CN106414475B - 生产21‑甲氧基‑11‑β‑苯基‑19‑去甲‑孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成式(I)的化合物的方法，(I)其中R的含义是二甲基氨基或乙酰基基团，使用式(III)或(IV)的化合物，其中R’的含义是二甲基氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊烷‑2‑基基团，作为起始材料且甲氧基甲基锂作为试剂。(III)(IV)
Description
发明领域
本发明涉及使用甲氧甲基锂试剂合成式(I)的21-甲氧基-孕甾 烷衍生物的新方法,
其中R的含义是二甲基氨基或乙酰基基团,
还涉及式(III)的中间体,其中R'的含义是2-甲基-1,3-二氧戊 烷-2-基基团。
发明背景
具有显著抗孕激素活性的21-烷氧基-孕甾烷化合物首次描述于 专利申请No.WO97041145和WO01074840中。醋酸特拉司酮 (Telapristone acetate)(CDB-4124)是该类型的化合物，其目前处于 临床开发的III期研究中。根据至今为止公开的结果，其特别有希望 用于治疗子宫纤维瘤(结缔组织的良性肿瘤)。
式(I)的21-甲氧基-孕甾烷衍生物的合成首次描述于专利申请 No.WO97041145(见图1)中。
式(I)(R＝二甲基氨基基团)的化合物的合成以如下方式进行：
首先，在17位引入侧链，然后通过格林尼亚(Grignard)反应， 得到的化合物在11位被取代。
用(溴甲基)二甲基氯甲硅烷甲硅烷基化市售可得的3,3-[1,2- 乙二基-双-(氧基)]-17α-羟基-雌-5(10),9(11)-二烯-17β-腈的17 位羟基。然后在-78℃，使用二异丙基氨基锂将17-甲硅烷氧基溴化合 物转化为21-溴化合物。21位甲氧基基团的引入以相当复杂、多步的 方法进行：经由21-乙酰氧基和21-羟基衍生物，使用6当量过量的三 甲基鎓四氟硼酸盐与质子海绵(SNAP反应)一起。一方面，该方法是昂 贵的，另一方面，除去质子海绵是困难的，在很多情况下需要在几个 步骤中纯化产品。
该方法进一步的缺点是，格林尼亚反应所需的环氧化物是在第七 步合成的。这是不经济的，因为根据NMR光谱，在环氧化物形成中形 成了四种环氧化物的同分异构体。
与上述相同的式(I)(R＝乙酰基)的化合物之一的合成描述于专 利申请No.WO01074840中。
部分不同的合成描述于专利申请No.WO01047945中。在该情况下， 也在17位形成侧链，然后通过格林尼亚反应在11位引入取代基。在 该方法中，环氧化物的合成也在反应序列的后期中进行。如前述专利 申请所描述的在21位进行甲氧基的引入。
工业方法描述于专利申请No.WO2009001148(图2)中。该方法与 前述方法的区别在于首先在11位引入取代基，然后在17位形成侧链。 该方法的优点是环氧化物的形成是在反应序列开始进行的，与前述方 法相比这带来更少的材料损失。在17位侧链形成期间，通过还原将腈 转化为甲醛。在格林尼亚反应中，将得到的甲醛甲氧基甲基化。然后 进行20位羟基的氧化以得到式(II)的化合物，其是酰化的。
与前述方法相比，甲氧基的引入在更少的步骤中进行，但是在格 林尼亚反应期间，使用汞化合物，其从环境保护的角度是不容易管理 的。
甲氧基甲基锂试剂的合成首次描述于1964年的出版物中 (Tetrahedron Letters(1964),24,1503-6)。锂与甲缩醛中的甲氧 基甲基氯在(-25)-(-30)℃反应。将这样得到的试剂的溶液与含有羰基 基团的化合物(酮、醛和羧酸酯)反应，这样合成含有甲氧基甲基基团的醇。
类似的方法描述于1967(Liebigs Ann.Chem.704,120-125 (1967))中。根据该出版物，该试剂在类似的反应中使用。
在1996年，于出版物(Tetrahedron 52(5),1643-1650,(1996)) 中描述了一种原位合成乙氧基甲基锂方法，其中，在-90℃，在于四氢 呋喃中的4,4’-二-叔-丁基联苯基催化剂存在下，从氯甲基乙基醚和 锂，其与含有羰基基团的化合物或苄腈反应。
烷氧基甲基锂试剂至今没有在甾族化合物合成中使用。
发明概述
本发明涉及合成式(I)的21-甲氧基-孕甾烷衍生物的新方法， 其具有比如上所述的已知方法更少的步骤，是工业上可实现的、安全 和经济的。该方法与专利申请No.WO2009001148中描述的方法区别在 于，17位侧链的引入是以不同的方式进行的，特别关于21位甲氧基 基团的引入。令人惊讶地发现，如果式(III)和(IV)的化合物是与 甲氧基甲基锂反应-优选原位合成-在合适的条件下，甲氧基基团的引 入可以以更简单的方式，以与上述方法相比更少的步骤进行。在下一 步骤中，通过酸水解和脱水除去得到的中间体的保护基，然后乙酰化 17位的羟基。这种方式，式(I)的化合物以与前述方法相比更简单、 快速和更经济的方法得到。
