BR112014010263B1

BR112014010263B1 - Método de preparação do acetato de ulipristal e intermediário deste

Info

Publication number: BR112014010263B1
Application number: BR112014010263-5A
Authority: BR
Inventors: Junzhi Luo; Yongqiang Sun; Xun Luo; Yimin Yan; Zhaojun Wang; Mingxia Qian; Yongrui Tu
Original assignee: Utopharm (Shanghai) Co., Ltd; Changzhou No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2021-11-03
Also published as: EP2774933B1; ES2669052T3; AU2012331996B2; EP2774933A4; RU2014120908A; EP2774933A1; US9163058B2; AU2012331996A1; CN102516345B; CA2851399C; US20140296510A1; PL2774933T3; CN102516345A; IN2014CN02562A; CA2851399A1; MX2014005245A; RU2624007C2; JP5913599B2; HUE037674T2; BR112014010263A2

Abstract

método de preparação do acetato de ulipristal e intermediário deste. é fornecido um método no campo químico de preparação de acetato de ulipristal (composto i), um novo intermediário chave (composto da fórmula iv) para preparar o acetato de ulipristal e o intermediário chave. surpreendentemente foi encontrada na presente invenção que o novo intermediário da fórmula iv facilita a reação com metil lítio ou um reagente de grignard metila; o grupo protetor pode ser facilmente removido após a reação, com poucas reações laterais e tratamento simples do intermediário; o reagente utilizado está prontamente disponível, com baixo custo e alto rendimento; um composto de fórmula iii é primeiramente preparado para um intermediário de fórmula iv e o intermediário é então preparado para um composto de fórmula v; o rendimento total das duas etapas é tão elevado quanto 75%, com a pureza do produto maior do que 98%. r na fórmula é conforme definido na especificação.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[1] A invenção se relaciona a um medicamento, particularmente a um método para preparar o medicamento, e mais particularmente a um método para preparar acetato de ulipristal com uma função antiprogesterona e antiglicocorticóide, assim como um intermediário chave e o método de preparação deste.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[2] Acetato de ulipristal (Composto I; nome químico: 17α-acetoxil-11β-(4-N,N- dimetilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona) é um forte medicamento antiprogesterona e antiglicocorticóide. Uma fórmula do acetato de ulipristal se encontra abaixo:

[3] O acetato de ulipristal foi aprovado para ser vendido na Europa e na América para ser utilizado dentro de cinco dias após o sexo desprotegido e após uma falha conhecida ou suspeita do contraceptivo. O acetato de ulipristal é um contraceptivo de emergência eficaz e seguro.

[4] Abaixo se encontram relatos de métodos para a preparação do acetato de ulipristal.

[5] 1. Um método divulgado na patente dos Estados Unidos US4954490 (conforme ilustrado na Equação I)

[6] Equação I:

[7] O método utiliza 3-metoxil-19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraeno como o material de partida e, após uma reação de adição, oxidação, redução, hidrólise e uma ação de adição-eliminação, obtém-se o 17α-hidroxil-19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona (Composto V2) por oxidação, a seguir o acetato de ulipristal (Composto I) é obtido por um total de 10 reações compreendendo condensação de etilenoglicol, epoxidação do ácido benzoico por m-cloro-peróxi, adição de Grignard, hidrólise ácida e acetilação e um produto com um ponto de fusão entre 118 e 121 °C é obtido por recristalização com água/metanol. O método não é adaptável para uma produção industrializada porque o método inclui muitas etapas, o material de partida não é de fácil obtenção, as condições das reações são complexas, alguns intermediários precisam ser cromatograficamente purificados, seu rendimento total é de apenas 0,62%, os custos são muito altos e o produto não é estável o suficiente para ser utilizado como medicamento.

[8] 2. Outro método divulgado na patente dos Estados Unidos US5929262 (conforme ilustrado na Equação II)

[9] Equação II:

[10] O método utiliza 3,3-etilenodioxil-17β-ciano-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno- 17a-álcool (Composto III) como o material de partida e o 17a-hidróxi é protegido pelo dimetil clorometil silicone, o material de partida é um ácido hidrolisado após uma reação com um reagente DBB/Li em uma baixa temperatura de -70°C, a seguir dicetal é obtido pela reação de condensação do etilenoglicol, um produto desejado é obtido pela reação de epoxidação, a reação de Grignard, a reação de hidrólise ácida e a reação de acetilação, e um produto amarelo com um ponto de fusão de 183-185°C é obtido por tratamentos de cristalização com isopropanol, acetato de etila e éter etílico. O método também não se adapta a uma produção industrializada devido ao custo do material de partida e do DBB serem muito elevados, as condições de reação são restritas, é necessária uma temperatura extremamente baixa e uma reação anaeróbia anidra, o rendimento é baixo (o rendimento total é de apenas 14%) e os custos também são muito altos.

[11] 3. Um terceiro método foi divulgado na solicitação PCT WO2004078709 (conforme ilustrado na Equação III), um produto desejado é obtido utilizando-se 17α- hidroxil-19-norpregna-4,9(10)-dieno-3,17-diona (Composto V2) com a acetilação, condensação do 3-carbonil, epoxidação e hidrólise. A rota de síntese é simples, mas o material de partida é preparado a partir do Composto VI por hidrólise em condição ácida, o rendimento total é de apenas 11,8% (calculado a partir do Composto VI) e, de fato, suas etapas são muitas, o rendimento é baixo e os custos são mais elevados, portanto, o método não é adaptável para a produção industrializada;

[12] Equação III:

[13] 4. Um quarto método foi divulgado na solicitação de patente Chinesa CN200780021915.9 (conforme ilustrado na Equação IV)

[14] Equação IV:

[15] O método utiliza 3,3-etilenodioxil-19-norpregna-5(10,9(11)-dieno-17-ona (3- etileno cetal, para abreviar, Composto II) como o material de partida, o produto desejado é obtido por um total de nove reações compreendendo a reação de adição ao acetileno, reação com cloreto de fenilssulfenil, hidrólise do metóxido de sódio, hidrólise ácida, condensação do etilenoglicol, epoxidação, a reação de Grignard, hidrólise ácida e a reação de acetilação, os cristais livres de solvato são obtidos após a cristalização com isopropanol e com o aquecimento com etanol e água por 14 horas a 70°C. O método utiliza acetileno de forma perigosa e o cloreto de fenilssulfenil com mau odor, onde o cloreto de fenilssulfenil não é estável e não é facilmente armazenado, e as impurezas produzidas pela decomposição envolvida nas reações conduzirão a um baixo rendimento, adicionalmente, o cloreto de fenilssulfenil pode poluir profundamente os ambientes e novas impurezas são produzidas pelo aquecimento por um longo tempo em alta temperatura na reação de cristalização, o rendimento total do método é de 13,8 - 15%, os custos são altos, portanto, o método não é adaptável à produção industrializada.

