HU230381B1 - Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására - Google Patents
Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230381B1 HU230381B1 HU1400080A HUP1400080A HU230381B1 HU 230381 B1 HU230381 B1 HU 230381B1 HU 1400080 A HU1400080 A HU 1400080A HU P1400080 A HUP1400080 A HU P1400080A HU 230381 B1 HU230381 B1 HU 230381B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- added
- solution
- stirred
- water
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 methylsilyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- JVBGZFRPTRKSBB-MJBQOYBXSA-N Telapristone acetate Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(C(=O)COC)OC(C)=O)=CC=C(N(C)C)C=C1 JVBGZFRPTRKSBB-MJBQOYBXSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000735552 Erythroxylum Species 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 claims 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 2
- VKYJAZLHXBQOOO-IOBRDRCPSA-N (8S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbonitrile Chemical compound C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC3CCCCC3=C1CC2)C#N VKYJAZLHXBQOOO-IOBRDRCPSA-N 0.000 claims 1
- YNVUTAPHFZKPBN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CNCOC YNVUTAPHFZKPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMNSLPMSAWCS-TZBVDRNTSA-N (8S,9S,10S,13R,14S,17R)-17-(2-methoxyethyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COCC[C@H]1CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C IOMMNSLPMSAWCS-TZBVDRNTSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- ATOMTHYGEJDUAK-UHFFFAOYSA-N [Li]COC Chemical compound [Li]COC ATOMTHYGEJDUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Description
A jelentős antiprogesztogén aktivitással rendelkező 21-alkoxi-pregnán vegyüíeteket először a WO97Ö4114S és a WÖ01074840 sz, bejelentésekben Írtak le. Ilyen vegyüiet a íelapnsxtomacetát (CDB-4124), amellyel jelenleg fázis IN klinikai
Λ.
Mytatnak, Az eddigi eredmények alapján rendkívül mutatkozik méhfibróma (jő induiatú kötőszöveti daganat) indikációban.
Az (1) képietü 21'metoxi-pregnán származékok szintézisét elsőként a PCT bejelentés ismerteti (1. ábra).
Az (1) képietü vegyület (R: dimetilamino) szintézisét a
97041 va meg.
\.V ^'Χ.χ'Χ.ίχ··’··'·/
V.J 1 4 « w>
Ük .< y' x kr >
F^0 > kV v>· <x>·* χ;..;../βΥΙ.··*·'·'· i j rt
G' ! ..-x.
Y > «Γ ·?'· }
........
, f Y Y n-jF '^χ'ΛΧ.χ^Χ<..·\·.,,-,}., j bí :: í ...
.·λ«i » .> __
V'yvX}· χ z ,AF,Á..2 * \-U ,Y>
•*\J/Ö'V/ ^'Yt γ
Irt
1. ábra
Először a 17-es aia ki és utána Griqnard reakcióval szobsztlfüaiták a vegyületét 11 -es helyzetben.
Á kereskedelmi forgalomban is kapható 3,3-(1,2-etándiíi-bisz-{oxf)]-17ahidroxhösztPO(1ö)sS(11>dién-17g-katbonithl 17-es helyzetben lévő hidroxíl-osoportját {bróm-metíi)-dímetíi~szíiíl~klohddai sziiezfék. Majd a 17-sziíiloxí brőmvegyüietef ~7trc~on litiumKíiízoprogibamid katalízissel 21~brőm származékká alakították, A továbbiakban a 21-es helyzetű metoxi-csoport beépítését több lépésben, igen bonyolult módon oldották meg: a 21-acetoxi származékon és a 21-hidroxi származékon kereszö, trimetikoxónídm-Ctetraflbor-borát) só és proton spongya együttes alkalmazásával, a kiindulási anyagra számított 6 ekvivalens felesleget alkalmazva (SNAP reakció). Ez a módszer egyrészt drága, másrészt a profon spongya eltávolítása nehézkes, sok esetben a termék többszöri tisztítását Igényli.
További hátránya az eljárásnak, hogy a Grignard reakcióhoz szükséges epoxidot a 7. lépésben állították elő. Ez nem gazdaságos, mivel az epoxldálás során az NMR vizsgálat alapján négy féle epoxid keletkezik.
Az (?) képletü vegyüiet (R: acetli) a fentiekkel azonos szintézisét a WO 01074840 PCT bejelentés ismerteti
A WO 01047Θ45 bejelentésben egy részben eltérő eljárást Ismertetnek. Ebben az esetben is először a 17~es helyzetű: öldalláncot alakították ki, majd később építették be szintén Grignard reakcióval a 11-es helyzetű: szuhsztituenst. Az epoxid származék előállítását ebben az eljárásban Is a reakciósor előrehaladott fázisában valósították meg. A 21~es helyzetű metoxí-csoport beépítése ugyanúgy zajlott, ahogy azt az előző bejelentésekben leírták.
