一般式Ｉの化合物に転化
   することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造法。