[16] Nos métodos convencionais conforme o descrito acima, os métodos 1, 2 e 4 estão relacionados à preparação do Composto VI e o material adicional do método 3 é hidrolisado a partir do Composto VI.

RESUMO DA INVENÇÃO

[17] Considerando os problemas acima descritos, um dos objetivos da invenção é fornecer um método para preparar o acetato de ulipristal.

[18] Para atingir o objetivo acima, em concordância com uma personalização da invenção, é fornecido um método para preparar acetato de ulipristal e intermediários chaves para a preparação do acetato de ulipristal.

[19] O método da invenção utiliza 3-etileno cetal (Composto II) como o material de partida. O grupo 17β-ciano (Composto III) é obtido por uma reação de adição entre o 3-etileno cetal e um reagente cianogênio em um solvente. O 17a-hidróxi do Composto III é protegido e o Composto IV é obtido. O Composto V é obtido pela hidrólise ácida do Composto IV após o Composto IV reagir com metil lítio ou um reagente de Grignard metil. O 3,3,20,20-bis(etilenodioxil)-17α-hidroxil-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno (Composto VI) é obtido após o Composto V reagir com o etilenoglicol na presença do ácido p-toluenossulfônico e ortoformiato de trimetil ou ortoformiato de trietil, a seguir, 3,3,20,20-bis(etilenodioxil)-17α-hidroxil-5α,10α-ep0xi-19-norpregna-9(11)-eno (Composto VII) é obtido pela oxidação do Composto VI com peróxido de hidrogênio. 3,3,20,20-bis(etilenodioxil)-5α-17α-dihidroxil-11β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil-]-19- norpregna-9(11)-eno (Composto VIII) é obtido pela reação de Grignard do Composto VII e pelo reagente de Grignard brometo de 4-(N,N-dimetilamino) fenil magnésio. O 17a-hidróxi-11 β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil-]-19-norpregna-9(11 )-dieno-3,20-diona (Composto IX) é obtido pela hidrólise do Composto VII em condição ácida. Acetato de ulipristal (Composto I) é obtido após o Composto IX reagir com um reagente de acetilação compreendendo ácido acético anidro, ácido perclórico e anidrido acético. O método para preparar acetato de ulipristal (Composto I) compreende ainda recristalizar o acetato de ulipristal (Composto I) com uma mistura etanol: isopropanol (0,5 -1 : 9). A rota de síntese é conforme abaixo:

[20] R representa um grupo protetor hidróxi selecionado de -CR3(R4)R5, -COR2 ou 2-tetrahidropirano; R3, R4 e R5 são selecionados, respectivamente, de um hidrogênio, hidroxil, halogênio, OR1, alquil C1-C10 substituído ou não substituído; R1 e R2 são selecionados, respectivamente, de alquil C1-C10 substituído ou não substituído; o substituinte é selecionado de hidroxil, halogênio, grupo nitro ou amidogeno.

[21] As linhas pontilhadas na Fórmula V representam as localizações das duplas ligações em 5(10), 9(11) ou 4(5), 9(10).

[22] De preferência, R representa um grupo protetor hidróxi selecionado de - CH(CH3)OR1, -COR2 ou 2-tetrahidropirano. R1 e R2 são selecionados, respectivamente, de alquil C1-C10 ou radical aril.

[23] Quando R for -CH(CH3)OR1, -COR2 ou 2-tetrahidropirano, os compostos representados pela Fórmula IV compreendem um composto isômero IV1, IV2, IV3 ou IV4 ou uma modificação racêmica destes, a Fórmula detalhada se encontra abaixo:

[24] R1 e R2 são definidos conforme acima. As ligações em linhas pontilhadas são, respectivamente, uma configuração R ou S ou uma modificação racêmica. De preferência, R1 e R2 são selecionados de compostos conforme segue:

[25] As ligações em linhas pontilhadas são, respectivamente, uma configuração R ou S ou modificações racêmicas.

[26] Especificamente, o método da invenção compreende as etapas de:

[27] a) Utilizar 3,3-etilenodioxil-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-17-diona (3-Etileno cetal, para abreviar) como uma matéria-prima e utilizar alcoóis como um solvente da reação. O grupo 17β-ciano (Composto III) é obtido pela reação do material de partida e um reagente cianogeno em condição ácida em uma temperatura entre -10°C e temperatura ambiente. Os alcoóis são selecionados a partir de metanol, etanol e isopropanol e o metanol é o preferido. Os reagentes cianogenos são selecionados entre cianeto de sódio, cianeto de potássio, acetona cianídrica e cianeto de hidrogênio, etc, e o cianeto de sódio e o cianeto de potássio são as escolhas preferidas. O ácido, de preferência, é selecionado entre ácido fórmico ou ácido acético anidro. A temperatura de reação, de preferência, se encontra entre -10 e 25°C. Uma razão molar do material de partida e do reagente cianogeno é 1: 1,1 - 1,5 e o tempo de reação é de 2 -24 horas.

[28] b) O Composto IV é obtido pela reação do Composto III e um reagente de grupo protetor hidróxi sob condição ácida em um solvente. O solvente é selecionado a partir de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio, ou éter, tal como THF (tetrahidrofurano), éter etílico ou éter isopropílico. O solvente, de preferência, é selecionado a partir de diclorometano, THF ou éter etílico. O reagente de grupo protetor hidróxi é selecionado a partir de matéria organosilil, tal como lítio trimetilsilil, trimetil cloro-silano e cloro-clorometil dimetil-silano, ou éter vinílico CH2=CHOR1, tal como éter vinil etil, éter vinil n-propil, éter vinil n-butil e éter vinil metil, ou anidrido de ácido carboxílico, tal como anidrido acético e anidrido propanoico, ou ácido carboxílico, cloreto de acila, etc, ou 2,3-dihidropirano, etc, o reagente de grupo protetor hidróxi é, de preferência, selecionado de éter vinil etil ou 2,3-dihidropirano. O ácido é selecionado a partir de ácido p-toluenossulfônico, uma quantidade do ácido é 0,1% - 5% peso/peso de uma quantidade do Composto III. A temperatura de reação está entre -20 e 50°C, a razão molar do material de partida e do reagente do grupo protetor hidróxi é 1:1,1 - 2, e o tempo de reação é 0,5 - 24 horas.