A WO 2ÖÖ9001148 számú szabadalmi bejelentés ipari eljárást ismertet (2, ábra). Az először a azzal a előző bejelentésekben leírt élj 11 -es helyzetű szuhsztituenst építették be és utána alakították ki a 17-es helyzetű oldalláncct. Ez azért előnyős, mert az epoxidálást az eljárás elején végzték, így az kisebb anyagveszteséggel járt, mint a korábban leírt eljárásokban, A 17-es helyzetű oldallánc kialakításához a karbonítriít redukcióval karbaídehíddé alakították. Majd a karbaldehidet Grignard reakcióban metoxtmetílezlék, Utána a 20-as helyzetű hidroxíicsopcrt oxidáiásávsl kapták meg a (ll)-es vegyöietet, melyet aztán aoiieznek. A mefoxkcsoport bevitelét ugyan kevesebb lépésben oldották meg mint a korábbi eljárásokban, azonban a Grignard: reakció során környezetvédelmi nehezen kezelhető higany vegyöietet alkalmaztak.
ffi >
-x, · Jt jf v T 9
WÜ ás* v v $H}’’ .ót's l h ; í '—ó bi>Á λ··’xv’*:· νί·\\· k·
XX \ «.·· Ά Λ-'^νίΑ.
ő--*· m· f
Ü-Xv-Ü-Y'' ttjC' s'
..ü ·>
:ST-?Ctt5 i s » /.4\ .·ί\ >>·' ,xx
XÜ ·>?
2.
·: <·: V * *
IMítium reagens eiöáílhá egy (Tefrahedrőn Letters (1084). 24, 15Ö3-8). A lítiumot metoximett met!
(-25)™ {-3Ö)°Oon le eloszor
tpott reagenst oldat is csoportot tartalmazó vegyüietekkel (ketonokkal, aldehidekkel és karbonsavészterekkel) reagáítatták és meloxlmetil-osoportot tartalmazó alkoholokat állítottak elő.
Hasonló eljárást írnak le a szerzők 1957-ben (Lleblgs Ann. Chem.
17)).
hasonló reakciókban alkai Egy 1996-ban megjelent szakcikkben (Tetrahedron 52(5), 1543-1550, -etil-éterből és imLAuarka: ^tbmből 4,4Mi~fermbütit-bit katalizátor alkalmazásával tetrahidmldránban ~9G°C hőmérsékleten in situ etoxl-metil-lítiumot állítottak elő, amit különböző karbontl-csoportot tartalmazó vegyüietekkel és benzonítniíéi is reagálíattak,
Alkoxi-metii-lítlum reagenst szteroidók reakcióiban eddig még nem alkalmaztak.
Jelen találmány tárgya egy olyan új eljárás az (I) általános képietü 21~metmd~ áll, mint a fent leállítására, amely bemutatottak, Ipari méretekben Is könnyen megvalósítható, biztonságos és
$. Az el tér el a
W9001148 számú szabadalmi bejelentésben leírttól· hegy a 17~es helyzetben lévő oidaliánc végezzük, különös Meglepő módon ugyanis azt leírtakhoz a (Ili) vagy ( a 21-es h
- a metoxi-csoport beépítése az is megvaioss alkalmas kör' lítiummal reagáítatjuk, melyet előnyösen In situ állítunk elő. A kővetkező
kapott átmeneti termék ve eltávolítjuk, majd a 17-es a korábban leírt előállítási eljárásokhoz képest - egy sokkal egyszerűbb, gyorsabb és
Izissel és dehldratálássa;
(Itség bfe eljárással jutunk az (I}~es vegyülethez.
Jeten találmány tárgya továbbá a (Ili) képtetú Intermedier vegyü 2~mstil~i >3~dsoxári“2'-si.
jelentése ,z-x. ,.<rx :
r t « ve ·. :s ό,ΐί 'St:
<;.«,· ,CH, í sí \ ®: ,·::'·χ',···?Ά·.<; '—7
CB» \ WftOWftl: \ \
\
X <?WS
ÍX
CS>
'χ.··· : ·χ^·'
Ó •χ.· -\.· Sr>- v ’ # * >
í 5 ! « o«W\y p-»e /
b.-,-cO
Crk/· VK/XpA
- zJibr
JUJ* s,csW:>>
Í!VÍ
ÍÚ f:!í / '-'ΟΧ
V* ! %A ...,'·, !,L· 0, Cm, i « r '; ?:.
,··—x.<sxph-4í>c ®e
99,,-S J ” —-C C>S •Xs-'J'·' Ó b 9 Xx b
d\<Vx ~ Ί t>
*%
A.--' -s^.
v-A-a' χ-'>·χ,χΖχΐ.^·'^-Ζ
Úwx < ix< · . f bJ kj-h,,-99-®. «a,· bd > X./ : * t ΰ:
χ χΐ ; H \ ?\X\X k-~C' p :s^O~SÍ· ς·/ / Wsötá»L>
Jelen találmány új eljárás (3. ábra) az (I) általános képietü 21 -meíoxi-pregnán o~CH,
R.