本发明还涉及式(III)的中间体，其中R'的含义是2-甲基-1,3- 二氧戊烷-2-基基团。
发明详述
本发明涉及合成式(I)的21-甲氧基-孕甾烷衍生物的新方法(图 3)
其中R的含义是二甲基氨基或乙酰基基团,涉及在该方法中使用 的甲氧基甲基锂试剂的合成,还涉及式(III)的中间体，其中R'的含 义是2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基基团。
本发明方法的优点是它与前述已知方法相比具有更少的步骤，它 是工业上可实现的、安全和经济的。
根据本发明的方法，式(IV)的化合物的5位羟基，
其中R'的含义是二甲基氨基或2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基基团, 并根据描述于专利申请No.WO2009001148中的方法合成,是于卤代溶 剂或四氢呋喃或甲苯，优选地在二氯甲烷中的咪唑存在下，在室温， 用氯-三甲基硅烷甲硅烷基化，以得到式(III)的化合物，其中R'的 含义如上所述。
在下一步骤中，合成甲氧基甲基锂试剂。将稠合或共轭的芳香烃， 在给定情况下用烷基基团取代，例如，萘，烷基萘，蒽，4,4'-二-叔 丁基-联苯,优选联苯，溶解于醚，脂肪族或芳香烃或甲醛二烷基乙缩 醛类型溶剂中，例如四氢呋喃，甲基四氢呋喃,二乙醚,二异丙基醚, 甲基-叔丁基醚,甲苯,二甲氧基乙烷,二乙氧基乙烷,优选四氢呋喃,且 在惰性气氛下，向这样得到的溶液中加入锂金属。剧烈搅拌反应混合 物0.5-5小时,优选3小时,直到锂在0-20℃,优选在5-10℃溶解。然 后溶液冷却至(-78)-(-40)℃,优选至-55℃,且将在甲氧基甲基氯本身 或将其在上述任何溶剂中的溶液加入至混合物中，以保持反应温度在 (-78)-(-30)℃之间,优选在(-55)-(-40)℃之间这样的速率。向这样得 到的溶液中于温度在(-78)-(-30)℃之间，优选在(-55)-(-50)℃之间 加入式(III)或(IV)的化合物的溶液。反应混合物于温度在 (-78)-(-30)℃之间,优选(-48)-(-52)℃之间搅拌0.5-3小时,优选2小时。
然后以保持反应温度低于0℃,优选在-10℃这样的速率向反应混 合物中加入水。在加入水之后，剧烈搅拌反应混合物10-120分钟,优 选30分钟,同时将温度升至10-15℃。在沉降后相分离，含有被保护 的中间体的溶液用强酸，例如盐酸，硫酸，对甲苯磺酸，高氯酸，甲 磺酸，磷酸，硫酸氢钾，优选硫酸氢钠处理，以产生式(II)的化合 物的溶液，从中以合适的方式分离式(II)的化合物，
其中R的含义是二甲基氨基或乙酰基基团。得到的产物在给定情 况下通过色谱纯化。根据描述于专利申请No.WO2009001148中的方法 17位羟基被乙酰化，得到式(I)的最终产物,
其中R的含义如上所述。
实施例
本发明是通过以下非限制性实施例解释。
实施例1
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成:
将146.8g(0.95M)联苯溶解于920ml四氢呋喃中,这样得到的 溶液冷却至0℃并在氩气气氛下向溶液中加入6.0g(0.84M)锂金属 颗粒。剧烈搅拌反应混合物3小时,直到锂在5-10℃溶解。然后黑色 溶液冷却至-55℃。在此期间，将34.6ml(0.45M)甲氧基甲基氯溶 解于140ml甲苯中，且将这样得到的溶液加入(约20分钟)至反应混 合物中，同时保持温度在(-55)-(-40)℃之间。这样得到的甲氧基甲基 锂试剂的溶液冷却至-55℃。将20.0g(32.1mM)11β-[4-(二甲基 氨基)苯基]-3,3-亚乙二氧基-5α,17α-双-[(三甲基甲硅烷基)氧 基]-雌-9-烯-17-腈(WO2009001148的实施例5)溶解于60ml甲苯中， 且在约10分钟的期间将该溶液加入至甲氧基甲基锂试剂中，同时保持 反应混合物温度在(-55)-(-50)℃之间。然后在(-52)-(-48)℃搅拌反 应混合物2小时。这之后，在约10分钟的期间加入240ml水,反应混 合物变为无色并升温至-10℃。加入水之后，剧烈搅拌反应混合物30 分钟，同时升温至10-15℃。保持惰性气氛直到完成后处理(work-up)。 