[29] c) 5(10),9(11)-dieno-3,20-diona (Composto V1) ou 4,9(10)-dieno-3,20-diona (Composto V2) ou uma mistura do Composto V compreendendo o Composto VI e o Composto V2 foi obtida pela hidrólise do Composto IV em condição ácida após reagir o Composto IV com um reagente de metilação. O solvente de reação é selecionado a partir do éter, tal como éter dietílico, éter isopropílico ou THF, ou hidrocarboneto halogenado, diclorometano ou clorofórmio. O solvente, de preferência, é selecionado a partir do éter dietílico, THF ou diclorometano. O reagente de metilação é selecionado a partir do reagente de Grignard metil ou metil lítio e, de preferência, é selecionado a partir do metil lítio. A temperatura de reação é -30°C para a temperatura de refluxo e, de preferência, em temperatura ambiente; a razão molar entre o material de partida e o reagente de metilação é 1:1,1 - 5 e, de preferência, 2 - 3 equivalentes. O tempo de reação é 0,5 - 24 horas. O solvente para hidrólise sob condição ácida é selecionado a partir de acetona ou butanona; metanol ou etanol; éter dietílico, THF, etilenoglicol ou éter dimetílico, éter acético ou acetato de metila ou diclorometano ou clorofórmio. De preferência, o reagente é selecionado a partir de butanona, metanol, THF ou éter dietílico.

[30] Água gelada é adicionada para resfriamento após a reação, a seguir o ácido é diretamente adicionado para hidrólise ou um reagente de extração insolúvel em água é adicionado para extração. O reagente de extração é selecionado a partir de hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano ou clorofórmio, ou um solvente éster, tal como o éter acético ou o acetato de metila, ou o éter, tal como o éter dietílico ou o éter isopropílico, ou um reagente areno, tal como o benzeno ou metilbenzeno. O ácido é diretamente adicionado para hidrólise após a extração, ou um reagente solúvel em água e o ácido são adicionados para hidrólise após concentração. O ácido utilizado na hidrólise é selecionado a partir de ácidos minerais, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, bissulfato de potássio ou bissulfato de sódio, ou ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético. De preferência a escolha é ácido clorídrico 1 - 6 N. A temperatura de hidrólise se encontra entre -40 e 100°C, de preferência, entre 25 e 50°C.

[31] A invenção ainda divulga que pelo controle da temperatura de hidrólise, o Composto V1 é um produto principal da hidrólise e, a seguir o Composto V1 é vagarosamente transformado para o composto estável V2, ou o Composto V2 puro pode ser obtido por cristalização com um solvente, tal como o metanol, etc. De fato, a razão entre o Composto V1 e V2 pode ser modificada livremente pelo controle das condições de hidrólise, tais como acidez, temperatura e tempo de reação, mas a razão não tem efeito na etapa posterior. Por exemplo, tome o éter vinil etil como o grupo protetor, o Composto representado pela Fórmula IV é hidrolisado e transformado em imina após a reação de adição com o reagente de Grignard metil ou metil lítio, o Composto V (Composto V é o Composto V1, Composto V2 ou uma mistura deles) é obtido após a imina ser hidrolisada.

[32] Adicionalmente, no procedimento na etapa c, o Composto IV pode ser envolvido em uma etapa seguinte de reação como um isômero único ou uma mistura de isômeros, de preferência a mistura de isômeros.

[33] d) O Composto VI 3,20-dicetal é obtido a partir do Composto V que reage com etilenoglicol na presença do ácido p-toluenossulfônico e ortoformiato de trimetila ou ortoformiato de trietila em temperatura ambiente. O solvente, de preferência, é selecionado a partir de diclorometano, a temperatura de reação está entre 0°C e temperatura ambiente e o tempo de reação é de 1 -8 horas.

[34] e) O Composto VII é obtido pela reação do Composto VI com um oxidante em diclorometano em condição alcalina e perhalogeno acetona em temperatura ambiente. O álcali é selecionado entre piridina, fosfato dipotássico, fosfato monopotássico, fosfato dissódico, fosfato monossódico, etc. O oxidante é selecionado entre peróxido de hidrogênio, ácido m-cloro-peróxi-benzóico, etc, de preferência, peróxido de hidrogênio; a temperatura de reação é de -10 - 10°C.

[35] f) O Composto VIII é sintetizado a partir do Composto VII e um reagente de Grignard brometo de 4-(N,N-dimetilamino)fenil-magnésio, via uma reação de Grignard em presença de cloreto cuproso como catalisador. A razão molar do material de partida e o reagente de Grignard é 1:1,5 - 5, temperatura de reação está entre -10 e 40°C, e o tempo de reação é 2 - 8 horas.

[36] g) O composto obtido VIII é hidrolisado com ácido diluído em diclorometano em uma temperatura de 0 - 25°C. O ácido é selecionado a partir de ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou bissulfato de sódio, de preferência HCl 0,4 - 4N, a temperatura de reação é -10 - 50°C e o tempo de reação é 1 - 5 horas.

[37] h) o Composto IX é acetilado com o ácido acético anidro, ácido perclórico ou anidrido acético, de preferência, o ácido perclórico e o anidrido acético misturados com ácido acético para produzirem o acetato de ulipristal (Composto I). A temperatura de reação é -40 - 25°C, de preferência, -10 - 25°C; a razão do ácido acético é 1 -50% v/v, de preferência 10-15% v/v, do reagente de acetilação que compreende ácido acético, ácido perclórico e anidrido acético, a reação pode estar presente em 0 - 25°C sem reações laterais uma vez que o ácido acético for adicionado. No entanto, a reação semelhante na referência CN200780021915.9 precisa ser controlada em entre -30 e - 20°C.