CH? Γ
-GH-!
ox ,Z\,
X
XX\x ahol R jelentése dimétliamíno vagy acetíl csoport, előéiltásafa. az eljárás során használt metetmetlHWum: reagens előállítására, es a (III) képletű Intermedier vegyület, ahol R! jelentése 2-metíM íoxán-2~lí,
Az eljárás előnye a korábbi eljárásokkal szemben az, hogy kevesebb lépésből áll. Ipari méretekben Is könnyen megvaloslthaié, biztonságos és gazdaságos.
A tál
OV) ahol K'' jelentése dlmetílamino vagy 2~metll~ 1 :3-dioxán-2-il, melyet a WO 2Ő09Ö01148 bejelentésben leld eljárásnak megfelelően állítunk elő, az 5~ös helyzetű hldroxlí-osopodof klőRrimedl-szitánnst Imídazöl jelenlétében halogénezett oldószerben, vagy tstrahidrofuránban, vagy totóéiban, előnyösen diklórmetánbao szobahőmérsékleten szintezzük, és így kapjuk meg a (Hl) képletü vegyületet, ahol R’ jelentése a fentivel azonos.
(hl)
A következő lépésben eíőálilljuk a meteximeííi-ítturn reagenst Alkil-csopodekkat szubsztituált, vagy egyszerű kondenzált vagy konjugált aromás szénhidrogént, pl. naftalint, aíkihnaftalint antecént, 4!4'-dí-tercier-butil~bifénilf.,. előnyösen bitenllt oldunk éter, alifás vagy aromás szénhidrogén vagy formaldehid dlelkil-aoefáí típusú oldószerben,: pí. tetrahldroturán, metil-tefrahidrofurán, dietiléter, diizopropiléter, metsltercíer-butil-éter, tolool dímeioxi-efán, díefoxíefán, előnyösen fefrshidrofbránbao, majd a kapott oldatba Iners atmoszférában férni ítlumot adagolunk. A reakcióelegyef 0,5-5 órán át, előnyösen 3 órán át intenziven kevertetjök a lítium beoldódásáig ö~2ö, előnyösen 5-1ö*C-on. Ezután a kapott oldatot lehűtjük -78* -40, előnyösen -55°C~ra. Nletoxi-metit-kloridot önmagában vagy fenti oldószerek egyikével képzett elegyét a reakoíóeiegy hőmérsékletét ~78~ ~3Ö; előnyösen -SS ~ ~40°G között tartva beadagoljuk a reskeloeíegyhe.
az oldathoz adagoljuk a (Hl) vagy a (I yyüleí oldatát -78- -30,
-78“ ~3ö: előnyösen -48- -52ÖG
0,5-3.. előnyösen 2 órán át. dóeíeovhe lassú maximum ÖWC, előnyösen -10!'C hőmérsékletre engedjük te ~δδ
víz
eközoen a ása után a reakcióé legyet 10-120 percig intenzíven
3-15t5C-ig eme elválasztjuk, a védőosoportoket tartalmazó átmeneti terméket tartalmazó erős savval, pl, sósav, kénsav, p-toíuoíszulfonsav, perk írsav, metánszulfonsav, íoszfersav. kálíum-hidrogén-szulfát, előnyösen nátdom-hldrogénszulfáttal kezelve kapjuk (II) termék oldatát, melyet alkalmas módon továbbkezel ve (II) kép.....
-Ci-h v·· db
R jelentése dimetilamino vagy acetil csoport.
terméket szükség esetén kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, A 17-es hidroxil-csoportot a W02000001148 felelően acetilezzük, és így kapjuk meg az (I)
ahol R jelentése a fentivel azonos.
