JP2989935B2 - １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、10-(2-プロピニル)エ
ストル-4-エン-3,17-ジオンの製法に関する。

【従来の技術】合衆国特許第4,322,416号に記述された1
0-(2-プロピニル)-エストル-4-エン-3,17-ジオンは、有
用、強力、選択的なアロマターゼ阻害剤である。この特
許では、この化合物は多段階手順によって調製され、こ
の手順はクロロエテニル化合物の3,3,17,17-ビス(エチ
レンジオキシ)-10-(3-クロロプロプ-2-エニル)エストル
-5-エンを不活性溶媒中で強塩基と反応させて、対応す
る10-(2-プロピニル)化合物をつくり、続いて3-及び17-
位置の保護基を除くために酸処理し、5-不飽和を4-位置
に移動させることを含めてなる。この製法は長時間を要
し、水銀と鉛の使用を伴い、クロマトグラフィを必要と
する。この方法の各段階は70％を越える収率で進行する
が、全体の収率はわずか13％である。もっと最近では、
ベドナルスキ(Bednarski)ら、J. Med. Chem. 32巻1号
（1989年）が、10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,1
7-ジオンの製法を記述している。この方法はエチレンケ
タール中間体の調製を利用するが、これらと以降の中間
体類は結晶化媒体から油状で分離する傾向があり、方法
での取扱いが困難である。更に、ベドナルスキはこの事
実に気付かなかったのだが、初期のビスケタール調製中
に記述された条件下に5(10)-二重結合の異性化が起こ
り、得られる生成物は実際には生成物と有意量の異性体
化合物との混合物である。

【発明が解決しようとする課題】本発明は19-ノルアン
ドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオンから10-(2-プロピニ
ル)エストル-4-エン-3,17-ジオンをつくる新しい製法に
関する。10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオ
ンは次の式を有している。

【化１】 新方法は以前の手順より簡単であり、初期出発材料中の
二重結合を異性化せずに、改良された全体的収率で所望
の生成物を与える。本方法は中間体類の調製において、
2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオールからのケタールを
利用し、中間体類は以降の反応系列を通して結晶性固体
を生ずる。更に詳しくは、本出願は10-(2-プロピニル)
エストル-4-エン-3,17-ジオン（上の式１を参照）の新
規な製法に関しており、この製法は以下の段階からな
る。 (a) 溶媒中で強酸の存在下、19-ノルアンドロスト-5(1
0)-エン-3,17-ジオン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオ
ール、及びトリメチル又はトリエチルオルトフォルメー
トを-10℃ないし+10℃の温度で３〜72時間にわたって反
応させてビス-gem-ジメチルジオキサンである3,3,17,17
-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルア
ンドロスト-5(10)-エンを生じ； (b) 3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
シ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エンをN-ブロモコハク
酸イミド及び水性緩衝液と反応させてブロモヒドリンを
生じ、次にブロモヒドリンを強塩基と反応させてα-エ
ポキシドである(5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17-
ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアン
ドロスタンを生じ； (c) ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、(5
α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル
トリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスタンをトリ
アルキルシリル保護された2-プロピニル銅塩と反応させ
てビス-gem-ジメチルケタールである10-[3-(トリメチル
シリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル
トリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスタン-5-オー
ルを生じ；そして (d) 10-[3-(トリアルキルシリル)-2-プロピニル]-3,3,1
7,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノ
ルアンドロスタン-5-オールを脱封鎖試薬と反応させて1
0-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオンを生ず
る。 上に引用されたアルキル基は1-4個の炭素原子を含有
し、例としてメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、及
び第三ブチルを挙げることができる。本発明は更に、有
機金属化合物がより高いオーダーのキュプレートであ
り、特に触媒量のキュプレートである場合の、(2-プロ
ピニル又は2-プロペニル)有機金属化合物とエポキシド
との反応によって、δ-不飽和アルカノールを調製する
方法における改良に関する。この改良に伴う一般的化学
反応の特定的な例示は、上の段階(c)に説明されてい
る。

【課題を解決する手段】本手順は、ほとんどのステロイ
ド出発材料中に存在するネオペンチル19-アルキル基の
困難な変更を回避している。典型的には、19-置換ステ
ロイド類の合成において、アルキル基は19-ヒドロキシ
基に転化され、これをＳnl経路から親核的に置換でき
る。リチウムアセチリドの場合、これは幾つかの競合す
る経路に至る。その代わりに、ネオペンチル系の親核的
置換の限界を除くために、19-ヒドロキシ基をアルデヒ
ドに酸化して、付加反応が起こるようにすることができ
る。アルデヒドへのアセチリド付加は順調に進むが、生
ずるアルカノールを脱酸素化するのはやや困難である。
その代わりに、合成中にネオペンチル19-アルキル基を
除くと、反応段階の進行中に10-位置が置換され、合成
が複雑なものになる。このため、19-ノルアンドロスト-
5(10)-エン-3,17-ジオン（NAD）を使用すると、10-(2-
プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオンの合成が相当
に簡略化する。特定的には、本発明方法は次のように、
反応経路１によって表される。

【化２】

【化３】 上の手順に示すように、段階(i)で市販の化合物19-ノル
アンドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオン（NAD）(1)、2,2
-ジメチル-1,3-プロパンジオール、及びトリエチルオル
トフォルメートをトルエン、メタノール、及びより好ま
しくはエタノールのような溶媒中で混合し、-10℃ない
し+10℃、又はより好ましくは0℃ないし+4℃の温度に冷
却する。この混合物に、例えばp-トルエンスルホン酸一
水塩のような強酸の触媒量、すなわち0.36-10モル％、
又はより好ましくは0.90モル％を添加する。生ずるかき
まぜた溶液を-10℃ないし+10℃、又はより好ましくは0
℃ないし+4℃の温度に、3-72時間、又はより好ましくは
24時間保持する。次に、生ずるビス-gem-ジメチルジオ