[38] O acetato de ulipristal bruto é cristalizado com etanol e isopropanol para produzir acetato de ulipristal com uma pureza de mais de 99%;

[39] Na etapa b, é fornecido um método para preparar um primeiro intermediário do acetato de ulipristal representado pela Fórmula IV.

[40] Na etapa c, é fornecido um método para preparar outro intermediário do acetato de ulipristal representado pela Fórmula V.

[41] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para preparar um composto intermediário representado pela Fórmula V. O Composto III reage com o reagente do grupo protetor hidróxi para produzir o composto representado pela Fórmula IV. O álcali é diretamente adicionado para modificar o valor de pH para 7 - 8 sem separação e, a seguir, o Composto IV reage com o reagente de Grignard metil ou metil lítio. O produto é hidrolisado no solvente em condição ácida logo após a reação ou após ser processado para produzir o Composto V. O reagente do grupo protetor hidroxil é selecionado a partir de anidrido ácido, o ácido ou o cloreto de acila, éter vinílico, tal como, éter vinil etil, éter vinil n-propil, éter vinil n-butil, éter vinil isobutil e éter vinil metil ou 2,3-dihidropirano, etc.

[42] A invenção fornece ainda outro método para preparar o acetato de ulipristal. O Composto VI reage continuamente sem separação do intermediário para produzir o acetato de ulipristal. O produto alvo é obtido por uma reação da etapa f à etapa i com alto rendimento. As etapas detalhadas compreendem concentrar o epóxido para um volume adequado após a reação de epoxidação, modificar o valor de pH para 1 - 2 após a reação com o reagente de Grignard e resfriar com uma solução aquosa de cloreto de amônio, agitar por 1 - 2 horas para hidrolisar, a seguir extrair com diclorometano, lavar, secar com sulfato de magnésio anidro, acetilar com reagente de acetilação logo após filtrar para produzir o produto alvo, ou seja, acetato de ulipristal (Composto I).

[43] A invenção ainda divulga que o intermediário representado pela Fórmula IV é conduzido a reagir com um reagente de Grignard metila ou metil lítio. A condição de reação é branda, o grupo protetor é fácil de ser removido após a reação, as reações laterais são poucas, um pós-tratamento é simples, o rendimento é alto, os reagentes são baratos e o custo é baixo. Por exemplo, quando o reagente do grupo protetor hidroxil do 17a-hidróxi é selecionado a partir de éter vinil etil ou 2,3-dihidropirano. O Composto V é obtido pela reação do Composto III e o intermediário é representado pela Fórmula IV. O rendimento de uma reação de duas etapas é 70 - 75%. A pureza é maior do que 98%. Obviamente, o intermediário representado pela Fórmula IV é o intermediário chave para preparar o acetato de ulipristal e é uma parte importante da invenção.

[44] O rendimento do 3,20-diona (Composto VI) aumenta pela utilização do intermediário representado pela Fórmula IV para a preparação do acetato de ulipristal, o rendimento do Composto II para o Composto VI é de 68% e os custos são baixos.

[45] O procedimento da invenção é simples, incluindo no total oito etapas e a condição de reação é branda e é condutora para reagir. O rendimento total é de cerca de 25 - 27%. De fato, o Composto IV precisa ser separado e o acetato de ulipristal é preparado com alto rendimento por uma reação da etapa f à etapa i. Como resultado, apenas o isolamento de três intermediários do Composto III, V e VI é necessário. A operação é simples e é adaptável para a produção industrializada.

[46] A invenção também fornece um método para purificar o acetato de Ulipristal. O método compreende os passos de: Adicionar um solvente quente de etanol: isopropanol (0,5 - 1 : 9) ao acetato de ulipristal bruto e resfriar o solvente quente para 0 - 25°C para cristalização. O solvente é 5 -20 vezes a quantidade em uso do acetato de ulipristal. O produto tem a pureza de 99%.

[47] O método é simples e sua condição de reação é branda com alto rendimento. A pureza dos produtos obtidos é alta. Além disto, os reagentes envolvidos no método são baratos e fáceis de obter. Como resultado, os custos são baixos. O método é adaptável para a produção industrializada e tem um alto valor na aplicação industrial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS PERSONALIZAÇÕES

[48] A invenção é ilustrada, mas não limitada, pelas seguintes personalizações preferidas.

[49] HNMR é teste em espectrômetro de ressonância magnética nuclear Varian INOVA-400.

[50] O teste de monocristal utiliza um difratômetro de raio-X monocristal Bruker SMART APEX-II; os requisitos do teste são: Uma radiação CuKa, um monocromador de grafite, único vaso de diâmetro Φ = 0,50 mm, uma distância do detector entre um cristal e um detector CCD d = 60,3 mm, uma tensão no tubo de 40 kV, um corrente no tubo de 30 mA; um modo de varredura é: Varredura Φ/w.

Exemplo 1. Preparação do 3,3-(etilenodi0xi)-17β-ciano-17α-hidr0xi-19-norpregna- 5(10),9(11)-dieno (Composto III)

[51] 3-Etileno cetal (2,0 kg, 6,37 mol), metanol (12L), cianeto de sódio (343 g, 7,0 mol) e ácido acético (440 mL) foram adicionados ao bulbo de reação e a seguir agitados durante toda a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água gelada e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. O produto cristalino precipitado foi filtrado, a torta foi lavada três vezes com água, a seguir seca para produzir 2,06 kg de pó branco, ponto de fusão: 176 - 178°C (decomposto), o rendimento foi de 95%, a pureza HPLC estava acima de 98%; MS: 342(M+1).

[52] Uma configuração absoluta do Composto III está ilustrada de acordo com o teste de monocristal:

Exemplo 2. Preparação de 17α-[(±)1-(1-etoxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3-(etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[53] Para a suspensão composta pelo Composto III (2,0 kg, 5,87 mol) obtida a partir do Exemplo 1, foram adicionados THF (14L), ácido p-toluenossulfônico (12,0 g, 70 mmol), éter vinil metil (668 mL, 7,04 mol), em temperatura ambiente, na presença de água gelada. A mistura de reação foi agitada por 4 horas na mesma temperatura. Trietilamina (15 mL) e água foram adicionados e agitados por 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi combinada e lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para produzir 2,43 kg de um óleo incolor a amarelo. O rendimento foi quantificado (o rendimento foi de 100%).