A találmányt ez alábbi példákon keresztül szemlé anel bármiféle módon
1. péích 11β-((4· dión el
ién~3,2a~
146,6g (ö,95fe) bífenílt oldunk 920 ml tefrahídroferánban, majd a kapott oldatot Ö°C~ ra hütjük és argon atmoszférában S.ög (0.84M) lítium fém granulátumot adagolunk oldatba. A hűtés fenntartása: mellett a reakoíőelegyet 3 órán át intenziven a lítium beoldódésáig 5-105C-on. Ezután a fekete oldatot lehűtjük -55'C-ra. Kő 34,6 ml (G,4§M) métoxí-metlkklondot elegyítünk 140 mi toluoilai és a kapott oldatét a reakcíóelegy hőmérsékletét -55 ~ ~4ü°C között tartva lassan: (kb. 20 beadagoljuk a reá kclóelegybe. Az így elkészített metoxi-metífeitium
55*G-ra
Feloldunk 20,0 g (32,1
IÍj-3,3etiléndloxí-SaJ7o-bisz-((thmetiis2itil)oxíj-ös2tr-9~én~17-karbonitnil (W020090Ö1148,
5. példa) 60 ml folyótban. A szféráid toluolos oldatát, a reakcióé
-55 - -50’C hőmérsékleten tartva kb. 10 pere alatt adagoljuk az elkészült metoxí-metíl-litíum reagenshez. A reakcióelegyet -48 - ~52C hőmérsékleten keverjük 2 órán át. Ezután 240 ml vizet adagolunk a reakclöelegybe lassú ütemben kb. 10 perc alatt, A reakciőelegy elszíntelenedik és kb, -IG^C-ra melegszik, A víz beadagolása után a reakcíoeiegyet 30 percig intenziven kevertetjük, eközben a hőmérsékletét 1<M5*£Mg melegítjük. Az inertgáz atmoszférát fenntartjuk a feldolgozás végéig. A keverést leállítjuk, az elegyet 20 percig ülepítjük, majd az alsó vizes fázist elválasztjuk. Hozzáadunk a sztemíd oldathoz 150 ml vizet és az elegyet 5 percig keverjük, majd 20 perc elépítés után az alsó vizes fázist leválasztjuk., Ezután 15-20'C-os, 500 ml vízben oldott 35 g náfrium-hidrogén-szuifet oldatot adagolunk 5-10 perc alatt a szteroíd oldathoz. A hidrolízis közben a reakolóeiegy hőmérsékletét 15-20°C-on tartjuk. Két óra után a keverést leállítjuk, két fázist útépítés után elváleszíjuk, a felső szerves fázist kírázzuk 2*100 ml kb. 10v/v%-os kénsav-vai, majd a vizes fázisokat egyesítjük. A szteroidot tartalmazó egyesített vizes fázist extrabáljuk 2*100 ml cíkiohexánnal. Ezután a vizes fázist 10-15 perc alatt hozzáadagoljuk SSJSg nátriumkarbonát 3 liter vízzel készült oldatához, A kivált csapadékot 39 perc keverés után kiszűrjük, a szűrőn vízzel többször szuszpendálva semlegesre mossuk. A vizes terméket vákuumszáritó-szekrényfeen 40°C hőmérsékleten súiyáliandóságíg megszárítjuk. 14,5 g (kitermelés; 97,44%) terméket kapunk. Összes szennyezés HFLC módszerrel mérve: 7,15%
-ds, 500MHz) 8: 6.94-7,06 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.68 (s, 1H}, 5.37 (s, 1H), 4.51 (d, >1 »8.4 Hz, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4.21 (d, 3=18,4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 8H), 2.75 (dt, 3=14,9, 5.1 Hz, 1H), 2.39-2.56 (m, 6H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 3H)S 1,63-1.75 (m, 1H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.201.30 (m, 2HX 0.19 gom (s, 3H) aC NMR (CDCh, 125MHz) 5: 208.8, 197.9, 158.5, 148.2, 146.5, 132.0, 128,1, 127.2, 121.9, 112,5, 88,8, 75,4, 58.3, 50,0, 47.0, 40.1, 38.,7, 37.9, 38.5, 36.3, 32,9, 30.3, 27.7, 25.2, 23.4, 15.8 ppm
2. példa
P~[(4«dimetHamino}fenlÍ]-17a«hídroxi»21«metoxí»19-nörpregna-4,S-djén-3s2Ö» díort előállítása;
121,8g (0.95M) naftaiint feloldunk 920mí tetrahldrofuránban, majd argon atmoszféra alatt 8,Ög (0,84191) kis darabokra vágott fém lítiumot adunk hozzá. Az elegyet a lítium beoldódásáíg 5-10°C-on kevertetjük, A fekete oldatot -SíTC-ra hütjük és -40cC alatt beadagolunk 34,6mi (G.45M) kíór-metii-metiíéter és 140 ml toluoi elegyet. Az oldatot •~55°C-ra hűtjük és ~5GeC alatt beadagolunk 20g 1ip,~[4(d)metilamfno)fenll-3,3~etiténdiöxl-5a517a-blsz~((fnmefflszílO)oxÍ]~ŐsztA9~én~17karbonitril 60ml toluoiban készült oldatát. Az elegyet ~50°C-on Során át kevertetjük, A reakolóelegyhez 240ml vizet csurgatunk és hagyjuk 2Ö°C~íg melegedni. 10 perc kevertetés után az alsó· vizes fázist leválasztjuk. A felső fázishoz SOOml ös3M-os kénsavötdafof adunk és 2 órán át 2ÖeC~öh kevértefjük, A fázisokat elválasztjuk, a felső fázist 2*1 OOml 10%-os kénsavval kírázzuk. Áz egyesített savas vizes fázist 2x1ÖÖmi cikiohexánnal kirázzuk, A vizes fázist Siker 0,3M-os nátdunvkarbonát oldathoz csurgatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk.
