HU230319B1 - Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására - Google Patents

Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU230319B1
HU230319B1 HU1300566A HUP1300566A HU230319B1 HU 230319 B1 HU230319 B1 HU 230319B1 HU 1300566 A HU1300566 A HU 1300566A HU P1300566 A HUP1300566 A HU P1300566A HU 230319 B1 HU230319 B1 HU 230319B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
solvent
compound
ether
Prior art date
Application number
HU1300566A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Sánta
János Csörgei
Sándor Mahó
János Horváth
Aranyi Antal dr.
Béni Zoltán dr.
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU1300566A priority Critical patent/HU230319B1/hu
Priority to CN201480054468.7A priority patent/CN105593236B/zh
Priority to SG11201601683SA priority patent/SG11201601683SA/en
Priority to DK14790731.5T priority patent/DK3052513T3/en
Priority to HUE14790731A priority patent/HUE043002T2/hu
Priority to US15/024,822 priority patent/US9676814B2/en
Priority to UY0001035766A priority patent/UY35766A/es
Priority to PT14790731T priority patent/PT3052513T/pt
Priority to PCT/IB2014/064979 priority patent/WO2015049637A1/en
Priority to MYPI2016700818A priority patent/MY176613A/en
Priority to LTEP14790731.5T priority patent/LT3052513T/lt
Priority to CA2924553A priority patent/CA2924553C/en
Priority to JP2016519337A priority patent/JP6796366B2/ja
Priority to UAA201604876A priority patent/UA118269C2/uk
Priority to TR2019/01381T priority patent/TR201901381T4/tr
Priority to EP14790731.5A priority patent/EP3052513B1/en
Priority to RS20190130A priority patent/RS58252B1/sr
Priority to ES14790731T priority patent/ES2713325T3/es
Priority to SI201431081T priority patent/SI3052513T1/sl
Priority to NZ717638A priority patent/NZ717638B2/en
Priority to KR1020167009887A priority patent/KR20160062046A/ko
Priority to MX2016004263A priority patent/MX355222B/es
Priority to BR112016006979-0A priority patent/BR112016006979B1/pt
Priority to ARP140103652A priority patent/AR097878A1/es
Priority to PL14790731T priority patent/PL3052513T3/pl
Priority to AU2014330860A priority patent/AU2014330860B2/en
Priority to MEP-2019-56A priority patent/ME03337B/me
Priority to EA201690467A priority patent/EA030905B1/ru
Publication of HUP1300566A2 publication Critical patent/HUP1300566A2/hu
Publication of HU230319B1 publication Critical patent/HU230319B1/hu
Priority to ZA2016/01589A priority patent/ZA201601589B/en
Priority to IL244501A priority patent/IL244501A0/en
Priority to HK16111226.5A priority patent/HK1223105A1/zh
Priority to CY20191100243T priority patent/CY1121286T1/el
Priority to HRP20190414TT priority patent/HRP20190414T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti módszerrel előállított szterold vegyületek a progeszteron származékok körébe tartozpak,
Á progeszteron alapvető fontosságú a terhesség kialakulásában és fönntartásában, emellett pedig a reproduktív rendszer számos szövetére hatással van. A szeletb' progeszteron receptor modulátorok a progeszteron receptorhoz való kötődésük ertdménsekér.t klfoithemek mind agonista, mind antagonista: hálást A nőgyógyászai területén többféle alkalmazásuk ismert. Áz aniiprogesztinek, azaz a progeszteron hatását gátló vegyületek a lennékeayaég ikrrnakolőgiai szabályozásában és különféle betegségek. Illetve kóros állapotok, mint pl, a mellrák és az endometriózís kezelésében játszhatnak szerepet, Legkorábbi fölhasználásuk a fogamzásgátláshoz, illetve a sürgősségi terhesség-megszakítóshoz köthető, ezek mellett pedig alkalmazzák egyéb nőgyógyászati megbetegedések (pl. méhmióma) kezelésére is.
Á találmány tárgya új eljárás az (1) általános képleté progeszteron származékok (ahol R. jelentése dlmetilamino- vagy acetil-csoport) í-he
fo?
előállítására a (Π) általános képietü vegyüietből (ahol R jelentése dimehlamíno- vagy 2-metil1 ö-dfoxolán-ü-il-csoporl) kiindulva.
Az (!) általános képietű vegyület (ahol R jelentése dimetilamino-esoport) a CDB-2914 jelű tdlpriszlsl acetát néven ismert szteránvázax hatóanyag áz nliprisztál acetát biológiai hatását tekintve a szelektív progeszteron receptor modulátorok (SFRM) körébe tartozik. Hatása révén szerepet játszik azon biológiai folyamatok befolyásolásában, amelyek a szervezet progesztoron szintjének változásával vannak összefüggésben.
áz (I) általános képíetü vegyület (ahol R jelentése dlinetílamino-esoport}, a CDS2914 (ultprisztái acetát) előállítására többféle eljárást dolgoztak ki. Szintézisét először az US 4,954,490 szánra USA szabadalomban írták le, melyben 3-metoxi-19-norpregna 1 J,5{líű,lA20}-toixaénböl indultok ki A 17(20) kertőskotés özmium-tetroxldos oxidációjával 17eo20ec~dfok képeznek, majd Bircfe redukcióval 3-mctoxí~l9-norpregna~ :2,5(lÖ)~diép-l7g,2Öei“dloöá alakították. Ezt kővetően pírldmlum-tohromiádal kialakítva a 4.9-dléa szerkezetet nyerték a 17a,20a-dihidroxí-l9-norpregna-4,9’dien»3“Ont, melyet oxalílklorid jelenlétében dimetiI-szulíox íddal oxidálva 17oc-hidroxi-19~nofpregna-4,9-d.íén-3,’20~ díont kaptak:. Ezután képezték ketáiozássaí a d^^ÖŰÖ-biszCétiléndtoxlj-lÜ-nor-pregne^ 5(10),9(l ipáién-Πα-olt melyet m-klóoperbenzoesavval epoxidálva nyerték az 5oJ0oepoxí~3,3,20,20-biszteíiléndioxi)-d9»ncrpregn-9(l 1 )~éo~ ΠίΧ-oIt Ezt követően 4~(N,N~ dinretrlanrino-leniH-rnagnézíom-bromíddal CuCl katalizált Orlgnard reakcióval nyerték a djjkö.kö-biszéetnéndloxiiócs, l ta-dihldtoxi-1 l.p44~(N,N~dIíuetilamIno)-tonil]~ 19-norprcgn9-ént, melyet ceetsavanhiárid és íoszíbrsav elegyével aellezve kapták az (I) vegyületek A szintézis l;0 lépéses 0,62%-os elméién termeléssel, ezért nagymennyiségű hatóanyag gyártiására alkalmatlan.