[54] O óleo apresentou-se como dois compostos por um TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:5). Um sólido foi precipitado pelo congelamento do óleo. Os produtos foram cristalizados a partir do acetato de etila: éter de petróleo (1:2) para produzir produtos de alta polaridade, HPLC > 90%. Uma pequena quantidade dos produtos foi separada por uma cromatografia (de malha 300 - 400 mesh) para produzir o Composto IV1 (com uma baixa polaridade) e o Composto IV2 (com uma alta polaridade).

[55] O Composto IV1 era um óleo amarelo: MS: 315(M+1), 651 (2M+Na); 1HNMR (CDCl3): 0.96 (d,3H)), 1.20 (t,3H), 1.24-1.34 (m), 1.37 (d,3H) 1.44-1.50 (m,1H), 1.52 (s,1H), 1.75-1.97 (m,8H), 2.14-2.22 (m), 2.28 (s,2H), 2.50-2.70 (m), 3.46-3.60 (m), 4.0 (s,4H), 5.10 (q,1H), 5.60 (d, 1H);

[56] O Composto IV2 era um cristal branco: ponto de fusão: 131 - 134°C; MS: 315 (M+1), 651 (2M+Na); 1HNMR (CDCl3): 0.97 (d,3H)), 1.26 (t,3H), 1.33 (d,3H), 1.45-1.49 (m), 1.52 (s,1H), 1.77-1.97 (m,8H), 2.13-2.28 (m,6H), 2.52 (d,1H), 2.77 (d,1H), 3.553.74 (m,2H), 3.98 (s,4H), 5.02 (q,1H), 5.59 (d, 1H).

Exemplo 3. Preparação de 17α-[(±)1-(1-etoxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3- (etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[57] Para a suspensão composta pelo Composto III (50,0 kg, 0,147 mol) obtida a partir do Exemplo 1, foram adicionados diclorometano (500 mL), ácido p- toluenossulfônico (0,3 g, 1,74 mmol), éter vinil metil (17 mL, 0,18 mol), em temperatura ambiente, na presença de água gelada. A mistura de reação foi agitada por 4 horas. Foram obtidos 60,7 g de um óleo amarelo de 17α-[(±)1-(1-etoxil) etil]-17β-ciano-3,3- etilenodioxil-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno. O rendimento foi quantificado e o óleo apresentou-se como dois compostos por TLC. O resultado da estrutura identificadora foi o mesmo do resultado no Exemplo 2.

Exemplo 4. Preparação de 17α-[(±)1-(1-n-propil oxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3- (etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[58] Foi empregado éter vinil N-propil como matéria-prima e um óleo amarelado foi obtido pelos tratamentos do Exemplo 3. O rendimento foi quantificado; o óleo se mostrou como dois componentes pelo TLC; MS: 324 (M-OCH (OC3H7) CH3), 368 (M- OC3H7), 450 (M+Na), 877 (2M+Na).

Exemplo 5. Preparação de 17α-[(±)1-(1-n-butil oxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3- (etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[59] Foi empregado éter vinil N-butil como material de partida. Um óleo amarelado foi obtido pelos tratamentos do Exemplo 3. O rendimento foi quantificado; o óleo se mostrou como dois componentes pelo TLC; MS: 324 (M-OCH (OC4H9) CH3), 368 (M- OC4H9), 464 (M+Na), 905 (2M+Na).

Exemplo 6. Preparação de 17α-[(±)1-(1-isobutil oxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3- (etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[60] Foi empregado éter vinil isobutil como material de partida. Um óleo amarelado foi obtido pelos tratamentos do Exemplo 3. O rendimento foi quantificado; o óleo se mostrou como dois componentes pelo TLC; MS: 324 (M-OCH (OC4H9) CH3), 368 (M- OC4H9), 464 (M+Na), 905 (2M+Na).

Exemplo 7. Preparação de 17α-[(±)1-(1-tetrahidropirano) etil] oxil-17β-ciano-3,3- (etilenodióxi)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno

[61] Foi empregado dihidropirano como material de partida. Um óleo amarelado foi obtido pelos tratamentos do Exemplo 3. O rendimento foi quantificado; o óleo se mostrou como dois componentes pelo TLC; MS: 426 (M+1), 873 (2M+Na).

Preparação do composto V

[62] 17α-[(±)1-(1-etoxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3-(etilenodi0xi)-5(10), 9(11)-dieno (12,0 g, 29 mmol) e THF anidro (120 mL) foram adicionados para um bulbo de reação e resfriados com água gelada. Foi adicionado metil-lítio 2-metil tetrahidrofurano 1,0M (58 mL, 58 mmol) a 0 - 10°C, a seguir agitado a 0 - 10°C por 4 horas. Foram adicionados 50 mL de água e agitado por 10 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e concentrada a vácuo. Foram adicionados 50 mL de metanol e HCl 2N e agitado por 2 horas a 25°C. A mistura de reação foi vertida em água gelada. A fase orgânica foi separada. Extração da fase aquosa com acetato de etila, combinação da fase orgânica, secagem, filtragem e concentração a vácuo para produzir 6,6 g de um pó amarelo, ponto de fusão: 184 - 188°C. O rendimento foi de 73% e o pó apresentou-se como dois compostos por um TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1: 2).

[63] Acetato de etila: éter de petróleo = 1:5 foram utilizados como eluentes e os produtos foram separados por cromatografia para produzir o Composto V1 (com uma baixa polaridade) e o Composto V2 (com uma alta polaridade). Uma amostra para análise foi cristalizada com acetato de etila, onde o acetato de etila era 5 vezes os produtos em termos de quantidade.

[64] O Composto V1 era um pó amarelo, o MP: 196 - 200°C; MS: 15(M+1); 1HNMR (CDCl3): 0.71 (s,3H), 1.28-1.48 (m,2H), 1.64 (m,1H), 1.75-1.81 (dd,1H), 1.89-2.02 (m,5H), 2.22-2.24 (br,1H), 2.27 (s,3H), 2.45-2.53 (m,3H), 2.67-2.80 (m,3H), 2.80 (s,1H), 2.86 (brs,2H), 5.62 (d, 1H).