Tömeg : 14 ,Sg (07,4% )
4(4^feetlí«amino)fen1t>17<x*t?ldmxl-21 *metoxM 9«norpregna~4,91 eloáíSitása;
,20« ,95.M) bifaníít feloldunk 820ml tetrahídrofurá;
alatt 8,0g (0s34M) kis beoldódásáíg 5-10°C-metlhmetlli és 14 majd argon atmoszféra ízzá. Az elegyet a lítium ra hűtjük és -WC alatt Műét elegyet. Az oldatot
-S5°C~ra hütjük és ~6ÖCC alatt beadagolunk 18,8 g (30,1 mM) 11>-|4(dímetilamlno)fenÍlj-3.3~etiféndÍoxt-Su-hídroxl-17u~[(fdmefil-szÍíií)oxíj-ösztr“9-én-17karbon felt 12.0 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet -WC-on Során át kevertetjük. A reákclőelegyhez 240ml vizet csurgatunk és hagyjuk 20öC-ig melegedni. 18 perc kevedetés után az alsó vizes fázist leválasztjuk. A felső fázishoz
SOOml 0„3M-os kénssvoidafot adunk és 2 órán át 20°ϋ~οη keverhetjük, A fázisokat elválasztjuk, a felső fázist 2*180ml 10%-os kénsavval kirázzuk. Az egyesített savas vizes fázist 2x100ml dktohexánnat tarázzuk. A vizes fázist 3llter Ö,3M«os nátrium» karbonát oldathoz csurgatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk.
Tömeg: 13,3g (95,2%)
11p“(4»acet H1énlt)»1 7a»h1droxr»21 ~metöxi-19»nor-pregrm~4>dién~3?£Ö»díön előállítása:
146,8g (Ö,952M) bifemtf feloldunk 92ömt tetrahidmferánban, majd argon atmoszféra alatt 6,09 (0,84M) kis darabokra vágott fém lítiumot adunk hozzá. Az elegyet a lítium beoldódásáíg 5-18“C-on kevertetjük. A fekete oldatot -55®C~ra hűljük és -4Ö*C alatt beadagolunk 34f8mí£G,452M) kíór-metíi-meüiéter és 140 ml toluol elegyek Az oldatot -~55°C~ra hűljük és ~50cC alatt beadagolunk 21,0 g (31«5mM) 3,3-etöéndÍoxM1jM4~ (2-metil-1,3^bxotán-24l>femO-5a37sx~bíez{(tFtmetífszHit)oxi>ösztr-9-én»17^artx5nitnl ml tolóéiban készüli oldatát. A reakeíőelegyet -50*C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, A reá kóló elegy hez 240mi vizet csurgatunk és hagyjuk 20° Cég melegedni, 10 perc kevertetés után az alsó vizes fázist leválasztjuk. A felső szerves fázishoz 500 ml 5%-os kénsav oldatot adunk és két érán át 2ö“C-on kevertetjük a reakeíőelegyet. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist extraháljuk 2><100ml toluollal. Az egyesített szerves fázist kirázzuk 3*108 ml vízzel és T*18Gmí telített sőoldattal. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, A bepárlási maradékból mefanolos kristályosítással távolítjuk el a bifenil jelentős részét (kb. 115g~ot). A kapott mefanolos anyaíúgof szárazra pároljuk (kb. 48g) és 500g szlíikagélen, 5% 5matoarafálíuk. A terméket tartalmazó frakciókat
: ti,870(3148
Iz, CQCI3) δ: 7.84-7.90 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.49 (m, TH), 4,43 (rh, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), £ 71-2.75 (m, 1H), 2.59-2.65 (m,. 3HK 2.57 (s, 3H), 2,53-2.57 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,43 (ddd, 3=18.3, 11.8, 5,9 Hz, 1H)< 2.35 (ét >18,3, 5.5 Hz, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 6H>, 2.05-2.10 (m, 2H),
1.84-1.91 (m, 1H), 1.61 (ddd, d-15.2, 6.3, 6.2 Hz, .3-11,7, 6.4 Hz, 1H). 0.34 (s, 3H>
(m, 13C NMR (201 MHz, CDCb) 6: 208.2, 199,2, 197.5, 158.2, 129.8, 128.7, 127,0, 123.2, 89.6. 77.0, 59.3, 49,8, 48.3, 40,4, Σ 30.9, 30,9, 27.8, 28.5, 25.7, 23.9, 16.3
150.3, 144.2, 134.9, »3.2, 38.7, 38.8, 33.8,
8. példa ^(4~aeedfeni I}-17a«hldroxl· előállítása:
» i 25»
148,8? alatt 8 ,952M) bifenilt feloldunk 92Gmi tefrahldrpferánban, argon atmoszféra t a lítium ítiumot adunk hozza. Az elegye: adásáig 5-1Ö°C-on kevertetjük. A fekete oldatot -55°C-ra hűtjük és -40cC alatt lünk 34,8ml (9,4S2M) klér-metil-mefiléter és 140 mi toluol elegyét. Az oldatot ~85*C-ra hötjök és ~5Ö*C alatt (2-mefií~1,3~dtoxolán-2di}fenl^ 80 ml to
r 17,8 g (3ö,0mM) 3,3-eti ált oldatát. A mtma szh:íí}oxí|-öszir-9-én~175zx«w«» ,50«C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. A reakclóelegyhez 240ml vizet csurgatunk és hagyjuk 20°C~ig melegedni. 10 perc kevertetés után az alsó vizes fázist leválasztok.· A felső szerves fázishoz 500 ml 5%-os kénsav oldatot adunk és két érán át 20°C-ön kevertetjük a reakciőelégyet A fázisokat elválasztjuk, ms a vizes
2x*ÖOml a:
SCO szerves )S nátrium-szó tok 3x1 ÖÖ ml vízzel és 1*1ÜÖmí telített szánt szarazra iluk.