キサン(2)は、トルエン中で調製される場合、これをメ
タノール又はエタノールから容易に再結晶でき、少なく
とも95％の純度で80-82％の収率を生ずる。ケタール化
がメタノール又はエタノール中で実施される場合、生成
物は生成するままに溶液から結晶化する。酸触媒を有機
塩基、例えばトリエチルアミンで停止後、生成物(2)は
純度95％以上、収率75-85％で、簡単な濾過によって単
離できる。このように、アルコール溶媒中でのビス-gem
-ジメチルジオキサンの調製は、5(10)-二重結合の異性
化を回避し、結晶性固体を生ずるため独特である。他
方、環流するトルエン中では、相当量のΔ⁵-化合物が形
成されるため、異性体混合物が得られ、生ずる化合物類
の混合物は油状であり、望んでいない異性体の存在のた
め多くの副反応の導入と有意の材料損失なしには、下記
の合成に使用できない。段階(ii)のブロモヒドリン(3)
は、好ましくは１当量までの酸化マグネシウムで緩衝さ
れたDMF又はTHF中のビス-gem-ジメチルジオキサン(2)の
水溶液に、少なくとも１当量のN-ブロモコハク酸イミド
（NBS）を加えることによって合成される。例えば炭酸
カルシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、及び
KH₂PO₄のようなその他の緩衝剤も使用できる。DMF中で
操作される場合は、単に水を加え、生ずる固体を濾過
し、酢酸エチルで抽出するだけで、反応は仕上げられ、
純粋な乾燥ブロモヒドリンを生ずる。THF水溶液中で操
作される場合は、ブロモヒドリンは下記のように単離を
せずに使用できる。段階(iii)で、α-エポキシド(4)
は、ブロモヒドリン(3)を経由し、続いて例えばカリウ
ム第三ブトキシド又は水酸化カリウムのような塩基での
環化によって形成される。エポキシド化は、THF又はDMF
中で、1.5〜2.5当量の市販のカリウム第三ブトキシド、
水酸化カリウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、NaOMe、水酸化ナトリウム、又は強塩基型ないし水
酸化物型のダウエックス^R樹脂を使用するなど、強塩基
の添加によって容易に達成される。ブロモヒドリンがTH
F/H₂O中で形成される場合、水酸化カリウムをこの混合
物に直接に添加してエポキシド形成を行なえる。生ずる
固体のα-エポキシド(4)をメタノール、アセトン、又は
ヘキサンから再結晶させると、安定な結晶性固体を生ず
る。段階(iv)で、C₃H₄断片即ちプロパルギル基の導入
は、例えばプロパルギルキュプレートのようなトリアル
キルシリル保護された2-プロピニル銅塩を用いて達成さ
れる。トリアルキルシリル基はδ-陰イオンの形成を可
能にし、またアレン形成を防ぐため、所望の末端アセチ
レンを排他的に与える。キュプレートの形成は、約0℃
でn-BuLiによって1-(トリアルキルシリル)プロピンを脱
プロトン化し、これを硫化ジメチルの存在下に15℃で銅
(Ｉ)塩、例えば臭化銅(Ｉ)のような銅(Ｉ)塩へ添加する
ことによって達成される。生ずるキュプレートをエポキ
シド(4)と反応させ、反応を停止させ、続いてシリカゲ
ル詰め物に通して濾過し、次いでイソプロパノールから
再結晶させると、例えばビス-gem-ジメチルケタールで
ある10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,17-ビ
ス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)アンドロスタン
-5-オール(5)を生ずる。ビス-gem-ジメチルケタール(5)
の形成に好ましい手順は、ジエチルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン中で、シアン化銅(Ｉ)と２当量のリチウム
1-(トリメチルシリル)プロピンとから得られるジリチウ
ムシアノビス[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]キ
ュプレート（9a）のような「高オーダー」銅試薬（「高
オーダー」キュプレート）３当量の添加を伴う。その代
わりに、シアン化銅(Ｉ)の代わりに臭化銅(Ｉ)を使用し
て、関連のキュプレートを調整できる。このキュプレー
トをエポキシドと反応させ、反応は一つのポットで進行
する。反応混合物を約10％NH₄OH/飽和NH₄Clで停止さ
せ、セライトを通して濾過すると、無色透明な溶液を生
じ、これを単に蒸発させると、例えば純粋なビス-gem-
ジメチルケタールである10-[3-(トリメチルシリル)-2-
プロピニル]-3,17-ビス(4,4-gem-ジメチルジオキサン)
アンドロスタン-5-オール(5)を定量的収量で、それ以上
精製する必要なく生ずる。この方法は、硫化ジメチルの
使用を排除し、容易な洗浄と蒸発まで仕上げ段階を簡略
化している。ビス-gem-ジメチルケタール(5)を形成する
ためのより好ましい手順は、２個の有機置換基をもち、
その一方が好ましくは2-チエニルであるようなキュプレ
ートから誘導される、より高オーダーの混合キュプレー
ト類を使用するものである。このような高次のキュプレ
ートの例はジリチウム[3-(トリメチルシリル)-2-プロピ
ニル]メチル-2-チエニルキュプレート（9b）とジリチウ
ム[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]ジ-2-チエニル
キュプレート（9c）である。リチウムメチル-2-チエニ
ルキュプレート又はリチウムジ-2-チエニルキュプレー
トは、示された高オーダーの混合キュプレート類の調製
用の出発材料としての役目をもつ。この手順は、(4)の
ようなエポキシドと反応させる時に、プロパルギル親核
物質を選択的にもたらすような試薬を提供し、ビス-gem
-ジメチルケタール(5)のような生成物を生ずる。これら
の試薬（9b）と（9c）は、プロパルギル官能基の移動に
おいて高い選択性のような独特の利点を提供し、有機金
属試薬中のプロパルギル基をより有効に使用でき、メチ
ル基の移動について検出可能な証拠を示さない。更に、
これらの試薬は、ベータ-プロトン除去にのためアリル
アルコールの形成に対する証拠なしに、エポキシドを選
択的に開く。これらの試薬は上記のホモキュプレート
（9a）より高い反応性をもっているため、全反応時間や
銅試薬使用量を相当に低減化できる。これらの銅試薬
は、この反応で触媒量（5-30モル％、好ましくは10モル
％）でも使用できる。つまり、高オーダーのキュプレー
トをつくるために使用される銅試薬（すなわちリチウム
メチル-2-チエニルキュプレート又はリチウムジ-2-チエ
ニルキュプレート）を触媒量で使用できる。このように
触媒量の銅試薬は、反応で生ずる銅廃棄物の量を著しく
減少させるため、非常に有利である。高度に置換された
エポキシドとのこのような触媒反応は、以前に記述され
たことはない。その代わりに、ビス-gem-ジメチルケタ
ール(5)は、溶媒を変えることなく、また中間体を単離
することなく、ビス-gem-メチルジオキサン(2)から調製
できる。この方法は、ビス-gem-メチルジオキサン(2)か
らブロモヒドリン(3)の変更された調製を行なうもの
で、均質な反応媒体、N-ブロモコハク酸イミドの化学量
論量に近い使用、及び中程度の温度における全試薬間の
急速な反応といった利点を提供する。方法の全般的な利
点は、MgOの代わりにKH₂PO₄のような均質緩衝液の使用
を包含し、これによってブロモヒドリン(3)の単離が簡
略化される。以降の段階に使用可能なTHFのような非親
核性、非プロトン性の溶媒を選択すると、所望により溶
媒の変更や単離を行なわずに、エポキシド(4)のビス-ge
m-ジメチルケタール(5)への直接転化も可能となる。最
終段階で、トリメチルシリル保護基とケタール保護基を
適当な脱封鎖試薬での処理によって除去すると、所望の
10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン(7)を