[65] Uma configuração absoluta do Composto V1 está ilustrada de acordo com o teste de monocristal:

[66] O Composto V2 era um pó amarelo, o MP: 197 - 202°C; MS: 315(M+1); 1HNMR (CDCl3): 0.87 (s,3H), 1.34-1.46 (m,2H), 1.48-1.53 (m,1H), 1.59-1.66 (m,1H), 1.83-1.96 (m,4H), 2.10 (dt,1H), 2.26-2.30 (s,3H,m,1H), 2.2-2.56 (m,5H), 2.73 (dt,1H), 2.81-2.91 (m,3H), 5.67 (s, 1H).

[67] Uma configuração absoluta do Composto V2 está ilustrada de acordo com o teste de monocristal:

Exemplo 9. Preparação do composto V

[68] 17α-[(±)1-(1-etoxil)etil]oxil-17β-ciano-3,3-etilenodioxil-5(10),9(11)-dieno (10,0 g, 24,2 mmol) e THF anidro (100 mL) foram adicionados para um bulbo de reação e resfriados em presença de água gelada. Foi adicionado metil-lítio 2-metil tetrahidrofurano 1,0M (48.4 mL, 48,4 mmol) a 0 - 10°C, a seguir agitado por 4 horas. Foram adicionados 10 mL de HCl 4N e agitado por 30 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Combinando a fase orgânica, secagem, concentrando a vácuo e cristalizando a partir do acetato de etila: éter de petróleo para obtenção de 5,4 g de um pó amarelo, mp: 185 - 188°C, o rendimento foi de 71%.

[69] Éter etil metil-lítio 1,6M foi adicionalmente utilizado para reagir, resultado similar pode ser obtido.

Exemplo 10. Preparação do composto V

[70] Seguindo o método do Exemplo 9, utilizando éter etílico anidro e éter etil metil- lítio 1,6M para reação, resultado similar foi obtido e o rendimento foi de 74%.

Exemplo 11. Preparação do composto V

[71] Utilização de 17α-[(±)1-(1-etoxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3-etilenodioxil- 5(10),9(11)-dieno (4,0 g, 9,68 mmol) como o material de partida, e substituição do metil-lítio por um novo reagente de Grignard metila preparado. A mistura foi agitada por 2 horas. Foram obtidos 2,1 g de um pó amarelado pelos tratamentos no Exemplo 9, com um rendimento de 68%.

Exemplo 12. Preparação do composto V

[72] Utilização do 17α-[(±)1-(1-n-propil oxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3-etilenodioxil-19- norpregna-5(10),9(11)-dieno (8,0 g, 18,7 mmol) como material de partida. Foram obtidos 4,0 g de um pó amarelado pelos tratamentos do Exemplo 9, com um rendimento de 70%.

Exemplo 13. Preparação do composto V

[73] Utilização do 17α-[(±)1-(1-isobutil oxil) etil] oxil-17β-ciano-3,3-etilenodioxil-19- norpregna-5(10),9(11)-dieno (10,0 g, 22,7 mmol) como material de partida, 4,7 g de um pó amarelado foram obtidos pelos tratamentos do Exemplo 9 e o rendimento foi de 67%.

Exemplo 14. Preparação do composto V

[74] Utilização do Composto (21,3 g, 50,1 mmol) preparado no Exemplo 7 como material de partida. Foram obtidos 11,2 g de um pó amarelado pelos tratamentos do Exemplo 9, com um rendimento de 72%.

Exemplo 15. Preparação do composto V2

[75] Foi adicionado éter etil metil-lítio 1,6M (380 mL, 0,61 mol) a uma mistura compreendendo 17α-[(±)1-(1-etoxil)etil]oxil-17β-ciano-3,3-(etilenodioxi)-5(10),9(11)- dieno (50,0g, 0,121 mmol) e éter etílico (500 mL) a 0 - 10°C. A mistura de reação foi agitada por 4 horas e vertida em água gelada. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila até que nenhum produto foi gerado. A fase orgânica foi combinada, lavada uma vez com água e seca, a seguir foi concentrada a vácuo para render 58 g do produto. Foram adicionados 20 vezes o equivalente de acetona e 80 mL de HCl 4N e agitado por 8 horas a 25°C, a seguir a mistura de reação foi vertida no equivalente a 5 vezes de água gelada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi combinada e lavada uma vez com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com água, seca e concentrada a vácuo. A seguir, 50 mL de acetato de etila foram adicionados e resfriado, a seguir agitado por 30 minutos e o precipitado cristalino foi filtrado. Foram obtidos 27,4 g de um sólido amarelo, ponto de fusão: 190- 199°C, o rendimento foi de 72%; o sólido mostrou-se como o Composto V2 pelo TLC, o HPLC foi 98%.

Exemplo 16. Preparação do composto V

[76] Para uma solução composta pelo Composto III (1,5 kg, 4,40 mol), foram adicionados THF (7,5 L), ácido p-toluenossulfônico (5 g), éter vinil metil (632 mL, 6,6 mol), em temperatura ambiente, na presença de água gelada. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e a seguir foi resfriada a 0°C. O pH da mistura foi modificado para neutro com trietilamina. Foi adicionado éter etil metil-lítio 1,6M (8,0 L, 12,8 mol) a 0 - 10°C. A mistura de reação foi agitada por 8 horas na mesma temperatura. Vagarosamente foram adicionados 300 mL de HCl 2N e agitado por 4 horas a 25°C. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída seis vezes com éter acético, 600 mL*6. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e seca, concentrada a vácuo até peso constante, aquecida e dissolvida usando o equivalente a 5 vezes de éter acético e, a seguir, resfriada. O precipitado cristalino foi filtrado para se obter 1036 g de um pó amarelo, ponto de fusão: 183 - 187°C, o rendimento foi de 75%. O HPLC mostrou que cerca de 15% do produto era V1 e cerca de 83% do produto era V2.

Exemplo 17. Preparação de 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-17a-hidróxi-19-norpregna- 5(10),9(11)-dieno (Composto VI)

[77] Para a solução composta pelo Composto V (1035 g, 3,30 mol), foram adicionados, a 25°C, diclorometano 911 L), etilenoglicol (1000 mL, 17,9 mol) e trimetil ortoformiato (1400 mL, 8,4 mol) e ácido p-toluenossulfônico (30 g, 0,15 mol). O material de partida desapareceu após reagir por 5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (5 kg) e agitada por 30 minutos. A fase aquosa foi extraída duas vezes 2 L*2. A fase orgânica foi combinada e lavada com água, a seguir seca com o sulfato de magnésio anidro. Foram adicionados 10 mL de piridina e a mistura foi concentrada a vácuo em 40°C até o desaparecimento do diclorometano. Foram adicionados 600 mL de metanol, resfriado a 0 - 10°C e agitado por 30 minutos. O precipitado cristalino foi filtrado e seco para obtenção de 1192 g do Composto VI com um rendimento de 90%.