áriáéi maradékból metanolos kristályosítással távolítjuk el a bifenll jelentős részét (kb. 115g~ot>. A kapott metanolos anyalúgot szárazra pároljuk (kb. 48g) és 500g szilikagélen, 559 acélon! tartalmazó dikiórmstánnal kromatografáijuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és acetoébéi kristályosítjuk, Tömeg: 10.5g (75,7%)
6, példa
Claims (9)
1 s3«dloxolám2”il)»fé:íiíl]«<Sas 17αblsz[(tdmelllezllll)cxl>ösztn<9-én«17-karbenltiii előállítása;
25g (41,68mM) 3,3-etlléndloxl-11 8-[4~(2-meííl-1 ,3-dioxolán-2-il)feniQ-5a-hidroxí-1 7 aj(tnmetllszílll)oxlj-ösztr~9-én-17-karbonltrlít (WO 0174840 25. példa) feloldunk 125ml díklór-rnefánban és og ímldazoh adunk hozzá. A kapott oldathoz 20*0-00 hozzácsepegtetünk 8,4mI klór-trlmetll-szílánt. A reakciöeiegyet 1 őrén át 2ö-2S*C-on keveríetjük, majd 70mí dlklór-metánnal hígltjuk és 7öml vizet adunk hozzá. 10 perc Intenzív kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2*50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlásl maradékot metanolból kristályosítjuk.
Tömeg: 22,2g (80,0%)
CDCí3) S: 7.34 (m, 2H)„ 7,16 (m, 2H). 4.33 (m, 1H), 3.99-4.05 (m,
2H), 3.86 ), 3,88-3,94 ), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.73-3.77 (m. 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.24-2,35 (m, 3H), 2.21 (dd, 3=14,4, 2.6 Hz, 1H), 2.12
2,18 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.08 (dd 3=14.4, 0.9 Hz, 1H) 1.97 (ddd, 3=14.8, 9.1, 5,5 Hz, Ibi), 1,75-1.88 (m, 2H), 1.85-1,73 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.20 (td, 3=12.8, 4.0 Hz, 1H), 0.48 (s, 3H). 0,26 (s, 9H), 0.18 (s, SH)
108.8, 108.4, 78,8, 73,8, 84.5, 64.5, 84.4, 83.4, 50,1 38.5, 35.6, 34,9, 27A 24,8S 24,5, 23.5, 17.0, 2,8,1.1
132.8, 126.9, 125,1, 120,3, 49,0, 47,2, 38.9, 38.6, 38.5,
17a-Acetexí-11 ^«i4-dlmetlíamine)^eiQ-21 -metexM 9-norpregnaAM*én-3,20dlon (CDB-4124) előállítása:
21 ml (222mM) ecetsavanhidrídet -25-(-)20^3-^ hűlünk, majd 2,8ml (33mM) 70%-cs perklcrsav oldatot adagolunk hozzá, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen ~15CC fölé. Az acilezö elegyhez 7g (15,1mM) 11 p4(4~dlmeWaminö)feníO~ 17a~hidroxH21-metexl-l 9~norpregoa»4,9bfiért’3,2Ö~dfen 32mi dlklőemefános oldatát adagolok -25-(~)20&C-en. A beadagolás ólán 30 percig -25~<~}2ö’Oon kevertetjük a reakclóeiegyet maid hozzáadagoljak 35ml 25%-os vizes ammónia, és 55mi víz CR(-)ó0C-ra hűtött elegyéhez. 30 ml díklör-metánnal hígítjuk, majd 30 percig 26-25*0 on kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossak 2*25 ml vízzel, majd nátrium-szulfátén szárítjuk. Szűrés után a diklór-metános oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A 7.5g nyersterméket ciklohexámetilacetát1:1 eleggyel krematogrsfáijuk, A terméket tartalmazó frakciókat Pepároijuk, majd metanolból kristályosítjuk. Tömeg: 4,Sg (64%)
Olvadáspont: 201 ~204°C
2.70 (7
HMR: Ή O (500 MHz, COCA (W ö 0.40 (3H, s, 18OCÖ~CH3); 2.90 (6H, s, N~CH3); 3.41 (3H, s, OCH3); 4.09 (7H, d, H:<~21); 4.38 (1H, m, H~17): 4.29 (1H, d, Hr27); 5.77 (1H, br, 04); 6,82 (2H, m, H-3’ & H-5’}; 6.96 (2H, m, H~2’ 8 H-6’)