Az első ipari eljárást a WÖ96/3Ö39O számú bejelentés tartalmazza. Szintézisének kiindulási anyaga a 3,3-etiléndioxí-norandrosz:ta~5(IO),9(II)“dién-I7-onböl előállitott l?a'*· χ>
tódroxi-17B~ciánbtdrín, amelyből dimeíii~(klőmietíl)-klér-szilánoal 4-(N,N-dimetllamino)piridin jeleni étében 17β -cianö~3 3~etiléndí oxi -17a-(klónnert1 -di metil szi 1 i l t-ösztra5(10)3(1 nyertek. A kapod anyagot íntramolekulárís addíeiőval líímm-di-i-butilbifenil jelenlétében alakították át, majd sósavval kezelték. A nyert 17-bidmxí-19-norpregna~ 4,9-dién-3,20-dion és 5(10)3(11)-díén keverékét további tisztítás nélkül etdéngikollal és tnmebl-orto-íormíáital p-toluol-szulíbnsav katalízis mellett 3,3,20„20-bisz(etilém1mxi)~l 7hidroxí-19-noipregna-5(10),9( ll)-díénné alakították. Ezt követően az 5(10) keüőskötést epoxídálták 30%-os feidrogénperoxiddal hexaíloör-aeetön és diaátótnn-tészíát jelenlétében. Ezután 4^<N,N-dime®wíin<>feml>Ma^^nm-Í3TOntíd.dal CoCl katalizált Grígnardreakcíóval nyerték a 3,3,2í},20-bisz{et.iléndioxi)~5a, 17-dihidroxi-1I p-4-(N.N-dimetílammo~ teoíl)-19-norprcgn-9-ént. Ez utóbbi intermedier savas hidrolízisével és dehidratálásávál kapták a 11 β -|4- (N,N-dimetlfentirto)~íenil j -17-bÍdroxi -19-norpregna-4,9-dí ért-3,20~dioní,: majd ebből trifluor-ecetsavanhídriddel p-toiuoíszuifonsav jelenlétében ecetsavban az (í) képlettel jelölt aliprisztál-acetátot.. 3,3-etíIéndioxí-norandroszta-5(l0),9( 11 )-díén~17-ónból kiindulva az eljárás nyolc lépésben adja az (.1) általános képietü végterméket
A Steroíás 65 (200¾ 395-409 szakcikkben leírt szintézis az előzőekben ismertetett eljárással lényegében megegyezik.
A W02009rtK)1140 szánté szabadalmi bejelentés az előzőekhez képest módosított eljárást tartalmaz az nlíprtsziál intemrediegemek előállítására, Kiindulási anyaga a 3,3-(1,2etár5diíl~bísz-(oxí)l~ösztr-5(10),9(il)-dién-17-öm amelynek 5{!0)-helyxeré kettős kötését először bídrogén-peroxíddal epexidábák, maid a 17~es pozíciójú oxo-esoportra káliamehnídból jégeeettel in sün előállított hidrogén-cianidot addieíonákattak. A kapott eián-bidrin 17~es helyzetű bídroxil-csoportját tómetil-klör-szílánnal szíblezték, az ílymóden nyert, terméket pedig CaCl jelenlétében 4-(H,H-dimetílamtno-íénil)~magnéztnm-brontid reagenssel reagáltatták (Teutseh-reakcio). A leírt módon előállított Hb-[4~(NsN~dÍtnetiÍammo)~fteníIj3,3-( 1,2-etándiil-bisz-(oxí)]-5~hidroxi-.17o~(trlmetil~szílíl-(oxí)|~5a~őszír-9-én-l ?S-karéonííril
5-ds helyzetű híréwi-esogortjst trtntettl-kior-szílánnal sxíbleziék, így jutva a )1δ-(4-(ΗΙ,Ηdlmetilammo)-íenill~3,3~(l,2~etándtií~bísz~(oxi)j-5s17a-bisz-(trtmetíl-szílil“(oxt)]-5<s-ősztr-9én-í7B~karbomtri Ihez.
A W02009/001148 számú szabadalmi bejelentés további részében az előzőekben részletezett módon szintetizált Intermediert az nlipdsxíál rokon származéka, a tdapríszton (llb-j4-('N,N-dim.etílaminö)~féfííÍI-17-híároxi~2I-metoxi-lO-norpregna-dJ-díés-d^Ö-álon) előállításában használták BI.
A CN.1 02516345 számú szabadalmi bejelentésben telít eljárásba® az előzőekkel azonos módos szinté® 3,3-(l,2-etándIil-bísz-(oxí)}-ösztr-5(l 0).9(1 i)-dlé®-17~o®bol indulnak ki Az említett ketont nátríum-eíauiddal reagáliatták metanolban. jégecet jelenlétében, majd a kapott cián-hidria hidroxíl-esoportját p-toluolszulfonsav jelenlétében védték. A következő lépésben a metíl-lítinmmal vagy metil Gdgtwd-reagenssel éter típusa oldószerben meíileziék a eiaztid-esoportoi, maid eres savval történő bontással jutottak ,a 3-oxo-17B-acetilszármazékboz, Áz oxo-esogoríok bétáiként való védése után az 5,iö-helyzsíbe® lévő kettős kötést epoxiddá oxidálták, majd a íí~es helyzetbe az aromás oldalláneot 4-(N,Nditneülamino)-fenibmagnézíum-bromíd reagens segítségével építették be. Az ezt. követő savas kezdéssel mind a ketái-típusú védocsoportok eltávolítását, mind az 5-ös helyzetű hidroxi-csoport eliminációját egy lépésben elvégezték.
A szintezisűt kulcslépését, az epoxidá!ást reakciót az eljárás viszonylag késői .szakaszában, az ötödik lépesben hajtották végre. Az addíeió során mind 5ml0u-. mind 5S5IÖfö~származék keletkezik, amelyeket elválasztás nélkül vittek, a következő, Grignatdreakcióba. Mivel a í7-es: helyzetű oldd lánc kialakítása a harmadik lépésben történt meg, az ohlalláne heto-csoportját védeni kellett a. lehetséges meilőkreakemk miatt, ezen az eljárás mind a ketálozás, mind a védőcsoport díavoiüásának lépesével meghosszabbodott, ezáltal hét lépésre növelve a reakeiösor hosszát. A szabadalomi bejelentésbe® példaként szerepel a szíiiléferkéni védett eiáuhidri® szteroid molekula reakciója metil-lítiummal, amely reakciót 0ÍCEC-öP végezték. Tapasztalatunk szerint ezen a viszonylag magas hőmérsékleten már sok melléktermék keletkezik a reakcióban, ezért ezt a módszert nem tartjuk alkalmasnak a szibléterfcént védett ciánhídrisek aíkilezésére.
A CDB-29I4 további előállítását írtak le a WO2Ö97Z144674 száma szabadalmi bejelentésben. A szintézis 3,3-etiléndioxi-norandroszt.a-5( 10),9(11)-díén-!7~on-bőí kiindulva nyolc lépésben szolgáltatta a végterméket Az eljárás egy további változata szerepel a GM102477060 számú kínai szabadalmi bejelentésben:, ahoíis a II-es és I7-es oidaíláneok kiépítésének sorrendjét felcserélték.