停止搅拌,且20分钟后，沉降相分离。向含有甾类化合物的上层有机 相中加入150ml水并搅拌混合物5分钟,20分钟后沉降相分离。然 后在5-10分钟期间，向含有甾类化合物的上层有机相中加入于500ml 水中的35g硫酸氢钠的15-20℃溶液。在水解期间，反应混合物的温 度保持在15-20℃。2小时之后，停止搅拌,且沉降相分离之后,用2x100 ml约10v/v％的硫酸洗涤上层有机相,并合并水相。含有甾类化合物的 合并的水相用2x100ml的环己烷萃取。然后在10-15分钟的期间，将 水相加入至于3L水中的83.73g碳酸钠的溶液中。在搅拌30分钟之 后滤出析出的结晶,用水洗涤几次直到中性pH。产物在真空烘箱中于 40℃干燥直到恒重以得到14.5g(97.44％)的标题化合物。
总杂质:根据HPLC 7.15％
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ：6.94-7.06(m,2H),6.62(s, 2H),5.66(s,1H),5.37(s,1H),4.51(d,J＝18.4Hz,1H), 4.30-4.39(m,1H),4.21(d,J＝18.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.82 (s,6H),2.75(dt,J＝14.9,5.1Hz,1H),2.39-2.66(m,6H), 2.28-2.38(m,1H),2.07-2.26(m,2H),1.89-2.06(m,3H), 1.63-1.75(m,1H),1.32-1.51(m,2H),1.20-1.30(m,2H),0.19 ppm(s,3H)
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:208.8,197.9,156.5,148.2,146.5, 132.0,128.1,127.2,121.9,112.5,88.6,75.4,58.3,50.0,47.0, 40.1,38.7,37.9,36.5,36.3,32.9,30.3,27.7,25.2,23.4,15.8 ppm
实施例2
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成:
将121.8g(0.95M)萘溶解于920ml四氢呋喃中,这样得到的溶 液冷却至0℃且将切成小片的6.0g(0.84M)锂金属在氩气气氛下加 入至溶液中。在5-10℃搅拌反应混合物直到锂溶解。然后黑色溶液冷 却至-55℃并向反应混合物中加入于140ml甲苯中的34.6ml(0.45M) 氯甲基甲基醚的溶液，同时保持温度低于-40℃,这样得到的溶液冷却 至-55℃并加入20.0g(32.1mM)于60ml甲苯中的11β-[4-(二甲 基氨基)苯基]-3,3-亚乙二氧基-5α,17α-双-[(三甲基甲硅烷基)氧 基]-雌-9-烯-17-腈的溶液，同时保持反应混合物的温度低于-50℃。 然后在-50℃搅拌反应混合物3小时。
这之后加入240ml水并使反应混合物升温至20℃。在搅拌10分 钟后，相分离。向上层有机相中加入500ml 0.3M硫酸并在20℃搅 拌混合物2小时。相分离，上层有机相用2x100ml 10％的硫酸洗涤, 并合并水相。合并的水相用2x100ml环己烷萃取。然后将水相加入至 3L 0.3M碳酸钠溶液中。滤出析出的结晶,用水洗涤并干燥以得到14.5 g(97.4％)的标题化合物。
实施例3
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成:
将146.8g(0.95M)联苯溶解于920ml四氢呋喃中,这样得到的 溶液冷却至0℃并将切成小片的6.0g(0.84M)锂金属在氩气气氛下 加入至溶液中。在5-10℃搅拌反应混合物直到锂溶解。然后黑色溶液 冷却至-55℃并向反应混合物中加入34.6ml(0.45M)于140ml甲苯中的氯甲基甲基醚的溶液，同时保持温度低于-40℃。这样得到的溶液 冷却至-55℃并加入于120ml四氢呋喃中的16.6g(30.1mM)11β -[4-(二甲基氨基)苯基]-3,3-亚乙二氧基-5α-羟基-17α-[(三甲基 甲硅烷基)氧基]-雌-9-烯-17-腈的溶液，同时保持反应混合物的温度低于-50℃。然后在-50℃搅拌反应混合物3小时。这之后加入240ml 水并使反应混合物升温至20℃。在搅拌10分钟之后，相分离。向上 层有机相中加入500ml 0.3M硫酸并在20℃搅拌混合物2小时。相 分离,上层有机相用2x100ml 10％硫酸洗涤,并合并水相。合并的水相 用2x100ml环己烷萃取。然后将水相加入至3L 0.3M碳酸钠溶液中。 滤出析出的结晶,用水洗涤并干燥以得到13.3g(95.2％)的标题化合 物。