生ずる。すなわち、酸処理はケタール保護基を除き、塩
基処理はトリメチルシリル保護基を除き、これらの手順
の過程で脱水が起こり、5-ヒドロキシ基が除かれ、4-位
置に二重結合が導入されて、両処理の組み合わせが、い
ずれの順序でも、所望の生成物を与える役目を果たす。
従って、例えば段階(v)で、ビス-gem-ジメチルケタール
(5)は、アセトン中で、例えばp-トルエンスルホン酸（P
TSA）のような強酸と一緒にかきまぜると脱保護化され
て、シリルプロピンアルコール(6)を生ずる。次に、こ
の化合物は段階(vi)で脱水され、室温で1-24時間、メタ
ノール性水酸化ナトリウムで処理することによってシリ
ル基を除くと、10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,1
7-ジオン(7)を生ずる。その代わりに、初めにシリル保
護基を除き、続いてケタール保護基を除くことができ
る。このように、段階(vii)で、例えばテトラヒドロフ
ラン中のNaOMeのような塩基でケタールを処理すること
によって、ビス-gem-ジメチルケタール(5)からトリメチ
ルシリル基を除くと(8)を生じ、続いて段階(viii)で、
濃硫酸のような強プロトン酸を添加すると、所望の10-
(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン(7)を生ず
る。いずれの場合も、段階(v')で示すように、二つの手
順を組み合わせて単一段階にすることができる。ビス-g
em-ジメチルケタール(5)を最後でなく最初に塩基処理す
ることが好ましい。なぜならば、最後の状況では、生成
物10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン(7)
は長時間塩基にさらされ、このような条件下では生成物
が安定でなくなるためである。従って、最終段階での塩
基の使用は、特に手順を大規模で実施する時には、生成
物収量が減少する結果になりうる。δ-不飽和アルカノ
ール類の改良された合成法に関するかぎり、この反応は
上の段階(iv)によって例示されている。反応は2-プロピ
ニル有機金属化合物及び特定のステロイドエポキシドに
対して例示されているが、プロピニル化合物の代わりに
2-プロペニル有機金属化合物を使用でき、また指定のエ
ポキシドの代わりにその他のエポキシドを使用できる。

〔トルエン中で、トリエチルオルトフォルメート及び2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオールによるΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオンのケタ−ル化〕

19-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオン（NAD）
（100 g、0.368モル）、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジ
オール（150 g、1.44モル）及びトリエチルオルトフォ
ルメート（160 g、1.1モル）をトルエン（１リットル）
中で混合し、0-4℃に冷却した。このかきまぜた混合物
に、p-トルエンスルホン酸一水塩（0.25 g）を添加し
た。全部の固体が溶解するまでかきまぜを続け、反応を
4℃で72時間保持した。反応を炭酸ナトリウム飽和溶液
（100 ml）とエチルエーテル（250ml）で処理した。有
機層を分離し、５回水洗（各100 ml）した。有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留
物をメタノール200 mlで覆い、0-4℃に一夜保存した。
固体を集め、冷たいメタノールで洗うと、3,3,17,17-ビ
ス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンド
ロスト-5(10)-エン（135g）を生じた。 実施例１Ｂ メタノール中で、トリメチルオルトフォル
メート及び2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオールによる
Δ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオンのケタール化 メタノール（100 ml）中のΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン
-3,17-ジオン（10 g、37 mmol）、2,2-ジメチル-1,3-プ
ロパンジオール（15 g、144 mmol）及びトリメチルオル
トフォルメート（11.46 g、108 mmol）の溶液に、0℃で
p-トルエンスルホン酸（0.317 g）を添加した。20分
後、反応は均質になり、4℃でかきまぜずに一夜放置し
た。標準的なガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析は、主
生成物がC-17に環式ケタールを伴ったC-3でのメチルエ
ノールエーテル［構造は真正試料（アクゾー）との共注
入によって誘導された］及び予想されたビスケタールで
あることを示した。室温で更に２日間かきまぜた後、ビ
スケタールは溶液から結晶化した。しかし、メチルエノ
ールエーテルはまだ実質量（＞25面積％）で存在した。
触媒をピリジン（1 ml）で停止させ、混合物を濾過し、
ピリジン数滴を加えた冷たいメタノールで固体を３回洗
った。真空乾燥（60℃、18 mmHg）後、ビスケタールで
ある［3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオ
キシ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エン］の57％収率
（9.37 g）が得られた（84 GC面積％）。 実施例１Ｃ 温度傾斜プロフィールによるΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノル
アンドロステン-3,17-ジオンのケタール化 Δ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオン（NAD）（10
g、37 mmol）とトルエン（100 ml）を、かきまぜた250
mlフラスコ中で、窒素１気圧下に0℃で混合した。NADは
全体的に溶解しなかった。トリエチルオルトフォルメー
ト（16 g、108mmol）と2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオ
ール（15 g、144 mmol）を不均質混合物に加えた。p-ト
ルエンスルホン酸（0.0317 g、0.0036当量）を添加する
と、吸熱反応が認められ、約15分で反応混合物は均質に
なった。試料（50μl）を除去し、0℃でシクロヘキサン
1 mlと重炭酸ナトリウム飽和水溶液1 mlを含有するバイ
アルへ加えて停止させた。シクロヘキサン層5μlでのガ
スクロマトグラフィ分析を使用して、反応を追跡した。
６時間後、Δ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオンと
中間体3-エノールエーテルの全部が対応する3-ケタール
化合物に転化された。反応混合物の温度を22℃に高め、
反応を更に18時間かきまぜた。反応を冷たい重炭酸ナト
リウム飽和水溶液中へ注ぎ、酢酸エチル（3 x 100 ml）
で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、回転蒸発器により黄色の油
まで濃縮した。油をメタノール（50ml）で覆い、生成す
る固体を4℃で一夜放置した。濾過後、冷たいメタノー
ル（3x 25 ml）で洗い、乾燥すると、ビスケタールであ
る［3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