Az (!) általános képletű aeetll-szánna/ék (ahol M jelentése aeetib a MEP-4510 kődjelű potenciális gyógyszerhatóanyag, amelynek szintézisét először a WQÖI77484Ö számú bejelentésben közölték. A WO96/3Ü39Ö számú szabadalmi bejelentés szu'tt ’tseyát követve 3.3.20,2Ö~biszíetííéndíoxí}-17-hidroxí~l 9-norpregna-5( 1 ö),9í 11 )-díénbol kiindulva epoxidáíás, majd 4-ferom-aeetofenon keláljáhdt képzett Grignard-reagenssel végzett Tentschreakclo útján nyerték & 3,20-feisz-etiIéndioiSÍ-5,n-dÍbidröxí-l lB-(d-(2-mefil-13-diiozolán-2ihfémij-10-nor-5a~pregs-0-és-t, amiből, a védöesoportok kénsavas közegben történő eltávolítása, majd eeefsav-anhidridbői és tríílnorecétsav-anbídndhői képzett vegyes anludriddel végzett teakeióban kapták a !7~aeetoxt végterméket.
A fentiek figyelembe \ ételével megállapítható, hogy szükségesnek mutatkozik olyan eljárás kidolgozása, amely Ipari méretekben, gazdaságosabban és környezetkímélőbb módon valovíja meg a, (3 íbaíanos Kepietü\cgtetmekek előállítását
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fend követelményeknek megfelelő eljáráshoz jutok, ha a következő módion járunk ok
a) - a (Ií) általános képletö v&gydbtet (áltól R jelentése dímelOamiao- vagy 2-metil 13 -dioxolánGAl-csopor·. $
fo) fetraalkil-etil én-rli amin jelenlétében 2-15 mólekvivalens metil-htimnmal reagáltatjuk éter- vagy fermaídehíd-aeetál típusú oldószerben vagy azok megyében -78 - (~20)sC hőmérsékleten, majd az átmeneti termékként kapott, védóesoportokat tartalmazó rabi. ásványi vagy erős szerves savval reagáltatjuk O’C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékletén.
A metil-litmm felesleg előnyösen 5-15 mólekvivalens, fetmalkíl-etiíén-díaminként előnyösen teirameói-etílén-diamint alkalmaznak. A tetraalkrl-etílén-dianiaünetillítfom arány előnyösen 0,5:1-5:1. Oldószerként előnyösen dieüléter.
Ο íetrahidrofuríö, jnetd-tetrabídro&rán, inetll-tereler-butilétsr, dözopropöéter, dietoxl-metán, dimetoxí-tnetán, előnyösen iebnhidroÁitán, dhneinxl- és díetoxlmeián alkalmazandó. A makelőtfeierséklet előnyösen -50 - (-30FC Áz mtermediedtént kapott mm tovabbreágáhatására alkalmazóit ásványi vagy esős szerves sav előnyösen sósav, kénsáv, kálinm-hídrogétt-sznllat, náhónnr-bídrogénszulfát, pAelüelszdíonsav vagy perklorsav lehel, még előnyösebben kénsav. Az Imin átalakításét vízzel elegyedő oldószerben, ph alkoholban vagy vízzel elegyedő éterben, előnyösen metanolban, ©tanéiban vagy tetráhidroAtránhan végezzük. Az átalakítás hőmérséklete előnyösen 20 ~ SÖ’C; majd
- a keletkezett (IV) általános képletű vegyület (ahol R jelentése az (1) általános képletnél megadott)
17~es helyzetű hidroxll -csoportját halogénezett oldószerben, előnyösen áíklőnnetánhan, 70%-os perkJórsav jelenlétében -78 ~ Ö°C hőmérsékleten eceísavanhsdriddel aeetiíezzök; majd adott esetben a kapott íh általános képletű (almi R. jelentése dimefíiammo- vagy aeeö-esoport) vegyületet metanolból vagy etanolből tóstályositjnk; vagy
b) - a (II) általános képletű vegyület (ahol R jelentése dimetíiamioo vagy 2-meíil1,3-diöxolán»2-il~esogöd)
ch3
Ss—CH, \
CH, cm
5-ös helyzetű hidroxil-esoportját fetór-trimetil-szüánnat. feúda&ol jeleniétében haiogénezed oldószerben tetehidroferánőan, vagy ioluolban, előnyösen dlklémtetánban szobahotnérsékleten. szllfiezzak; maid a kapott (III) általános képletö vegyületet (ahol R jelentése a (II) általános képletnél megadott)
R..
N:
///
CH /•<Ö PK3 \ \ / j St—CH, CH,
C, : < b
V~o tnólekvivaleos meíll-lltiumm&l
2-15 r-,C CHj (hl) tetraallá s-eti ién~diarnin jel enlóteben reagáltatjnk éter- vagy fetualdehid-aeeiál típusé oldószerben vagy azok elegyében -?8-í-2O}eC hőmérsékleten, majd a? átmeneti termékként kapott, védöosoportokot tartalmazó Indát ásványi vagy erős szerves savval te&gáiíatjuk (FC és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A meni-Ktmm felesleg előnyösen 5-15 mólekvivalens, tetraalkll-etilen-dlaminként előnyösen tetrametil-etilőn-dlaminí alkahnaxnnk. Á tetraalkil-etlIén-dlaminAnetillmom arány előnyösen 0,5:1 - 5:1, Oldószerként előnyösen dietiléter, tetrahvírotmárs, metll-tetrahidrofurán. ínetíl-tereíer-butíléter, dözopropíléter.
dietoxinoelán, dimetoxí-tnetán, még előnyösebben teteahtdroinrám dimetoxi- és dieioxi-meián alkalmazandó, A reakeiőhömérséklet előnyösen -SO.....(-30)’€, Az, intermedierként kapott innn továbbreagáltatására alkalmazott ásványi vagy erős szerves sav előnyösen sósav, kénsav, kálium-hldrogén-sznlláí, nátrium-hidrogénszálfát, p-toioolsznlfonsav vagy perklórsav lehet, még előnyösebben kénsav, Az fenín átalakítását vízzel elegyedő oldószerben, pl, alkoholban vagy vizzei elegyedő éterben, előnyösen metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzek, Áz: átalakítás hőmérséklete előnyösen.20 - 5Ö°C; majd
- a keletkezett (IV) általános képlete vegyüiet (ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott)
17-es helyzetű hldroxil-csoportját halogénezett oldószerben, előnyösen diklőrnsetánhan, 70%-os perklórsav jelenlétében -78 - (FC hőmérsékleten eeeísavardnúriddel aeetilezzök; majd majd adott esetben a kapott (1; általános képiem (ahol R. jelentése dimetilamíno- vagy acetil-csoport) vegyületet metanolból vagy etanolből kristályosítjuk,
Á. kiindulási (11) általános képleté vegyületet a WO20Ö9/OO.1H8 számú szabadalmi bejelentésben leírtak alapján 3,3-1 1,2-elándhI-bisz-(oxi)]~öszir-5(10),9( 1 Ij-dién-n-onböl kiindulva állítjuk elő.