实施例4
11β-(4-乙酰基苯基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9- 二烯-3,20-二酮的合成:
将146.8g(0.952M)联苯溶解于920ml四氢呋喃中,这样得到 的溶液冷却至0℃并将切成小片的6.0g(0.84M)锂金属在氩气气氛 下加入至溶液中。在5-10℃搅拌反应混合物直到锂溶解。然后黑色溶 液冷却至-55℃并向反应混合物中加入于140ml甲苯中的34.6ml(0.452M)氯甲基甲基醚溶液，同时保持温度低于-40℃。这样得到的 溶液冷却至-55℃并加入于80ml甲苯中的21.0g(31.5mM)3,3- 亚乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-5α,17α -双-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌-9-烯-17-腈的溶液，同时保持反应混合物的温度低于-50℃。然后在-50℃搅拌反应混合物3小时。这之 后加入240ml水并使反应混合物升温至20℃。搅拌10分钟之后，相 分离。将500ml 5％硫酸加入至上层有机相并在20℃搅拌混合物2小 时。相分离,且水相用2x100ml甲苯萃取。合并的有机相用3x 100ml 水和1x100ml盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物从甲醇结 晶以除去相当数量的联苯(约115g)。将甲醇母液浓缩(约48g)并使 用500g硅胶和95:5二氯甲烷和丙酮的混合物通过柱色谱法纯化。将 含产物的部分浓缩且残余物从丙酮结晶以得到11.87g(81.4％)的标题化合物。
1H NMR(800MHz,CDCl3)δ:7.84-7.90(m,2H),7.25-7.28(m, 2H),5.79(s,1H),4.49(m,1H),4.43(m,1H),4.27(m,1H), 3.45(s,3H),2.71-2.75(m,1H),2.59-2.65(m,3H),2.57(s, 3H),2.53-2.57(m,1H),2.54(s,1H),2.43(ddd,J＝16.3,11.6, 5.9Hz,1H),2.35(dt,J＝16.3,5.5Hz,1H),2.24-2.30(m,1H), 2.18(s,6H),2.05-2.10(m,2H),1.84-1.91(m,1H),1.61(ddd, J＝15.2,9.3,6.2Hz,1H),1.50-1.57(m,1H),1.38(qd,J＝11.7,6.4Hz,1H),0.34(s,3H)
13C NMR(201MHz,CDCl3)δ:208.2,199.2,197.5,156.2, 150.3,144.2,134.9,129.8,128.7,127.0,123.2,89.6,77.0, 59.3,49.8,48.3,40.4,38.2,36.7,36.6,33.5,30.9,30.9,27.8, 26.5,25.7,23.9,16.3
实施例5
11β-(4-乙酰基苯基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9- 二烯-3,20-二酮的合成:
将146.8g(0.952M)联苯基溶解于920ml四氢呋喃中,这样得 到的溶液冷却至0℃并将切成小片的6.0g(0.84M)锂金属在氩气气 氛下加入至溶液中。在5-10℃搅拌反应混合物直到锂溶解。然后黑色 溶液冷却至-55℃并向反应混合物中加入于140ml甲苯中的34.6ml (0.452M)氯甲基甲基醚的溶液，同时保持温度低于-40℃。这样得到 的溶液冷却至-55℃并加入于80ml甲苯中的17.8g(30.0mM)3,3- 亚乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-5α-羟基 -17α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌-9-烯-17-腈的溶液同时保持反应 混合物的温度低于-50℃。然后在-50℃搅拌反应混合物3小时。这之 后加入240ml水并使反应混合物升温至20℃。搅拌10分钟之后，相 分离,向上层有机相中加入500ml 5％硫酸并在20℃搅拌混合物2小时。 相分离,且水相用2x100ml甲苯萃取。合并的有机相用3x100ml水和 1x100ml盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物从甲醇结晶以除去相当数量的联苯(约115g)。将甲醇母液浓缩(约48g)并使用500g 硅胶和95:5的二氯甲烷和丙酮的混合物通过柱色谱法纯化。浓缩含有 产物的部分且残余物从丙酮结晶以得到10.5g(75.7％)的标题化合 物。