シ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エン］18.81g（収率84
％、ガスクロマトグラフィにより96面積％）が得られ
た。 実施例１Ｄ Δ⁵⁽¹⁰⁾-19-ノルアンドロステン-3,17-ジ
オンの低温ケタール化に対する触媒水準の影響 この実験シリーズでは、触媒装填はΔ⁵⁽¹⁰⁾-19-ノルア
ンドロステン-3,17-ジオンに基づいて、0.36モル％から
3.60モル％に変えた。標準条件下にに５実験を行ない、
p-トルエンスルホン酸（0.317 g、0.0793 g、0.1585
g、0.2378 g、及び0.3170 g、又はそれぞれ0.36、0.9、
1.8、2.7、及び3.6モル％）を、メタノール（100 ml）
中のΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオン（10 g、
37 mmol）、2,2-ジメチル1,3-プロパンジオール（15
g、144 mmol）、及びトリメチルオルトフォルメート（1
1.46 g、 108 mmol）の溶液に0℃で添加した。試料（50
μl）を除き、0℃でシクロヘキサン1 mlと重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液1 mlを含有するバイアルへ加えて停止さ
せた。Δ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオンに対し
てシクロヘキサン層5μlでのガスクロマトグラフィ分析
を行なった。各反応物を上記のように単離し、ビスケタ
ールである［3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレ
ンジオキシ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エン］に対し
て次の収率が得られた。すなわち、それぞれ83％、80
％、74％、57％、及び84％。 実施例１Ｅ エタノール中でのΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロス
テン-3,17-ジオンのケタール化 この手順で提供される溶媒媒体からは、生成物は形成さ
れるにつれて結晶化する。エタノール（400 ml）中のΔ
⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロステン-3,17-ジオン（100g、370 mm
ol）、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール（150 g、1.
44モル）、及びトリエチルオルトフォルメート（213.3
g、1.44モル）の溶液に、0℃でp-トルエンスルホン酸
（0.317g、0.36モル％）を添加した。反応混合物を4℃
に保持した。72時間後、不均質反応物をトリエチルアミ
ン（1 ml）で停止させ、冷却しながら濾過し、トリエチ
ルアミン0.25 mlで処理した冷たいエタノール計100 ml
で洗った。真空乾燥（50℃）でビスケタール（融点148-
150℃）130.2 gを生じた。同様な操作を、より高い触媒
装填（0.63 g、0.9モル％）で行なった。生成物は６時
間後に結晶化を開始し、24時間後に反応を仕上げた。単
離されたビスケタールである［3,3,17,17-ビス(2,2-ジ
メチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスト-5
(10)-エン］の収率と物理性状は、上に報告されたもの
と本質的に同一であった。 実施例１Ｆ エタノール中でのΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンドロス
テン-3,17-ジオンの大規模ケタール化 エタノール（6.5 L、等級3C）中のΔ⁵⁽¹⁰⁾-ノルアンド
ロステン-3,17-ジオン（1000 g、3.70モル）、2,2-ジメ
チル-1,3-プロパンジオール（1530 g、14.4モル）、及
びトリエチルオルトフォルメート（2176.3g、14.4モ
ル）の溶液に、0℃でp-トルエンスルホン酸（6.28 g、
0.9モル％）を添加した。0℃に設定した冷却浴を使用し
て、一定温度を保持した。しかし、トルエン操作と異な
り、エタノール中のケタール化は発熱的であり、浴温は
最初の１時間中に5℃まで上昇した。24時間後、不均質
反応物をトリエチルアミン（30 ml）で停止させ、冷た
いうちに濾過し、トリエチルアミン1 mlを添加した冷た
いエタノール：水（50:50）（2 x500 ml）で洗った。真
空乾燥（30℃、72時間）でビスケタール1640 gを生じ
（理論収率：1632 g）、これはＧＣ分析により95面積％
であった。NMR分析は、試料中に水が残っている（推定
量：51 g）ことを示した。試料を再び乾燥（50℃、２日
間）すると、融点149-150℃でビスケタールである［3,
3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19
-ノルアンドロスト-5(10)-エン］1545 g（収率95％）を
生じた。 実施例２Ａ (5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17-ビ
ス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンド
ロスタン(4)（段階ii及びiii） 3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスト-5(10)-エン（0.66 g、0.0015モ
ル）をDMF（10 ml）とTHF（2 ml）に溶解し、水（1.5 m
l）に添加した。酸化マグネシウム（0.06 g、0.0015モ
ル）と新しく再結晶させたN-ブロモコハク酸イミド（NB
S）（0.8 g、0.0045モル）を一緒にし、８つのバッチに
等分した。各回分を15分間隔で反応に添加し、その間に
外部冷却をしながら温度を20℃に保持した。生ずる反応
を0.5時間かきまぜ、次に水（15 ml）で希釈した。生ず
る沈殿物を濾過し、乾燥し、酢酸エチル（50 ml）中に
取り上げた。酢酸エチルを乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ
ると、ブロモヒドリン(3)（重量：0.817 g）を白色結晶
として生じた。ブロモヒドリン(3)（0.81 g、0.0015モ
ル）とカリウム第三ブトキシド（0.34 g、0.003モル）
をTHF（10 ml）に添加し、室温で１時間かきまぜた。生
ずる混合物を水（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチル（2 x 7
5 ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にし、塩水
（75 ml）で洗った。生ずる溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、
残留物まで蒸発させた。次に、残留物をメタノールから
結晶化すると、白色結晶の(5α,10α)-5,10-エポキシ-
3,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)アンド
ロスタン0.54 gを生じた。 実施例２Ｂ (5α,10α)-5,10-エポキシ-3,17-ビス(2,2
-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロス
タン(4)を3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレン
ジオキシ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エン(2)から調
製する別の方法 〔ビス-gem-ジメチルジオキサン(2)からのブロモヒドリ
ン(3)の調製〕底部排水管、温度計、窒素入口、及び添