Előnyösen a tlí) általános képletű karbonitril oldatához ~4S’Ü alatti hőmérsékleten beadagoljunk a meül-líoum díeíoxi-rrsetanos oldatát, majd íetrametil-etilen-diamint. Á reakeiéeiegyet ezután -45 ~ <-40)s€ között 3 órán. át kevertetjük. A reakeióelegyet vízzel megbontjuk, miközben a hőmérsékletei fokozatosan AirC-íg hagyjuk felemelkedni, Kevertetés után a fázisokat, szétválasztjuk, a szemes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd metanol és IN kénsav-oldat hozzáadása után 4öC-on kevertegük. kógosítás után a kivált anyagot kiszűrjük, majd etanoi-víz elegyböl átknstályosűjufc.
A keletkezett (IV) általános képletü diketon Π-es helyzetű hldroxll-csoportját diklőrmeíánban, 70%-os perklórsav jelenlétében -78.....Ü*C .tömérsékkten ecetsavaithidriddel aceulezzők, majd a kapott (1) képlettel jelölt végferrnékel metanolból kristályositiuk.
A találmány egy további megvalósítási módjában a (11) általános képletü karbonitril 5ös helyzetű hidroxil-csoporti át előnyösen klőr-tometll-szllánnal imidazol jelenlétében diklőrmetánfean szobahőmérsékleten sziklszzuk, majd a kefetekezett (III) általános képletű. karbonitril oldatához ~49*€ alatti hőmérsékleten beadagoljunk a metil-litium dtetoximaeiánoa oldalát, majd retranretll-etiién-diamínt. A reakcióelegyet ezután -4Ö - (--3570 között 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel megbontjuk, miközben a hőmérsékletet íőkozatosan -e2i7C~ig hagyjuk felemelkedni, Kevertetes után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd metanol és IN kénsav-oldal hozzáadása után 49 ::C-on kevertetjük. tőgoskás után a kivált anyagot kiszűrjük, .majd etannl-viz elegyböl átkristályosítjuk..
A keletkezett (IV) általános képietö diketon 17-es helyzetű hidroxi i-esoportj át diklórmeíánban, ~0%~os perklórsav jelenlétében -78 - ÖnC hőmérsékleten ecetsavanhidriddel acetílezzök, majd a kapott (I) képlettel wlolf végtermékét metanolból kristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyei:;
a) a teíraalkil-efilén-diamm hatására a reakció alacsonyabb hőmérsékleten lejátszódik.
b) a 17-es helyzetben elhelyezkedő oidailábe ketocsoportjának kialakítása a reakciósor utolsó lépésében történik, ami sAtkségtelenné teszi védoesoporítal való ellátását, majd a védőcsoport eltávolhását;
c) az eljárás a. 3341,2-θίάηάΗΐ-^$ζ-(οχί)|-δ5ζίτ-5(ΙΟ),9(11 )-dién~17-on kiindulási anyagból az eddigi eljárásokhoz 'képest kevesebb, négy, Öl. öt lépésben szolgáltaga az (1) általános képletű végterméket.
1.0
PSLOAX.
n0~|4hN,N-dimet0nmbio)~fennhl7-hídruxi-19-nnrpre«ou~4,9~diéo~3,2Ö~dbmelnálhtáss
8,0 g (14,52 mM) nB-[4-(N,N-dime01ammo)~fenil]~3,3-etiléndioxi~5a~bidroxi-17oί(ΡηηοΟΙ-κζίΐί1)οχί]-5α-0«ζΙη·9-0η-1704ί8ί6οηίΜ1-Ι feloHuíik 130 ml teímhidrofuránhan és lehűtjük -50°€-ra. A reakcíóelegy hőmérsékletét -45°C alatt tartva beadagolunk 60 ml 3M koncentrációjú (180 mM) dletnxi-mctános: mettl-btinm-oldatot, majái 27 ml (180 mM) tehumedherilémdiamiat A reakeióelegyet ezután -45 - (~4ö)°C között 3 órán át fceverietjuk. A reafceióelegyhez ezt kővetően övatoaan hezzáos^egtetünk 70 ml vizet, miközben a hőmérsékletet Tbkivnmsan ~2‘,riC~ig hagymk felmenni. 5 perc kevertetek után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2ö ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomásén szárazra pároljuk, A bepáríásí maradékhoz hozzáadunk 80 ml metanolt és 110 ml IN kénsav-oldatot A homogén oldatot 3 órán át 40°Οοή kevertetfSL A savas oldatot 5,8 g sátriom-karbonát 720 ml vízben készült oldatához cswgatjúk, majd a kivált anyagot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk.. Az: 5,2 g nyersterméket etanol-víz elegybol átkristáiyosbjnk. 4,4 g cím szerimi terméket kapunk (7030).
Öívadáspönt: 188 4 90cC *B NMR (500 MHz, CDCh) δι Ó.9S-7.ÖI {m, 2H), 6.58-6,70 (m, 2H>, 5,76 (s, IH), 4,36 (m, IHh 3.12 (s, IHh 2.91 (s, 6H). 2.71-2.78 {m, IH), 2.64 (m, IH), 2.50 (dd, >8,3, 4.4 Hz, 2H|, 2,47-2.54 (m, IH), 2.29-2.46 (tn, 4H), 2.26 (x, 3H), 1,97-2,07 (m, 3B), 1,84-1.95 (m, 1.H), 1 09~! 80 (m. 1H1 ].60H.tm(m. IH). L47-1.58 (m. Hl). 1,42 fqd, 3M2.O, 6,1 Hz IHl 0.46 (s, 3H) ppm I3C NMB (125 MHz, CDCh) & 211.7,199.7, 156,8, 1.48.5, 146.1, 131.9, 129,1, 127,4, 122,7,
112,7, 89,6, 49.9, 48.7, 40.6, 39.3, 38,1, 36.9, 35.9, 33.2, 3L0, 28,0, 27,9, 25,8, 24.3, 16,9 ppm
25.0 g (40,1 mM) llO-(4HN>H-áimethammoBteml}-33-ethéndioxÍ-5,17a-hlszí(trímetiIszlIÍl)oxíj-Sa-ösztr-0-én-17ö-k8rboniml-t íetoldank SOÖ ml dimeíoxi-metánhan és. lehűljük -őíHC-ra. Λ reakeióelegy hőmérsékletét -4ÖÖC alatt tartva beadagolunk 66,7 ml 3M koheeníráeiója (200 mM) diemxi-metános metil-lítium-nldatot, majd 30 .ml (200 mM) tetramedl-etilen-dlamint. A reakeiőeiegyet ezután -45 - (--35)- 0 között 3 órán át kevertetjük. A reákoíöelegyhez ezután óvatosan hozzáqsepegtetnnk 21 0 mi vizet, miközben a hőmérsékletét fokozatosan 20A -sg hagyjuk íelemelkedm, 5 pere kevertetek után a ta.z^okat elválasztjuk, a szerves fázist 50 tnl vízzel mossák, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A. hepárlási maradékhoz hozzáadunk 220 ml metanolt és 300 ml Ibi kénsav oldatot, A homogén oldatot 3 órán át 4C}'~C-en kevertetjük, A savas oldatot 16 g nátrium-karbonát 2 1 vízben készült oldatához csurgatjuk. A felvált, anyagot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, A