实施例6
3,3-亚乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯 基]-5α,17α-双[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌-9-烯-17-腈的合成:
将25g(41.68mM)3,3-亚乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-l,3-二 氧戊环-2-基)苯基]-5α-羟基-17α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌-9- 烯-17-腈(WO0174840的实施例25)溶解于125ml二氯甲烷中并将5g 咪唑加入至溶液中。在20℃，向这样得到的溶液中滴加8.4ml三甲基氯硅烷。在20-25℃搅拌反应混合物1小时,然后用70ml二氯甲烷 稀释并加入70ml水。剧烈搅拌10分钟后，相分离,有机相用2x50ml 水洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物从甲醇结晶以得到22.2g (80.0％)的标题化合物。
1H NMR(800MHz，CDCl3)δ：7.34(m，2H)，7.16(m，2H)，4.33(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.77-3.83(m，2H)，3.73-3.77(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，2.24-2.35(m，3H)，2.21(dd，J＝14.4，2.6Hz，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.04(m，1H)，2.08(dd J＝14.4，0.9Hz，1H)1.97(ddd，J＝14.8，9.1，5.5Hz，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.65-1.73(m，4H)，1.64(s，3H)，1.47-1.57(m，1H)，1.34(m，1H)，1.20(td， J＝12.8，4.0Hz，1H)，0.48(s，3H)，0.26(s，9H)，0.18(s，9H)
13C NMR(201MHz，CDCl3)δ：145.9，140.3，136.2，132.6，126.9，125.1，120.9，108.8， 108.4，78.8，73.5，64.5，64.5，64.4，63.4，50.1，49.0，47.2，38.9，38.6，38.6，38.5，35.6，34.9， 27.4，24.6，24.5，23.5，17.0，2.6，1.1
实施例7
17α-乙酰氧基-11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去 甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-4124)的合成：
将21ml(222mM)乙酸酐冷却至(-25)-(-20)℃并加入2.8ml(33 mM)70％高氯酸，同时保持温度低于-15℃。在(-25)-(-20)℃，向酰化 混合物中加入于32ml二氯甲烷中的7g(15.1mM)11β-[(4-二甲 基氨基)苯基]-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮溶液。加入完成之后，在(-25)-(-20)℃搅拌反应混合物30分钟， 然后将其加入至35ml25％氨水和55ml水的0-(-5)℃的冷却的混合 物中。用30ml二氯甲烷稀释这样得到的混合物，并在20-25℃搅拌 30分钟。相分离，有机层用2x25ml水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤 并浓缩。得到的粗产物(7.5g)使用1∶1环己烷和乙酸乙酯的混合物通 过柱色谱法纯化。将含有产物的部分浓缩且残余物从甲醇结晶以得到 4.9g(64％)的标题化合物。