Exemplo 18. Preparação de 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-17a-hidróxi-5a,10a-epóxi- 19-norpregna-9(11)-eno (Composto VII)

[78] Uma solução composta pelo Composto VI (1190 g, 2,96 mol), por diclorometano (12 L), piridina (20 mL) e trihidrato de hexafluoracetona (270 mL, 1,93 mol) foi resfriada a 0 - 5°C e H2O2 50% (970 mL, 20 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 3 - 4 horas a -5 - 5°C até o desaparecimento do material de partida. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi combinada e lavada uma vez com solução aquosa de tiossulfato de sódio 10% (500 mL), lavada com água (500 mL*2) e seca com sulfato de magnésio anidro. A fase orgânica foi concentrada a vácuo até atingir o peso constante de 1310 g (1237 g, teoricamente), no qual 5a,10a-epóxi: 5e,10e-epóxi = 8: 2, (o produto foi detectado por HPLC), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

Exemplo 19. Preparação de 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-5α-17α-dihidroxi-11β-[4- (N,N-dimetilamino)-fenil-]-19-norpregna-9(11)-eno (Composto VIII)

[79] Para uma mistura composta por Mg (165 g, 6,87 mol), foram gotejados lentamente em uma temperatura entre 40-50°C, 1,2-diclorometano (2 mL) e THF (200 mL), 4-brometo-N.N-dimetilanilina (1380 g, 6,9 mol) e THF (3000 mL). A mistura foi agitada a 40-50°C por 3 horas para obtenção de um reagente de Grignard cinza, que foi resfriado a 25°C. Cloreto cuproso (43 g, 0,44 mol) foi adicionado e resfriado com água gelada. A solução de epóxi (o epóxi compreende aproximadamente 2,3 mol de 5a,10a-epóxi), preparada no Exemplo 20 em diclorometano (4 L), foi gotejada lentamente em uma temperatura entre 10 e 20°C, a seguir foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em 3000 mL de NH4Cl saturado gelado e agitada por 10 minutos. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, 2000 L*5. A fase orgânica foi combinada e lavada três vezes com água, a seguir seca com o sulfato de magnésio anidro. A fase orgânica foi concentrada a vácuo até que a fase orgânica estivesse na forma de espuma. Foram adicionados 800 mL de acetato de etila e aquecido por 70°C por 10 minutos, a seguir resfriado para 10 - 20°C e agitado por 30 minutos. O precipitado cristalino foi filtrado, lavado duas vezes com acetato de etila e seco para obter-se 957 g de um pó branco. O rendimento da reação de duas etapas foi de 60%, ponto de fusão: 230 - 234°C, HPLC > 95%.

Exemplo 20. Preparação do 17α-hidroxi-11β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil-]-19- norpregna-4,9(10)-dieno-3,20-diona (Composto IX)

[80] O Composto VIII (950 g, 1,76 mol) preparado no Exemplo 21 foi adicionado à solução de HCl 2N (4000 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas até o desaparecimento do material de partida (por TLC). A mistura de reação foi extraída cinco vezes com diclorometano 3000 mL*2, 1000 mL*3, respectivamente. A fase orgânica foi combinada e lavada uma vez com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com água, a seguir seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para aproximadamente 3000 mL para uso posterior.

Exemplo 21. Preparação do acetato de Ulipristal (I)

[81] À solução compreendendo o Composto IX, preparado no Exemplo 22, e diclorometano, foi adicionado ácido acético (200 mL, 3,50 mol). A mistura foi resfriada para -10°C e ácido perclórico 70% (237 mL, 3,925 mol) foi adicionado. Anidrido acético (1400 mL, 14,9 mol) foi vagarosamente gotejado a 0 - 10°C. Após agitação por 1 - 2 horas, foram adicionados 3 kg de água gelado. A fase orgânica foi separada e a fase orgânica foi extraída seis vezes com diclorometano, 500 mL*6. A fase orgânica combinada foi lavada uma vez com 800 mL de bicarbonato de sódio saturado e uma vez com 800 mL de água, a seguir seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo até peso constante. Foram adicionados 800 mL de isopropanol e agitado por 30 minutos. O precipitado cristalino foi filtrado e lavado com isopropanol, a seguir seco a 60°C para obter-se 790 g de um sólido amarelo que foi dissolvido em 8000 mL de isopropanol: etanol (95:5) por aquecimento e descolorido com carvão ativado 1%. A mistura foi filtrada, resfriada a 10°C e agitada por 1 hora. O precipitado cristalino foi filtrado e lavado com isopropanol: etanol (95:5) e seco a 60°C para obter-se 586 g de um sólido amarelo, ponto de fusão: 151-153°C. O acetato ulipristal foi confirmado pela estrutura e o rendimento foi de cerca de 70%, o HPLC > 99%.

Exemplo 22. Preparação do acetato de Ulipristal (I)

[82] Uma solução contendo 3,20-dicetal (Composto VI, 100 g, 0,25 mol), diclorometano (1 L), piridina (5 mL) e trihidrato de hexafluoracetona (20 mL, 143 mmol) foi resfriada a -10 - 0°C. Vagarosamente foi adicionado H2O2 50% (70 mL, 1,44 mol). A mistura foi agitada a -5 - 5°C por 3 - 4 horas até o desaparecimento do material de partida. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com tiossulfato de sódio 10% (10 mL). A fase aquosa foi lavada com água (50 mL*2), a seguir seca com o sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para um volume de 200 mL.