14,7 g nyersterméket etanol-viz elegybol áikristályoshjufc. 12,3 g cim szerinti terméket kapunk (?Ö,?%),
Olvadáspont: 188-I9ÖH2
WM (500 MHz, CDCb) & 6,95-7.01 (m, 2.0), 6.58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, IH), 4.36 (rn, IH), 3.12 (s, IH). 2.M (s, 6Hk 2 71-2AS um IH), 2.ö4 (m, IHk 2.59 (dd. j 8.3. 4.4 Hz, 21 h. 2.47-2.54 (m, IH), 2.29-2.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2,07 (m, 3H), 1.84-1.95 (m, IH),
1.69-1.80 (m, IH), 1.60-1.69 ím, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 1.42 (qd, >12.0, 6.1 Hz, IH), 0.46 (s, 3H) ppm !3CNMR (125 MHz, CDCb) δ: 211.7, 199.7, 156.8, 148.5, I4Ő.I, 131.9, 129.1, 127.4, 122.7,
112.7, 89.6, 49,9, 48.7, 40,6, 39,3, 38.1, 36.9, 35.9, 33.2, 31.0, 28.0, 27,9, 25,8, 24.3, 16,9 ppm
33^®Wé»áfesMlS-|4-(2-metíM3~^í»xníán-241)-íeanj--5jÍ7a-feh?((tnmetí5sz0il) mdj~5a6sztr-9-én~l 7®~lturbnnítHl előállítása
25,0 g (41,68 aiM) 3:,3-eti1éndíoxí~l W-[4-(2-rnetil-{,3-dioxolán«2-ÍI)4WI)’'5-feiámxi'· I 7a-((tnmetdszih.l)o.xi]-5a-öszU'-9-én-1 ?Ő-karboniírilt (WO20C1 /74840, 25. példa) feloldunk 125 ml díklór-metánhan és 5 g imidazolt ástok hozzá, A kapott oldathoz 2Ö°C-on bozzác-sepegtetönk 8,4 ml klör-trimelil-szílánt A reakeióelegyet 1 órán át 20 - 25°C-on keverted uk, majd 70 m- dAlor-mefánnul ingójuk es ?0 ral vizet adunk hoz za * 0 pere unenzn kevertetés után a. fázisokat elvábsztiuk, a szerves fázist 2*50 ral vízzel mossuk, vízmentes uálrim-szxd&to szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A hepádási mmdékot metanolból krlstályosbjük.. 22,2 g rím szerinti terméket kapunk (80,0%).
Olvadáspont: 134-135ŰC SH NMR (800 MHz, CDC1.0 8: 7.34 (ra, 2Hk 7.16 (m. 2H), 4.33 (m, IH), 3,99-4.05 (m. 2Hk 3.96 <m, IH), 3.88-3,94 (m, IS), 3,13-3.88 (m, IB),. 3.77-3.83 (ra, 2S), 3.73-3.77 (a, ÍH),
2.37-2,46 (m, IS), 2,24-2 JS (ra, 3S), 2.21 (dd, >14.4, 2.6 Hz, IH), 2.12-2.18 (ra, IS), 2.04 (ra, IH), 2.08 (dd >14.4, 0.9 Hz, IH) 1.97 (ddd, AH4.8, 9.1, 5.5 Sz, IS), 1.75-1.88 (m, 2S), 1,65-1,73 (m, 4H), 1.64 (s, 3S), 1.47-1,57 (m, IS), 1.34 to, IS), 1.20 (td, >12.8, 4.0 Sz, IH), 0.48 (s, 3S), 0,26 (s, 9H), 0.18 (s, 9S)ppm BC NMR (200 MHz, CDCh) 8: 145.9, 140.3, 136.2, 132A 126.9, 125.1,120.9, 108.8, 1.Ö8.4, 78.8, /3.5, 64.5, 64 5, 64.4, 63.4, 50.1, 49.0, 47.2, 38.9. 38.6, 38.6, 38.5, 35.6, 34.9, 27.4, 24.6,24,5,23.5, 17.0, 2.6,1.1 ppm .1.1 B-(4-acetil-fenil)-17S»droxi“19-nor~pregna~4,9~díén-3,2Ö-<iion előállítása
10,0 g (15,0 tói)· 3í:3-rííléndiozi-llB-{4-(2-metli-í,3-dioxolán~2~íl)-fénÍij-5,17afeis2[(trimctilszdd)oxij-5iZ~ösztr-9-én-17-karbom(dl-t feloldunk 150 ml dimetoxí-melánban és lehútjdk -5(dC~ra. A reakcíóelegy hőmérsékletét -45”C alatt tartva beadagolunk 50 ml 3 M koneentráríójn (150 raM) díetosi-mríános meríl-lítium oldatot, maid (22,5 ml,. 1.50 mM) tetrametil-etllén-diaraint. A reakeióelegyet ezután -45 - <-4ö)°C között 5 órán <t kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután óvatosan hozzáesepeglríímk 70 ml vizet, miközben a hőmérsékletet fokozatosan 42ö®C4g hagyjuk felmenni, 5 pere kevertetés után a. fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepáríási maradékhoz hozzáadunk 150 ml tetrahidtöíhráni és 50 ml 1034-os sósav oldatot. Áz elegyet 1 órán át kevertetjük, majd d00 ml diklor-metánt adunk hozzá és RFOa hütjak. 14 ml 2585-os ammónia oldattal semlegesítjük, majd 5 pere kevertetes után a tázisökai elválasztjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljak. A bepárlási. ramdekot aeeieohól kdstáiyoslduk, 5,13 g cím szerinti terméket kapunk (79,O%3
NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.80-7N3 (ra, 2H). 7.20-7.30 (ra, 2H). 5.79 (s, 1H), 4,48 (ra. IH), 3,22 (te. s., Hl), 2.72 (dt, >15.2, 5.5 Hz, IH), 2.59-2.6? (m, 3H), 2.57 {§, 3H), 2.52 (dd, > 13.3,7,9 Hz, 2Hj, 2.39-2.4? (m, Hl), 2.30-2.38 (ra, Hl), 2.29-2.30 (m, 4H), 1.99-2.14 (m, 4H), 1.8R-H98 (m, Hí), 1.76-1.88: (m. IH), 1.66 (ddd, >15,1, 9,4, 6,1 Hz, IH), 1.55 (dq, 7-12.2, 0 Hz, IH), 1.34-1.49 (m, IH), 0.40 (s. 3H) ppm ÖC NMR (125 MHz, CDCbjS: 211.5,199.2, 197.5, 156.1, 150.5, 1442 , 135.0, 129.9, 128,7,
127,1, 123,3, 89.4, 49.6,485, 40.4, 38.2,36,7, 36.2, 33.2, 3L9, 28.0, 27.8, 20.5, 25.8, 242,
16,8 ppm
17-acetexi-11 p-[(4~(N,N-dimetilaraiuo)-fendj-l 9~nerpreg&a-4,9-diés-3,20-dí<>n előállítása
I Op (27,7raM) 118~«4~(N ,H~di.raetílamnno)-fe.niI]-17-hidrexí-l 9-nutpregna-4,9diéu-3,20~díont feloldunk 72ml di klór-metánban és hozzáadunk 38ml (402mM) ecetsavanhidridet. A reakeióelegyet lehűtjük ~25 -~ (~20)*€~ra, majd 15-29 pere alatt hecsepegtet&tk 5,2ml (60,6mM) 7Ö%~es peridórsav oldatot,. 30 porcig -25 - (-29'Γ€-οη kevertetjük a reakelóelegyet, majd haxzáadagoljnk 64ml 259s~oa vizes ammónia és lOOml víz 0 - <-5|eC-ra hűtött ebgyéhez. 79 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 30 percig 20-25°C-on kevertetjük, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossuk 2x50 ml vízzel, majd nátriumszulSíon szántjuk, Szűrés után a diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk, majd metanolból kristályosítjuk. Tömeg: 11,2g (8598)
Olvadáspont: 184-186°C 'Ή NMR (CDC> 590 MHz) 8: 6.95-7.01 (ra, 2H), Ő.6I-6.Ő9 (ra, 2H), 5.78 (s, IH), 4,39 (d, >7.3 Hz. IH), 2.91 <s, 6H), 2.842.90 (ra, 1H), 2.78 (ddd, >15.0, 5.6, 5.3 Hz, 1H), 2.56-2.63 lm. 3H1 2.48-2.56 lm, IHk 2.42-3 48 (ra, IH), 2,30-2 41 (ra 2H), 2.29 íd, >B.2 Hz, Hh.