加ろうとを備えた三つ首フラスコに、3,3,17,17-ビス
(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19-ノルアンド
ロスト-5(10)-エン(2)（150 g、337 mmol）、THF（400
ml）、及び0.05M KH₂PO₄緩衝液（pH 8、300 ml）を添加
した。N-ブロモコハク酸イミド(NBS)（75 g、422 mmo
l）をTHF（1 L）と0.05M KH₂PO₄緩衝液（pH 8、250 m
l）との混合物に溶解し、反応混合物温度を10-25℃に保
持しながら、ステロイド溶液に滴加した。NBS添加の15
分以内にビス-gem-ジメチルジオキサン(2)のブロモヒド
リン(3)への完全な転化が観察され、この時点でブロモ
ヒドリンは溶液から結晶化した。仕上げ操作Ａ：Na 2SO₃
（11.25 g、84.3 mmol）を水（100 ml）に溶解し、不均
質反応混合物に添加した。溶液を濾過すると、固体ブロ
モヒドリン(3)を高収量で生じた。仕上げ操作Ｂ：塩化
ナトリウム飽和溶液（500 ml）中に溶解されたNa₂SO
₃（11.25 g、 84.3 mmol）の添加によって、過剰のNBS
を停止させた。沈殿したブロモヒドリンは溶解し、相分
離が起きた。水層を底部排水管から除くと、THF中のブ
ロモヒドリン(3)の均質溶液が残った。この溶液は、下
記のエポキシド(4)に直接転化できる。 〔ブロモヒドリン(3)からのエポキシド(4)の調製〕ブロ
モヒドリン(3)のTHF溶液（上の仕上げ操作Ｂからのも
の）に、（ブロモヒドリンの当量当たり2.5当量の）強
塩基型のMSA-1-OHダウエックス^Rイオン交換ビーズを添
加した。溶液を室温で18-24時間かきまぜ、この時点で
ブロモヒドリンのエポキシドへの転化が完了した。ビー
ズを濾過によって除去後、THFと水の共沸蒸留を含めた
幾つかの方法の任意のものによって、或いはMgSO₄、CaS
O₄、又はNa₂SO₄のような乾燥剤の添加によってエポキシ
ド溶液を乾燥した。乾燥溶液をそれ以上操作せずに、次
段階のキュプレート添加へ進めた。その代わりに、乾燥
溶液の濃縮（液体クロマトグラフィ検定によって80％純
度）により、エポキシド(4)を95％以上の収率で単離し
た。材料をメタノール、又は好ましくはアセトン：水
（90:10）から、70-80％の単離収率で再結晶できる。水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、NaOMe、NaOH又
はKOHのようなその他の同等物をビーズの代わりに使用
しても、この手順を使用できる。このエポキシドを下の
実施例３Ｃに記述されたとおりに、キュプレート試薬と
反応させる。 実施例３Ａ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（段階iv） 〔方法１−臭化銅(Ｉ)の利用〕隔壁とN₂入口を装備した
炉乾燥フラスコに、無水エーテル（3.0 ml）中の1-(ト
リメチルシリル)プロピン（0.90 ml、0.0061モル）を添
加した。反応を-5℃に冷却し、1.14M n-BuLi（5.79 m
l、0.066モル）を添加した。反応をこの温度で窒素下に
10分かきまぜた。二つの添加ろうと、隔壁、及びN₂入口
を備えた別の炉乾燥三つ首フラスコに、臭化銅(Ｉ)-硫
化ジメチル錯体を不活性雰囲気下に添加した。一つの添
加ろうとに(トリメチルシリル)C≡C-CH₂Li溶液を仕込ん
だ。臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル錯体に、硫化ジメチル
（0.3 ml）と無水エーテル（3.0 ml）を添加した。混合
物を-15℃〜0℃に冷却し（エチレングリコール、C
O₂）、プロピン溶液の滴加を開始した。混合物は直ちに
黒変した。添加終了後、かきまぜと温度を10分間保持し
た。エーテル（3 ml）中の(5α,10α)-5,10-エポキシ-
3,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19-ノ
ルアンドロスタン（0.46 g、0.001モル）の滴加を開始
し、温度が0℃まで暖まるようにした。反応をこの温度
で、TLC（30％EtOAc:Hex）が反応終了を示すまでかきま
ぜた。次に反応が室温まで暖まるようにした。シリカゲ
ル（1 g）を加え、溶媒を真空中で除去した。予備吸収
させたシリカゲルをシリカゲルプラグ上に置き、プラグ
を過剰なEtOAc（2 x 100ml）で洗った。茶色の濾液を10
％NH₄OH/飽和NH₄Cl（10 ml）に続いてNaCl（飽和）で洗
った。有機層を乾燥（MgSO₄）し、次に溶媒を放散させ
ると、茶色の残留物が残った。イソプロパノールを添加
し、混合物が均質溶液となるまで加熱した。イソプロパ
ノール溶液を元の量の半分まで減量し、結晶化のため放
置した。フラッシュ・クロマトグラフィ（30％EtOAc:He
x）は10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,1
7,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノ
ルアンドロスタン-5-オール（0.34 g）を３回の収穫か
らクリーム色の結晶として生じた（収率76％）。 実施例３Ｂ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（段階iv） 〔方法２−シアン化銅の利用〕温度計、N₂入口、及び隔
壁を備えた三つ首フラスコに、乾燥エーテル（10 ml）
中の1-(トリメチルシリル)プロピン（0.965 ml、0.0065
2モル）を添加した。反応を0℃に冷却し、1.14M n-BuLi
（5.7 ml、0.00652モル）を加え、2℃より低温に0.5時
間保持した。シアン化銅（0.29 g、0.00326モル）を一
度に添加した。反応を0℃で0.5時間かきまぜ、オレンジ
色の溶液が形成された。(5α,10α)-5,10-エポキシ-3,
3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19
-ノルアンドロスタン（0.5 g、0.00109モル）を一度に
添加し、N₂下に0℃でかきまぜた。生ずる暗色の溶液を1
0％NH₄OH/飽和NH₄Cl（20 ml）で停止させ、暗色を除く
ために１時間かきまぜた。有機層を酢酸エチル（50 m
l）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し蒸発させると、純粋な
麦わら色の10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-
3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-1
9-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（0.61 g、収率98
％）を生じた。 実施例３Ｃ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（段階iv） 〔方法３−リチウムメチル-2-チエニルキュプレートを
利用〕隔壁、温度計、窒素入口、及び添加ろうとを備え
た三つ首フラスコに、1-(トリメチルシリル)プロピン
（1.68 g、15 mmol）とテトラヒドロフラン（5 ml）を
添加した。n-ブチルリチウム（9.74ml、1.6M、15 mmo
l）を添加ろうとに移し、温度を0℃に保持しながら溶液
に滴加した。リチウムメチル-2-チエニルキュプレート
（21.4 ml、THF／トルエン溶液中0.7M、15 mmol）（リ
スコ・コーポレ−ション）を上の溶液に滴加した。より
高オーダーの混合キュプレート溶液を0℃で５分かきま
ぜた。エポキシド(4)（2.30 g、5 mmol）をTHF（3 ml）
及びトルエン（5 ml）に溶解し、キュプレートに添加し
た。４時間後、エポキシド(4)は反応を終えた。塩化ア