-¾ iVMR (725 MHz, COCA(TMS), ó(ppm)); 756 (07 8); 21.1 (O-CO-CHj); (39.3 (O 11); 406 (N~CH3); 59.4 (Ö«CHs); 766 (021); 93.9 (017); 712.8 (03’ δ. 053: 123.0 (04): 727.3 (O2! & 053; 129,4 (C-10); 131.3 (013; 145.5 (C-9): 148.7 (043: 156,4 (05)' 170 7 (Ö~CÖ-CH31; 199.4 (03); 202.7 (020)
Ida
17a-ÁcetoxH Í6 , (CB8~4239) előállítása:
.metoxl-19-nomreg^M>dién’3s2ö-dÍon
25ml (264mM) ecetsavaohidndef ~25~(-)20<;Ora hűtőnk, majd 3,4ml (40mM) 70%-os perklórssv oldatot adagolunk hozzá, olyan ütemben:, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -15°C fölé. Az acilezö elegyhez 86g (18,4mM) 11p~(4-acetilfenil>17ahidroxi-21~metexe19-norpregna~4!9i'díén~3,20~dion GOml diklór-metános oldatát adagoljuk -25~(-)20öC-on. A beadagolás után 30 percig -25-(-)2δΧ-αη kevertetjük a reakclóeiegyet, majd hozzáadagoljuk 42ml 25%-as vizes ammónia és 79ml víz. 9-(~)5°C~ra hütött elegyéhez. A reakclóeiegyet 30 percig 2Ö~25*Oon kevertetjük, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossuk 2^30 ml vízzel, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után a dlklór-metános oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A 8,Sg nyersterméket clklohexán-etilacetát-U eleggyel kromatografáljuk, A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd metanolból kristályosítjuk. Tömeg; 8,8g (73%)
Olvadáspont; 110~116°C letü vegyidet élőé (0 ahol R jelentése dlmetllamlno vagy acetíl csoport, azzal jellemezve, hogy (III) vagy (IV) általános képtetü vegyületet, ahol R! jelentése dímetlíamínc. olyan (I) általános képleté vegyüietek előállítására, ahol a képletben R jelentése dlmeblamino és R' jelentése 2~metíl~1 H-dloxán2-íl, olyan (I) általános képlete vegyüietek előállítására, ahol a képletben R jelentése acetíl csoport,
Sz .n
.. #
2h3/ rw f V-'íO yK3
1 . . ·$· \ t ·*! Ι '' +
-/ h.c '•v ,N &
m í^s1 Ά / ( a Γ >dzK/ Ö ,.Ö
J CHs ere
O OH
ZhZ (;V) metüxímettlMtitemrnat reagáltalak, a kapott termék védoesoportjaít eltávolítjuk és
A.
V f fő
o.
V
CHg /
H } >
Ο·'ΧΛν <í^x.
q>^ ü$x Xü az így kapott (1$ általánsa képleté vegyüíet 17~es helyzetű hídroxií-oeopoftjáf acílezzok.
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás ezzel jellemezve, hogy a metoxímehHítium reagenst a követezőképpen állítjuk elő:
a) Izolált vagy kondenzált gyűrűs aromás szénhidrogént oldunk éter típusú oldószerben,
b) a kapott oldathoz iners atmoszférában fémíítiumot adagolunkf ej majd a lítium heoidódásáíg kevertetjük az elegyet, Ö-SGX-on,
d) az oldatot -78- -4öcC-ra hütjük majd ΓηοΙοχί-ΠΊοΙίί-ΚίοήόοΙ adagolunk a reakcióetegyhe.
3, Az 1-2, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az szolált vagy kondenzált gyűrűs aromás szénhidrogén nafíaíin vagy bifenil.
4, Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az éter típusú oldószer tetrahidrofurán,
§. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont o) lépésében alkalmazott hőmérséklettartomány
5«1Ö°C,
6. Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 2. Igénypont d) lépésében alkalmazott hőmérséklet ~55*C.