2.13 (s, 3H). 2,10 (s, 3H), 2.05 (dg, 1===12.7, 4.4 Hz, ÍH), 1,92-2,02 (m, 1B), 1744.SS (m,. 2B), .1.464.57 (rn, IH), 1.32-1,42 (m, 1 Hk 0,36 (s, 3H) ppm BC NÍMR (ÜDCh, 125 MHz) 3: 202.8, 199.5,170< 156,5, 145.6, 129.3, 127.3, 122.9, 112.8, 96.2, 50.9,47.0,40,6, 39,3,38.3, 36.8,36.7, 31,0,30,2, 27.8,26.8,25.8,24,2, 21,2, 15.6 ppm
17-Aeetad-11 p“(4~aeetil»feül)- í 9-ner~pregna~4,9~dién~3,2Ö=-diön előállítása
5,9g (Íl,6mM) 1 lB-(4-acettí-fedl)-17-bitfexi-19-sor~pregaa-4,9-dléa-3,20-diötd feloldunk SOml diklőr-metánban es hozzáadunk I7ml (180mM) eeetsavanbidridek A reakeióelegyet lehűtjük -25 - (-20)eC-ra, majd 15-20 pere alatt becsepegtetünk 2,3ml (38,2mM) 70%-os perklbrsav oldatöt. 30 .percig: -25 - (-20)t!G-öu kevertetjük a reaketöeíegyel, majd bozzáadagoíjuk 30ml 25%-os vizes ammónia és 50ml víz -5 - 0oC-ra hatott elegyehez. 50 ml diklőr-metánnal hígítják, majd 30 percig 20 -- 25^0-00 kevertetjük, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossak 2'50 ml vízzel, majd nátómn-szuttátoa szárítjuk. Szűrés titán a diklór-metáaös oldatot vákuum bán bepároljak, majd mefanolből kristályosítjuk, Tömeg; 4,5őg: (83%) vadáspont :249-252°C jH NMR (CDCb, 500 MHz) Ó: 7.84-7.90 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 5.81 (s, ÍH), 4,50 (d, .1-7.6 Hz, IH), 2.81-2 *3 (ra, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.63 (dd, .1-8.1, 3,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 31-H. 2.41-2.55 (m, 2Hp 2.32-2.41 fm, 1H1. 2.20-2.32 un, 2H)„ 2.14 (s, 3H|. 2.08-2.12 (ra, IH). 2.05-2.09 (m, IHp 1.99 üd, >12.3, 6.6 Hz. IH), 1.76-1.91 fm, 211). 1.47-1,62 (m, IH),
1.29-1.45 (m, 1H), 0.30 (s. 311) ppm í3C NMR(CDCb, 125 Mhz):6:203.6, 199.0, 197.4, 170.4,155.8,150.1, 143.4, 135.1, 130.1,
128.8, 127.0, 123.5, 95.7, 50.6, 47,0, 40.4, 38.4, 37.0, 36.7, 31.0, 30.3, 27.8, 27.0, 26.5,25.8, 24X21.2, 15.6 ppm

Claims (8)

  1. Szabadalmi kíé a v pontok
    1. Lfiáras az s 1} áííaíános kepletn
    0'
    M-K. S h3c
    Y-XÖ ch3 r υμ^··ο ·
    1 Κ ϊ ) 7—^,^-7
    V,;C/ HY >·- X/ vi vegyület (ahol R jelentése dimetiiamino- vagy aeeül-esoport) elöálíítására, azzal ΐ e 11 e m e z ve, hogy
    a) ~ a (II) általános: kepietd vegyületet (ahol R jelentése dimetiiamino- vagy 2-meiil1,3 ;-dtox©im>2-il-eá<>poít)
    N hí' φ
    WxHA ,ch3
    H 1 7 Si-CH,
    M j J *
    V-ö ÓH
    CH3 tetraalkíl-etilén-díamm jelenlétében 2-15 mólekvivalens meik-lkrammal reagáltatok éter- vagy förmaidehid-aeetál típusé oldószerben vagy azok ©legyében -78 — (~2üyC hőmérsékleten, majd az átmeneti termékként kapott, védőesoporiokat tartalmazó Imim ásványi vagy erős szerves savval reagáltalak Ö’C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majd a keletkezett (IV) általános képletű vegyölet (ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott) '•s.
    KyC teö OR f I.X-OH >
    /
    0: (tv)
    Π-es helyzetű hiöKodl-ssopnrtjiát halogénezett oldószerben, előnyösen diklőrntetásfeaty TÖH-os perklórsav jelenlétében ~~78 - ÖT hőmérsékleten eeetsavanhídríddd aeetOezzük; majd adott esette a kapott (í) általános képlete vegyülstet (ahol R jelentése dímeíilamine- vagy aeséll-esoport) metanolból vagy etanoíhel kristályosítjuk; vagy
    b) ~ a (Π) általános kepletű vegyüiet (ahol R jelentése dimetí lanúno- vagy 2-metrl-l 3dicvolán-2~íhcsoporí)
    5-ös helyzetű ludfoxn-esoportját klór-trimedl-szilánnal íraidazol jelenlétében halogénezett oldószerben teteíridrofeánban vagy toluolban, előnyösen díldőrmstánhan szobahőmérsékleten sztlílezzük; majd a kapott JID általános képletű veg>öle*et (ahol R R entex a fjb ahalxms képletnél megadott) teiraallul-eűlén-dtaró» jelenlétében 2-13 mölekvívalens metil-lniuntmal reagálhatjuk éter- va^r formaidehid-acetál típusa oldószerben vagy azok eíegyéhen -78 - (-2Ö)T bőmérsékíeten, majd az átmeneti termékként kapod, védöcsoportokat tartalmazó trónt ásványi vagy erős szerves savval reagáltunk Ö°C és az dkalmaxött szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majda. keletkezett (IV) általános képleté. vegyület (ahol R jelentése .az (1) általános képletnél megadott)
    17-es. helyzetű feidroxll-csoponját halogénezett oldószerben, előnyösen diklérmeíánban, 7ö%~os psrklórsav jelenlétében -78 - O’C hőmérsékleten eeetsavanhldrlddel aeetllezzak; majd majd. adott esetben a kapott (1) általános képlett vegyületet (ahol R jelentése dhnetiíamino- vagy aeedl-esoport) metanolból vagy «fenolból kiístályosítfok.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti a) vagy fe) eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, iíi- a b) eljárás 2. tépésébe®. a metil-litfom felesleg 5-15 mőlekvivalésa.