ンモニウム飽和溶液中の水酸化アンモニウム（10％）で
過剰の有機金属試薬を停止させて、生成物を単離した。
固体を濾過によって除いた。トルエン（20 ml）を加
え、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液
中の10％水酸化アンモニウム（50 ml）で３回洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると粗生成物の 10-[3
-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス
(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロ
スタン-5-オール(5)（2.70 g）（収率93％、ＬＣ分析に
より純度80％）を生じた。 実施例３Ｄ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（段階iv） 隔壁、温度計、窒素入口、及び添加ろうとを備えた三つ
首フラスコに、1-(トリメチルシリル)プロピン（TMSP、
20.0 g、150 mmol）及びテトラヒドロフラン（50 ml）
を添加した。n-ブチルリチウム（97.4 ml、1.6M、150 m
mol）を添加ろうとに移し、TMSP溶液に滴加した。反応
混合物の温度を約4℃に保つように、n-ブチルリチウム
の添加速度を調整した。添加終了後（20分）、TMSP溶液
を4℃で約15-30分かきまぜた。リチウムメチル-2-チエ
ニルキュプレート（8.0 ml、THF／トルエン溶液中0.65
M、5 mmol）を上の溶液に滴加した。(5α,10α)-5,10-
エポキシ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレン
ジオキシ)-19-ノルアンドロスタン（23.0 g、50 mmo
l）、THF（30 ml）及びトルエン（50 ml）の溶液をカニ
ューラ経由で上の溶液に加えた。18時間後、TLC分析
（ヘキサン：酢酸エチル、90:10）は、エポキシドが完
全に反応したことを示した。塩化アンモニウムで飽和し
た水酸化アンモニウム（30重量％）の溶液（25 ml）で
反応を0℃で停止させ、20分かきまぜた。不溶性リチウ
ム及び銅塩類をセライト（20 g）に通して濾過によって
除去した。塩類をTHF（3 x 40 ml）で洗った。透明な黄
色溶液を40℃の回転蒸発によって濃縮した。残留物をメ
タノール25 mlで処理した。白色結晶を濾過し、冷たい
メタノール（3 x 15 ml）で洗い、40℃（22 mmHg）で一
夜乾燥すると、10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニ
ル]-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
シ)-19-ノルアンドロスタン-5-オール（20.78 g、収率7
3％、 >100重量％）を生じた。 実施例３Ｅ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（段階iv） 隔壁、温度計、窒素入口、及び添加ろうとを備えた三つ
首フラスコに、1-(トリメチルシリル)プロピン（TMSP、
1.68 g、15mmol）とテトラヒドロフラン（5ml）を添加
した。n-ブチルリチウム（9.74 ml、1.6M、15 mmol）を
添加ろうとに移し、TMSP溶液に滴加した。反応混合物の
温度を約4℃に保つように、n-ブチルリチウムの添加速
度を調整した。添加終了後、溶液を4℃で約15分かきま
ぜた。リチウムジ-2-チエニルキュプレート（21.4 ml、
THF／トルエン溶液中0.7M、 15mmol）を上の溶液に滴加
し、キュプレート溶液を0℃で５分かきまぜた。THF（3m
l）及びトルエン（5 ml）に溶解された(5α,10α)-5,10
-エポキシ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル-トリメチレン
ジオキシ)-19-ノルアンドロスタン（2.30 g、5mmol）の
溶液をキュプレート溶液に加えた。４時間後、TLC分析
（ヘキサン：酢酸エチル、 90:10）は、エポキシドが完
全に反応したことを示した。反応混合物を上記のように
停止させ、単離すると、粗製10-[3-(トリメチルシリル)
-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチ
レンジオキシ)-19-ノルアンドロスタン-5-オールを推定
収率80％で生じた。 実施例４Ａ 10-(2-プロピニル）エストル-4-エン-3,1
7-ジオン(7) 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-
ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアン
ドロスタン-5-オール(5)（0.2 g、0.00035モル）をアセ
トン（20 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸（PTS
A）一水塩（0.02g）を加えた。生ずる透明溶液を２時間
かきまぜてから、蒸発させてオフホワイト色の粉末を得
た。粉末を5％NaOHメタノール（20 ml）に溶解し、室温
で１時間かきまぜた。反応物を氷冷0.01M塩酸（25 ml）
中に注ぎ、飽和塩水（25 ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し
た。蒸発とメタノールからの再結晶で、10-(2-プロピニ
ル）エストル-4-エン-3,17-ジオン(7)（0.085 g、収率7
8％）を麦わら色の結晶として生じた。 実施例４Ｂ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-5-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン(6)（段階
v） アセトン中の10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（0.37 g、0.00078
モル）とp-トルエンスルホン酸（PTSA）一水塩（0.09
g）を混合し、室温で１時間かきまぜた。溶液を残留物
まで蒸発させ、残留物を酢酸エチル（50ml）中に取り上
げ、飽和重炭酸ナトリウム（50 ml）で洗った。酢酸エ
チル層を乾燥（Na₂SO₄）し、10-[3-(トリメチルシリル)
-2-プロピニル]-5-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジ
オン(6)の白色固体（重量：0.33 g）まで蒸発させた。
固体は、それ以上精製せずに、分析的に純粋であった。 〔10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン(7)
（段階vi）〕 メタノール中のNaOHペレットの5％溶液をつくり、25 ml
を10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-5-ヒドロ
キシアンドロスタン-3,17-ジオン（0.3 g、0.00075モ
ル）に添加した。反応を１時間かきまぜてから、水（20
0 ml）中に注ぎ、酢酸エチル（4 x 50 ml）で抽出し
た。有機フラクションを一緒にし、乾燥（Na₂S0₄）し、
残留物まで蒸発させた。メタノールから再結晶させる
と、10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン
(7)（0.21 g、収率90.3％）を生じた。 実施例４Ｃ 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-5-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン(6)（段階