[83] Para uma mistura composta por Mg (9,6 g, 0,4 mol), foram gotejados lentamente 1,2-diclorometano (1 mL) e THF (50 mL), solução de 4-brometo-N.N- dimetilanilina (71 g, 0,35 mol) e THF (200 mL). A mistura resultante foi agitada a 5060°C por 3 horas para obtenção de um reagente de Grignard cinza, que foi resfriado a 25°C. Foi adicionado cloreto cuproso (3 g, 30 mol) e agitado a 25°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada e a solução de epóxido em diclorometano foi vagarosamente gotejada para manter a temperatura entre 10-20°C e agitada por 2 horas na mesma temperatura. A mistura de reação foi vertida em 500 mL de NH4Cl saturado gelado e agitada por 10 minutos. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano por 5 vezes (400 mL*5). A fase orgânica combinada foi lavada com 1000 mL de uma solução saturada de HCL 2N e a seguir agitada por 2 horas a 25°C para separar a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (200 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada uma vez com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com água, a seguir seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi vertido para um vaso de reação e foi adicionado ácido acético glacial (18 mL, 315 mmol) e resfriado a -10 - 0°C. Foi adicionado ácido perclórico 70% (24 mL, 295 mmol), agitado e anidrido acético (140 mL, 1,49 mol) foi adicionado a -10 - 0°C. Após agitação por 30 minutos na mesma temperatura, a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (200 mL*3). A fase orgânica combinada foi lavada uma vez com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com água, a seguir a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada e o filtrada. O filtrado foi concentrado até peso constante de 110 g, que foi recristalizado com 10 vezes reagente etanol: isopropanol (95:5) para obter-se 61,2 g de um cristal amarelo, ponto de fusão: 145 - 148°C. O rendimento foi de 52%, HPLC>97%. Os produtos foram recristalizados novamente com etanol: isopropanol (95:5) e seco a 60°C para obter-se 46,0 g de um cristal amarelo. O acetato ulipristal foi confirmado pela estrutura e o rendimento foi de 75%, o HPLC > 99%.

Claims

1. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ACETATO DE ULIPRISTAL, caracterizado por compreender as etapas de:

onde R representa um grupo protetor hidroxil selecionado de -CH(CH3)OR1 ou 2-tetrahidropirano; R1 é selecionado de radical alquil ou aril C1-C10; as linhas pontilhadas na Fórmula V representam as localizações das duplas ligações em 5(10), 9(11), ou 4(5), 9(10),onde o método compreende as etapas de:a) utilizar 3,3-(etilenodioxil)-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-3,17-diona representado pela Fórmula II como matéria-prima e utilizar alcoóis como um solvente de reação, na presença de um reagente cianogeno, para preparar 3,3-(etilenodioxi)-17β-ciano-7α-hidroxil-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno representado pela Fórmula III em condição de fraca acidez em uma temperatura entre -10°C e temperatura ambiente;b) preparar um composto representado pela Fórmula IV pela reação do composto representado pela Fórmula III e um reagente do grupo protetor hidróxi em condição ácida em um solvente;c) reagir o composto representado pela Fórmula IV com um reagente de metilação e hidrolisar o composto representado pela Fórmula IV em uma condição ácida após a reação de metilação para produzir 5(10),9(11)- dieno3,20-diona representado pela Fórmula V ou 4(5),9(10)-dieno-3,20- diona, ou um mistura destes;d) reagir o composto representado pela Fórmula V com etilenoglicol por catálise do ácido p-toluenossulfônico e ortoformiato de trimetila ou ortoformiato de trietila em temperatura ambiente em diclorometano para produzir 3,3(etilenodioxil)-17α-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dienorepresentado pela Fórmula VI;e) epoxidar o composto representado pela Fórmula VI com peróxido de hidrogênio para produzir 3,3,20,20-bis(etilenodioxil)-17α-hidroxil-5,10- epóxi-19-norpregna-9(11)-eno representado pela Fórmula VII;f) proporcionar uma reação de adição entre o composto representado pela Fórmula VII e um reagente de Grignard brometo de 4-(N,N-dimetil amidogeno) fenil magnésio com cloreto cúprico para produzir 3,3,20,20- bis(etilenodioxi)-5α-17αdihidroxi-11β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil-]-19- norpregna-9(11)-eno representado pela Fórmula VIII;g) hidrolisar o composto representado pela Fórmula VIII em condição ácida para produzir 17α-hidroxi-11β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil-]-19-norpregna-9(11)dieno-3,20-diona representado pela Fórmula IX; eh) acetilar o composto representado pela Fórmula IX com ácido acético, ácido perclórico e anidrido acético a 0 - 10°C em presença dediclorometano para produzir acetato de ulipristal representado pela Fórmula I.

2. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ACETATO DE ULIPRISTAL de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula III reage com o reagente do grupo protetor hidroxil para produzir o composto representado pela Fórmula IV, ao qual álcali é diretamente adicionado para modificar o valor de pH para neutro ou alcalino, a seguir o composto representado pela Fórmula IV reage com metil lítio ou um reagente de Grignard metila e o produto resultante é hidrolisado no solvente em condição ácida para produzir o composto representado pela fórmula V.

3. COMPOSTO caracterizado por ser um composto representado pela Fórmula IV,

onde R está conforme definido na reivindicação 1.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ditto composto ser selecionado a partir de:

5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4,caracterizado por dito composto ser selecionado a partir de:

6. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ACETATO DE ULIPRISTAL E INTERMEDIÁRIO DESTE conforme definido na reivindicação 3, caracterizado por compreender uma etapa de: reagir um composto representado pela Fórmula III e um reagente com grupo protetor hidroxila para produzir tal composto representado pela Fórmula IV:

7. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ACETATO DE ULIPRISTAL E INTERMEDIÁRIO DESTE de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o reagente do grupo protetor hidroxila ser selecionado a partir de éter vinílico, ou 2,3-dihidropirano, em que o éter vinílico é selecionado a partir de éter vinil etil, éter vinil n-propil, éter vinil n-butil, éter vinil isobutil e éter vinil metil.

8. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ACETATO DE ULIPRISTAL E INTERMEDIÁRIO DESTE, caracterizado por ser para preparar um composto representado pela Fórmula V,

onde as linhas pontilhadas representam as localizações das duplas ligações em 5(10), 9(11) ou 4(5), 9(10);e o método compreendendo: reagir um composto representado pela Fórmula IV com um reagente de metilação e hidrolisar o produto da reação de metilação em uma condição ácida para produzir o composto representado pela Fórmula V:

onde R está definido na reivindicação 1.

9. MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8, caracterizado pelo fato de que o reagente de metilação é metil lítio ou um reagente metil Grignard.