熔点：201-204℃
NMR：1H NMR(500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm))：0.40(3H，s，18-CH3)；2.10(3H，s，O-CO-CH3)；2.90(6H，s，N-CH3）；3.41(3H，s，O-CH3)；4.09(1H，d，Hx-21)；4.38(1H，m，H- 11)；4.20(1H，d，Hy-21)；5.77(1H，br，H-4)；6.62(2H，m，H-3’&H-5’)；6.96(2H，m，H-2’ &H-6’)
13C NMR(125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm))：15.6(C-18)；21.1(O-CO-CH3)；(39.3(C-11)；40.6(N-CH3)；59.4(O-CH3)；76.0(C-21)；93.9(C-17)；112.8(C-3’&C-5’)；123.0 (C-4)；127.3(C-2’&C-6’)；129.4(C-10)；131.3(C-1’)；145.5(C-9)；148.7(C-4’)；156.4 (C-5)；170.7(O-CO-CH3)；199.4(C-3)；202.7(C-20)
实施例8
17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-21-甲氧基-19-去甲孕甾 -4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-4239)的合成：
将25ml(264mM)乙酸酐冷却至(-25)-(-20)℃并加入3.4ml(40 mM)70％高氯酸，同时保持温度低于-15℃。在(-25)-(-20)℃，向酰化 混合物中加入于90ml二氯甲烷中的8.5g(18.4mM)11β-(4-乙酰 基苯基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的 溶液。加入完成之后，在(-25)-(-20)℃搅拌反应混合物30分钟，然后 将其加入至42ml25％氨水和70ml水的0-(-5)℃的冷却的混合物中。 在20-25℃搅拌反应混合物30分钟，然后相分离，有机相用2x30ml水 洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下过滤并浓缩。得到的粗产物(8.5g)使 用1∶1环己烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱法纯化。将含有产物的 部分浓缩且残余物从甲醇结晶以得到6.8g(73％)的标题化合物。
熔点：110-116℃。
Claims (8)
1.合成式(I)的化合物的方法
其中R的含义是二甲基氨基(dimetilamino)或乙酰基团,
其特征在于
a)用甲氧基甲基锂与式(III)或(IV)的化合物反应,
其中R'的含义是二甲基氨基或2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基基团,
b)除去这样得到的中间体的保护基,
c)酰化这样得到的式(II)的化合物的17位上的羟基，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于以如下方式合成甲氧基甲基锂试剂:
a)将孤立或稠合环芳烃溶解于醚类型的溶剂中，
b)在惰性气氛下向这样得到的溶液中加入锂金属,
c)在0-20℃搅拌混合物直到锂溶解,
d)将混合物冷却至-78～-40℃并加入甲氧基甲基氯。
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其特征在于使用萘或联苯作为孤立或稠合环芳烃。
4.根据权利要求1-2中任一项的方法,其特征在于使用四氢呋喃作为醚类型溶剂。
5.根据权利要求1-2中任一项的方法,其特征在于在温度介于5-10℃之间进行权利要求2的步骤c)的反应。
6.根据权利要求1-2中任一项的方法,其特征在于在温度-55℃进行权利要求2的步骤d)的反应。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于通过酸水解和脱水除去保护基。
8.根据权利要求1-2中任一项的方法,其特征在于原位合成甲氧基甲基锂试剂。
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