v） 〔方法１、実施例３Ａの続き〕生ずる中間体の10-[3-
(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス(2,
2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロス
タン-5-オールを精製せずに、キュプレート反応を実施
した。反応を仕上げ操作まで、正確に実施例３Ａに記述
されたとおりに実施した。反応を10％NH₄OH/飽和NH₄Cl
（20 ml）で停止させ、黒色のスラッジ状の材料を除く
ために不均質混合物を濾過した。濾液は２層に分離し
た。有機層を追加の10％NH₄OH/飽和NH₄Cl（2 x 10 m
l）、H₂O（15 ml）、次に飽和塩水（15 ml）で洗った。
有機層を乾燥（MgSO₄）し、茶色の残留物まで蒸発させ
た。残留物をアセトン（20 ml）中に取り上げ、p-トル
エンスルホン酸（PTSA）一水塩（0.05 g）を添加した。
反応を室温で２時間かきまぜ、次に薄茶色の残留物まで
蒸発させた。残留物をEtOAc（100ml）中に溶解し、飽和
NaHCO₃（20 ml）で洗った。水層を更にEtOAc（4 x 50 m
l）で洗い、抽出液を一緒にし、乾燥（MgSO₄）し、薄茶
色の固体まで蒸発させた。 -20℃に冷却しながら、MeO
H（2 ml）から結晶化させると、10-[3-(トリメチルシリ
ル)-2-プロピニル]-5-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-
ジオン(6)（0.31 g、収率78％）をオフホワイト色の固
体として生じた。次に、トリメチルシリル基を実施例４
Ｂの第二節に述べた手順に従って、塩基処理によって除
去する。 実施例４Ｄ 10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-
ジオン(7)（段階vii及びviii） 頭上機械かきまぜ機、N₂オイルバブラー、フルーク51 K
/J温度計に連結された内部K-熱電対、及び隔壁を装備し
た、ジャケット付きストレート壁の100 ml四つ首反応フ
ラスコ中で、10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]
-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-
19-ノルアンドロスタン-5-オール(5)（5.00 g、8.73 mm
ol）とTHF（50 ml）を一緒にした。かきまぜた溶液をN₂
下に置き、25重量％NaOMe/MeOH（2.0 ml、約0.473 g、
8.75 mmol NaOMe）を15秒間に注射器から添加した。内
部温度は〜1℃低下し、反応混合物は混濁し、薄黄色に
なった。反応混合物を49±1℃に加熱し、N₂下に2.5時間
かきまぜた。11℃〜12℃に冷却後、濃H₂SO₄（6.0 g）を
少量ずつ添加し、酸性化した反応混合物を25±2℃で更
に4時間かきまぜた。反応混合物をかきまぜながら3℃な
いし5℃に冷却し、反応温度が10℃を越えないような速
度で、水（室温で100 ml）を25分間に注射器から添加し
た。生ずるスラリーを3℃ないし5℃で更に30分かきまぜ
てから、固体を真空濾過によって集めた。フラスコ内に
残留する固体を水（2 x 2.5 ml）で洗い流し、洗浄液を
フィルターに通して吸引した。湿ったケーキ（5.81 g）
を、磁気かきまぜ機、環流冷却器、及びN₂オイルバブラ
ーを装備した50 ml丸底フラスコに移した。エタノール
（30 ml）を加え、かきまぜたスラリーを環流温度近く
まで暖めた。透明な黄色溶液を濾過し、一夜かきまぜな
がら室温に冷却した。濾過後、湿ったケーキをEtOH（10
ml）で洗い、乾燥（27 mm/45℃/2時間）すると、10-(2
-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン（1.62 g、7
4.6％）を白色固体として生じた。母液を濃縮すると、1
0-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオン0.42 g
を黄色固体として生じた。初期沈殿段階からのTHF／水
混合液は、10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジ
オンの追加0.11 gを生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハ−ベイ ディ−． ベンソン アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メイソン ウィッパ−ウィル レイン 9627 (72)発明者 シンシア ルシ−ル ランド アメリカ合衆国 48657 ミシガン州 サンフォ−ド バ−デンロ−ド 230 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 1/00 A61K 31/565 AED

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】(a) 溶媒中で強酸の存在下、19-ノルアン
   ドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオン、2,2-ジメチル-1,3-
   プロパンジオール、及びトリメチル又はトリエチルオル
   トフォルメートを-5℃ないし+10℃の温度で３〜72時間
   にわたって反応させてビス-gem-ジメチルジオキサンで
   ある3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
   シ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エンを生じ； (b) 3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
   シ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エンをN-ブロモコハク
   酸イミド及び水性緩衝液と反応させてブロモヒドリンを
   生じ、次に該ブロモヒドリンを強塩基と反応させてα-
   エポキシドである(5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17
   -ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルア
   ンドロスタンを生じ； (c) ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、(5
   α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチル
   トリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスタンをトリ
   アルキルシリル保護された2-プロピニル銅塩と反応させ
   てビス-gem-ジメチルケタールである10-[3-(トリアルキ
   ルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチ
   ルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスタン-5-オ
   ールを生じ；そして (d) 10-[3-(トリアルキルシリル)-2-プロピニル]-3,3,1
   7,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノ
   ルアンドロスタン-5-オールを脱封鎖試薬と反応させて1
   0-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオンを生ず
   る；以上の段階からなる10-(2-プロピニル)エストル-4-