  3. 3. Az 1-2, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, 111, a fe) eljárás 2, lépésében teíraalkii-etüén-diamfokétá előnyösen telrametileúlén-áíaraint alkalmaznák.
  4. 4- Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,. azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ill, a h) eljárás 2, lépésében a tetraalkii-dilén-dímnin/meiil-iíiitan arány 0,5:1 -5:1
  5. 5, Az 1-4, igénypontok feármeüike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ill. a fe'i eljárás 2 lépéseken oldószerként dieníéter. mtrahidroíuran, metütetralndrofc'án, mehfetereier-butíléter, düzoprepiléísr, dfotoxi-metán, dlmetoxi-meíán, előnyösen tetrafeídmforán, dimefoxi- és dletmi-meíán alkalmazandó.
  6. 6» Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eij&^s .1, lépésében, ill. a b) eljárás 2. lépésében a reakció hőmérséklete -50 - (~3Ö)°C.
    Ί. Az 1 ,-ő. igénypontok ^bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1, lépésében, III, a fe) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, védőesoportokat tartalmazó imint ásványi vagy erős szerves savval, pl. sósav, kénsav, kálium-hidrogénsznltaí, nátrium-hldmgén-szulSt. p-rohutteifossav, perklórsav, előnyösen kénsavval reagáltatjuk.
  7. 8. Az 1 -7 igénypontok bmmebme vinni: cfearas azzal jelleme,te, negv az Gyúrás 1, lépésében, ill. a fe) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, védőesoportokal tartalmazó Imin átalakítását vízzel elegyedő oldószerben, pl. alkoholban vagy vízzel elegyedő éterben, előnyösen metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
  8. 9. Az 1.-8. igém pontok bármelyike s/eünü eljárás, azzal idlemezxe, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ül. a b) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, vóáocsoportokat tartalmazó Imin átalakítását (FC és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 ÖC közötti hőmérsékleten végezzük.
    ΐΟ. Á (ΪΠ) általános ö vegyület ahol R. jelentése 2-metiM3-du‘\oÍan-2-d-cwp©ít
HU1300566A 2013-10-01 2013-10-01 Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására HU230319B1 (hu)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300566A HU230319B1 (hu) 2013-10-01 2013-10-01 Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására
US15/024,822 US9676814B2 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4′-acetyl analogue
SI201431081T SI3052513T1 (sl) 2013-10-01 2014-10-01 Industrijski postopek za sintezo ulipristal acetata in njegovega 4'-acetil analoga
DK14790731.5T DK3052513T3 (en) 2013-10-01 2014-10-01 INDUSTRIAL PROCEDURE FOR SYNTHESIS OF ULIPRISTAL ACETATE AND ITS 4¿ ACETYL ANALOGUE
HUE14790731A HUE043002T2 (hu) 2013-10-01 2014-10-01 Ipari eljárás uliprisztál acetát és 4'-acetil-analógjának elõállítására
ES14790731T ES2713325T3 (es) 2013-10-01 2014-10-01 Procedimiento industrial para la síntesis de acetato de ulipristal y su análogo 4’-acetilo
UY0001035766A UY35766A (es) 2013-10-01 2014-10-01 Proceso industrial para la síntesis de ingredientes activos esteroides
PT14790731T PT3052513T (pt) 2013-10-01 2014-10-01 Processo industrial para a síntese de acetato de ulipristal e o seu análogo 4'-acetilo
SG11201601683SA SG11201601683SA (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
MYPI2016700818A MY176613A (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
NZ717638A NZ717638B2 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
CA2924553A CA2924553C (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
JP2016519337A JP6796366B2 (ja) 2013-10-01 2014-10-01 酢酸ウリプリスタルおよびその４’−アセチル類似体の合成のための工業プロセス
UAA201604876A UA118269C2 (uk) 2013-10-01 2014-10-01 Промисловий спосіб синтезу уліпристалу ацетату і його 4'-ацетильного аналога
TR2019/01381T TR201901381T4 (tr) 2013-10-01 2014-10-01 Ulipristal asetat ve 4'-asetil analoğunun sentezi için endüstriyel süreç.
EP14790731.5A EP3052513B1 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
RS20190130A RS58252B1 (sr) 2013-10-01 2014-10-01 Industrijski postupak za sintezu ulipristal acetata i njegovog 4’-acetil analoga
CN201480054468.7A CN105593236B (zh) 2013-10-01 2014-10-01 用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法
PCT/IB2014/064979 WO2015049637A1 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
LTEP14790731.5T LT3052513T (lt) 2013-10-01 2014-10-01 Gamybinis procesas, skirtas ulipristalio acetato ir jo 4'-acetilo analogo sintezei
KR1020167009887A KR20160062046A (ko) 2013-10-01 2014-10-01 울리프리스탈 아세테이트 및 이의 4''-아세틸 유사체를 합성하기 위한 산업 공정
MX2016004263A MX355222B (es) 2013-10-01 2014-10-01 Proceso industrial para la sintesis de acetato de ulipristal y su analogo 4'-acetil.