7. Az 1 - 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ezzel jehemezve, hogy a hőssel tavohbi
8. Az 1-3. igét metoxlmeW-iltiem bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a In srtu állítjuk elő.
9, A (111) általános képietü Intermedier vegyület,
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400080A HU230381B1 (hu) | 2014-02-17 | 2014-02-17 | Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására |
| PCT/IB2015/051124 WO2015121840A1 (en) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Process for the production of 21 -methoxy-11 -beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives |
| EA201691661A EA032651B1 (ru) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Способ получения производных 21-метокси-11-бета-фенил-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона |
| ES15708050.8T ES2682939T3 (es) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Procedimiento de producción de derivados de 21-metoxi-11-beta-fenil-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona |
| HUE15708050A HUE039403T2 (hu) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Eljárás 21-metoxi-llß-fenil-19-nor-pregna -4,9-dien-3,20-dion származékok elõállítására |
| US15/108,026 US9683010B2 (en) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives |
| EP15708050.8A EP3107925B1 (en) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives |
| CN201580005238.6A CN106414475B (zh) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | 生产21‑甲氧基‑11‑β‑苯基‑19‑去甲‑孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400080A HU230381B1 (hu) | 2014-02-17 | 2014-02-17 | Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1400080A2 HUP1400080A2 (en) | 2015-09-28 |
| HU230381B1 true HU230381B1 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=89991401
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1400080A HU230381B1 (hu) | 2014-02-17 | 2014-02-17 | Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására |
| HUE15708050A HUE039403T2 (hu) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Eljárás 21-metoxi-llß-fenil-19-nor-pregna -4,9-dien-3,20-dion származékok elõállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE15708050A HUE039403T2 (hu) | 2014-02-17 | 2015-02-16 | Eljárás 21-metoxi-llß-fenil-19-nor-pregna -4,9-dien-3,20-dion származékok elõállítására |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9683010B2 (hu) |
| EP (1) | EP3107925B1 (hu) |
| CN (1) | CN106414475B (hu) |
| EA (1) | EA032651B1 (hu) |
| ES (1) | ES2682939T3 (hu) |
| HU (2) | HU230381B1 (hu) |
| WO (1) | WO2015121840A1 (hu) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| WO1997041145A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| WO2001047945A1 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-05 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates |
| ES2546336T3 (es) | 2000-03-17 | 2015-09-22 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | 19-norpregnadienodiona 17-alfa-sustituida, 11-beta-sustituida-4-arilo y 21-sustituida como agentes antiprogestacionales |
| HU228636B1 (en) | 2007-06-27 | 2013-04-29 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11betha-4[-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process |
| TWI477276B (zh) * | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
| TWI539953B (zh) * | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| HU230319B1 (hu) * | 2013-10-01 | 2016-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására |
-
2014
- 2014-02-17 HU HU1400080A patent/HU230381B1/hu unknown
-
2015
- 2015-02-16 ES ES15708050.8T patent/ES2682939T3/es active Active
- 2015-02-16 HU HUE15708050A patent/HUE039403T2/hu unknown
- 2015-02-16 EA EA201691661A patent/EA032651B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-02-16 CN CN201580005238.6A patent/CN106414475B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-02-16 EP EP15708050.8A patent/EP3107925B1/en active Active
- 2015-02-16 WO PCT/IB2015/051124 patent/WO2015121840A1/en active Application Filing
- 2015-02-16 US US15/108,026 patent/US9683010B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9683010B2 (en) | 2017-06-20 |
| EP3107925B1 (en) | 2018-05-16 |
| CN106414475B (zh) | 2018-04-10 |
| ES2682939T3 (es) | 2018-09-24 |
| CN106414475A (zh) | 2017-02-15 |
| US20160326211A1 (en) | 2016-11-10 |
| EP3107925A1 (en) | 2016-12-28 |
| EA032651B1 (ru) | 2019-06-28 |
| HUE039403T2 (hu) | 2018-12-28 |
| HUP1400080A2 (en) | 2015-09-28 |
| EA201691661A1 (ru) | 2016-12-30 |
| WO2015121840A1 (en) | 2015-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guindon et al. | Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide | |
| JP5788398B2 (ja) | エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 | |
| TW202237575A (zh) | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛 之方法 | |
| JP5048408B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの調製方法 | |
| ES2355586T3 (es) | Procedimiento de preparación de drospirenona. | |
| EP2726458B1 (en) | Synthesis of cleistanthin a and derivatives thereof | |
| JP6212429B2 (ja) | １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物 | |
| HU230381B1 (hu) | Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására | |
| EP2149577B1 (en) | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds | |
| JP5496908B2 (ja) | ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法 | |
| JP5960130B2 (ja) | テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製 | |
| EP2552911B1 (en) | Tiotropium bromide preparation process | |
| US20110282064A1 (en) | Method for the manufacture of highly pure prasugrel | |
| JPH01319485A (ja) | ２―（２―ニトロビニル）チオフェンの還元およびチエノ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体の製法 | |
| ES2748597T3 (es) | Vía de síntesis combinada para etonogestrel y desogestrel | |
| US7078432B2 (en) | Process for the preparation of the 14β-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| EP2534165B1 (en) | A process for introducing a double bond into position 15,16 of a steroid | |
| JP5154546B2 (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
| ES2703518T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de derivados de ácido 2-(7-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il 6-(sustituido))acético 2-sustituido | |
| KR101491239B1 (ko) | 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법 | |
| JPH08245612A (ja) | ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペントピラノースの製造法 | |
| CN113816955A (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| JP2010513459A (ja) | セコタキサンの調製方法 | |
| JPWO2003055871A1 (ja) | デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体 | |
| JP2003327582A (ja) | ４−エピヒンバシン誘導体 |