   エン-3,17-ジオンの製法。
2. 【請求項２】(a) トルエン中でp-トルエンスルホン酸の
   存在下、19-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオ
   ン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、及びトリエ
   チルオルトフォルメートを0-4℃で24時間にわたって反
   応させてビス-gem-ジメチルジオキサンである3,3,17,17
   -ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルア
   ンドロスト-5(10)-エンを生じ； (b) 3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
   シ)-19-ノルアンドロスト-5(10)-エンを少なくとも１当
   量のN-ブロモコハク酸イミド及び１当量までの酸化マグ
   ネシウムと反応させてブロモヒドリンを生じ、次にブロ
   モヒドリンを強塩基と反応させてα-エポキシドである
   (5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチ
   ルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロスタンを生
   じ； (c) テトラヒドロフラン中で、(5α,10α)-5,10-エポキ
   シ-3,3,17,17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキ
   シ)-19-ノルアンドロスタンをリチウムメチル-2-チエニ
   ルキュプレート及びリチウム1-(トリメチルシリル)プロ
   ピンと反応させてビス-gem-ジメチルケタールである10-
   [3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,17-ビス
   (2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルアンドロ
   スタン-5-オールを生じ；そして (d) 10-[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]-3,3,17,
   17-ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノル
   アンドロスタン-5-オールをメタノール性水酸化ナトリ
   ウムと、次にH₂SO₄と反応させて10-(2-プロピニル)エス
   トル-4-エン-3,17-ジオンを生ずる；以上の段階からな
   る10-(2-プロピニル)エストル-4-エン-3,17-ジオンの製
   法。
3. 【請求項３】 トリアルキル保護された2-プロピニル銅
   塩が、より高いオーダーのキュプレートである、請求項
   １に記載の方法。
4. 【請求項４】 ビス-gem-ジメチルケタールをつくるた
   めに反応せしめるキュプレートが、ジリチウム[3-(トリ
   メチルシリル)-2-プロピニル]メチル-2-チエニルキュプ
   レート又はジリチウム[3-(トリメチルシリル)-2-プロピ
   ニル]ジ-2-チエニルキュプレートである、請求項３に記
   載の方法。
5. 【請求項５】 α-エポキシドを形成させるためにブロ
   モヒドリンと反応せしめる塩基が、強塩基型又は水酸化
   物型のダウエックス^R樹脂、カリウム第三ブトキシド、
   水酸化カリウム、又はNaOMeである、請求項４に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 少なくとも1〜３当量のN-ブロモコハク
   酸イミドをビス-gem-ジメチルジオキサンと反応させ
   て、ブロモヒドリンを生じさせる、請求項５に記載の方
   法。
7. 【請求項７】 ビス-gem-ジメチルジオキサンを得るた
   めに19-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3,17-ジオン、2,
   2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、及びトリエチルオ
   ルトフォルメートと反応させる酸が、p-トルエンスルホ
   ン酸である、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 19-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3,17-
   ジオン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、及びト
   リエチルオルトフォルメートを２４時間にわたって反応
   せしめる、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 19-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3,17-
   ジオン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、及びト
   リエチルオルトフォルメートを0℃ないし+4℃の温度で
   反応させる、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 有機金属化合物が、より高いオーダー
    のキュプレートであることを特徴とするエポキシドと(2
    -プロピニル又は2-プロペニル)有機金属化合物との反応
    によるδ-不飽和アルカノールの製法。
11. 【請求項１１】 より高いオーダーのキュプレートをつ
    くるために、触媒量の銅試薬が使用される、請求項１０
    に記載の方法。
12. 【請求項１２】 有機金属化合物が2-プロピニル化合物
    である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 有機金属化合物がリチウム[3-(トリメ
    チルシリル)-2-プロピニル]キュプレートである、請求
    項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 エポキシドがステロイドエポキシドで
    ある、請求項１１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 エポキシドがステロイドエポキシドで
    あり、有機金属化合物がリチウム[3-(トリメチルシリ
    ル)-2-プロピニル]キュプレートである、請求項１１に
    記載の方法。
16. 【請求項１６】 (5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17
    -ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルア
    ンドロスタンをジリチウム[3-(トリメチルシリル)-2-プ
    ロピニル]メチル-2-チエニルキュプレート又はジリチウ
    ム[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]ジ-2-チエニル
    キュプレートと反応させる、請求項１０に記載の方法。
17. 【請求項１７】 (5α,10α)-5,10-エポキシ-3,3,17,17
    -ビス(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-19-ノルア
    ンドロスタンをジリチウム[3-(トリメチルシリル)-2-プ
    ロピニル]メチル-2-チエニルキュプレート又はジリチウ
    ム[3-(トリメチルシリル)-2-プロピニル]ジ-2-チエニル
    キュプレートと反応させる、請求項１１に記載の方法。