BR112016006979-0A BR112016006979B1 (pt) 2013-10-01 2014-10-01 Processo industrial para a síntese de acetato de ulipristal e seu análogo de 4'-acetila
ARP140103652A AR097878A1 (es) 2013-10-01 2014-10-01 Proceso industrial para la síntesis de ingredientes activos esteroides
PL14790731T PL3052513T3 (pl) 2013-10-01 2014-10-01 Przemysłowy sposób syntezy octanu uliprystalu i jego analogu 4'-acetylowego
AU2014330860A AU2014330860B2 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
MEP-2019-56A ME03337B (me) 2013-10-01 2014-10-01 Industrijski postupak za sintezu ulipristal acetata i njegovog 4'-acetil analoga
EA201690467A EA030905B1 (ru) 2013-10-01 2014-10-01 Промышленный способ синтеза улипристала ацетата и его 4'-ацетильного аналога
ZA2016/01589A ZA201601589B (en) 2013-10-01 2016-03-07 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
IL244501A IL244501A0 (en) 2013-10-01 2016-03-08 Industrial process for the synthesis of oliperistal acetate and its 4'-acetyl analog
HK16111226.5A HK1223105A1 (zh) 2013-10-01 2016-09-23 '- 用於合成醋酸烏利司他及其 '-乙醯基類似物的工業化方法
CY20191100243T CY1121286T1 (el) 2013-10-01 2019-02-27 Βιομηχανικη διαδικασια για τη συνθεση οξεικης ουλιπρισταλης και του 4'-ακετυλ αναλογου αυτης
HRP20190414TT HRP20190414T1 (hr) 2013-10-01 2019-03-04 Industrijski postupak za sintezu ulipristal acetata i njegovog 4’acetil analoga

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300566A HU230319B1 (hu) 2013-10-01 2013-10-01 Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1300566A2 HUP1300566A2 (en) 2015-04-28
HU230319B1 true HU230319B1 (hu) 2016-01-28

Family

ID=89991273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300566A HU230319B1 (hu) 2013-10-01 2013-10-01 Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására
HUE14790731A HUE043002T2 (hu) 2013-10-01 2014-10-01 Ipari eljárás uliprisztál acetát és 4'-acetil-analógjának elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE14790731A HUE043002T2 (hu) 2013-10-01 2014-10-01 Ipari eljárás uliprisztál acetát és 4'-acetil-analógjának elõállítására

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9676814B2 (hu)
EP (1) EP3052513B1 (hu)
JP (1) JP6796366B2 (hu)
KR (1) KR20160062046A (hu)
CN (1) CN105593236B (hu)
AR (1) AR097878A1 (hu)
AU (1) AU2014330860B2 (hu)
BR (1) BR112016006979B1 (hu)
CA (1) CA2924553C (hu)
CY (1) CY1121286T1 (hu)
DK (1) DK3052513T3 (hu)
EA (1) EA030905B1 (hu)
ES (1) ES2713325T3 (hu)
HK (1) HK1223105A1 (hu)
HR (1) HRP20190414T1 (hu)
HU (2) HU230319B1 (hu)
IL (1) IL244501A0 (hu)
LT (1) LT3052513T (hu)
ME (1) ME03337B (hu)
MX (1) MX355222B (hu)
MY (1) MY176613A (hu)
PL (1) PL3052513T3 (hu)
PT (1) PT3052513T (hu)
RS (1) RS58252B1 (hu)
SG (1) SG11201601683SA (hu)
SI (1) SI3052513T1 (hu)
TR (1) TR201901381T4 (hu)
UA (1) UA118269C2 (hu)
UY (1) UY35766A (hu)
WO (1) WO2015049637A1 (hu)
ZA (1) ZA201601589B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230381B1 (hu) * 2014-02-17 2016-03-29 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására
CN105237607B (zh) * 2015-10-29 2018-10-02 国家卫生计生委科学技术研究所 醋酸乌利司他晶k型物质及制备方法和其组合物与用途
CN112461957B (zh) * 2020-11-12 2022-02-22 湖南新合新生物医药有限公司 一种检测醋酸乌利司他中间体ii中杂质含量的方法
CN112578037A (zh) * 2020-11-12 2021-03-30 湖南新合新生物医药有限公司 一种检测醋酸乌利司他中间体ⅰ中乌双缩酮含量的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5929262A (en) 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
ES2152671T3 (es) * 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP2348031B9 (en) 2000-03-17 2016-08-10 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienediones as antiprogestational agents
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
HU227112B1 (hu) 2006-06-14 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz
HU228636B1 (en) * 2007-06-27 2013-04-29 Richter Gedeon Nyrt Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11betha-4[-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process
CN102477060B (zh) * 2010-11-22 2014-08-13 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
CN103601785A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 四川大学 一种醋酸优力斯特新的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20190414T1 (hr) 2019-04-19
UA118269C2 (uk) 2018-12-26
JP6796366B2 (ja) 2020-12-09
ES2713325T3 (es) 2019-05-21
BR112016006979A2 (pt) 2017-08-01
AU2014330860B2 (en) 2018-10-18
EP3052513B1 (en) 2018-12-05
BR112016006979B1 (pt) 2022-05-03
CY1121286T1 (el) 2020-05-29
WO2015049637A1 (en) 2015-04-09
UY35766A (es) 2015-04-30
CN105593236A (zh) 2016-05-18
AR097878A1 (es) 2016-04-20
MX355222B (es) 2018-04-10
MX2016004263A (es) 2016-10-12
RS58252B1 (sr) 2019-03-29
CN105593236B (zh) 2017-11-28
US20160311849A1 (en) 2016-10-27
AU2014330860A1 (en) 2016-03-24
ZA201601589B (en) 2017-07-26
ME03337B (me) 2019-10-20
EP3052513A1 (en) 2016-08-10
LT3052513T (lt) 2019-02-25
CA2924553C (en) 2021-10-19
HK1223105A1 (zh) 2017-07-21
HUE043002T2 (hu) 2019-07-29
PT3052513T (pt) 2019-03-01
DK3052513T3 (en) 2019-03-25
SI3052513T1 (sl) 2019-03-29
JP2016533347A (ja) 2016-10-27
HUP1300566A2 (en) 2015-04-28
PL3052513T3 (pl) 2019-05-31
EA030905B1 (ru) 2018-10-31
MY176613A (en) 2020-08-18
EA201690467A1 (ru) 2016-07-29
CA2924553A1 (en) 2015-04-09
IL244501A0 (en) 2016-04-21
TR201901381T4 (tr) 2019-02-21
KR20160062046A (ko) 2016-06-01
NZ717638A (en) 2021-05-28
US9676814B2 (en) 2017-06-13
SG11201601683SA (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU230319B1 (hu) Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására
AU2001253427A1 (en) A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
EP1274718A1 (en) A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
NZ579029A (en) Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11-beta-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process
EP0558416A1 (fr) Nouveaux stéroides comportant en position 17 un radical méthylène lactone, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0411736B1 (de) 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one
RU2165938C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-11β-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-17α-(ПРОП-1-ИНИЛ)-ЭСТРА-4,9 -ДИЕН-3-ОНА
EP1339733B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-methyl-substituierten)3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen
NZ717638B2 (en) Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4&#39;-acetyl analogue
JP6453337B2 (ja) １９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−１７．α．−オール（ゲストノロン）の合成方法及びその中間体
WO2015075693A1 (en) Process for the synthesis of (11 beta.17alpha)-17-acetoxy-1 1 -methyl-19-norpregn-4-en-3.20-dione
US20040087785A1 (en) Process for making estra-4,9(10)-diene steroids
EP0459381B1 (en) Process for the preparation of 10-(2-propynyl)ester-4-ene-3,17-dione
WO2012032529A1 (en) Stereoselective reduction of alpha-hydroxyketone
DE2018087A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17 alpha - Propadienylsteroiden
ITMI20000918A1 (it) Processo per la preparazione di un precursore di tibolone e di estradiol derivati strutturalmente correlati.
DE4415590A1 (de) Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees