JPH0782246A - アスタキサンチンの製法 - Google Patents
アスタキサンチンの製法Info
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- JPH0782246A JPH0782246A JP6211529A JP21152994A JPH0782246A JP H0782246 A JPH0782246 A JP H0782246A JP 6211529 A JP6211529 A JP 6211529A JP 21152994 A JP21152994 A JP 21152994A JP H0782246 A JPH0782246 A JP H0782246A
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- C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アスタキサンチンの製法。
【構成】 次式IIの第三アルコール又は次式IIIのジア
セテートと水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で
反応させ、生じた次式IVのハロゲン化物とトリフェニル
ホスフィンとを開鎖低級ジアルキルエーテル中で反応さ
せ、かつ容易に濾過されうる形で生じたトリフェニルホ
スホニウム塩に、同時又は引き続くアセチル基の離脱下
で、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジ
アールとのウィッティッヒ反応を施すか、又は式II又は
式IIIの出発化合物と前記酸とを塩化メチレン中で反応
させ、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロ
ゲン化物溶液を塩化メチレン中でトリフェニルホスフィ
ンと反応させ、生じたトリフェニルホスホニウム塩は冷
却後に塩化メチレン中で、アセチル基の離脱下に、２，
７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールと
のウィッティッヒ反応を施してアスタキサンチンを製造
する。 【化１】
セテートと水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で
反応させ、生じた次式IVのハロゲン化物とトリフェニル
ホスフィンとを開鎖低級ジアルキルエーテル中で反応さ
せ、かつ容易に濾過されうる形で生じたトリフェニルホ
スホニウム塩に、同時又は引き続くアセチル基の離脱下
で、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジ
アールとのウィッティッヒ反応を施すか、又は式II又は
式IIIの出発化合物と前記酸とを塩化メチレン中で反応
させ、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロ
ゲン化物溶液を塩化メチレン中でトリフェニルホスフィ
ンと反応させ、生じたトリフェニルホスホニウム塩は冷
却後に塩化メチレン中で、アセチル基の離脱下に、２，
７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールと
のウィッティッヒ反応を施してアスタキサンチンを製造
する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】のＣ40−カルテノイドアスタキサンチンを
製造する改良された方法及び必須前駆物質である式Ｖ：
製造する改良された方法及び必須前駆物質である式Ｖ：
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、ＸはＢｒ（ａ）又はＣｌ（ｂ）で
ある］の結晶形のトリフェニルホスホニウム塩の製造に
関する。
ある］の結晶形のトリフェニルホスホニウム塩の製造に
関する。
【０００６】
【従来の技術】アスタキサンチンは、魚顔料着色に需要
の多い染料である。工業的に満たしうるアスタキサンチ
ンの製法は、Ｃ15＋Ｃ10＋Ｃ15＝Ｃ40合成原理に基づい
ている（欧州特許第５７４８号明細書及びＨｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４（１９８１）、２４３６〜２４
４６参照）。
の多い染料である。工業的に満たしうるアスタキサンチ
ンの製法は、Ｃ15＋Ｃ10＋Ｃ15＝Ｃ40合成原理に基づい
ている（欧州特許第５７４８号明細書及びＨｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４（１９８１）、２４３６〜２４
４６参照）。
【０００７】この場合に使用されるＣ15単位は、トリフ
ェニルホスホニウム塩 １である。これは、２，７−ジ
メチル−２，４，６−オクタトリエンジアール ２との
２重ウィッティッヒ縮合でアスタキサンチンに変えられ
る。
ェニルホスホニウム塩 １である。これは、２，７−ジ
メチル−２，４，６−オクタトリエンジアール ２との
２重ウィッティッヒ縮合でアスタキサンチンに変えられ
る。
【０００８】
【化７】
【０００９】Ｃ15−ホスホニウム塩 １用出発物質とし
て記載されるのは、特に式II：
て記載されるのは、特に式II：
【００１０】
【化８】
【００１１】の第三アルコール、３−アセトキシ−４−
オキソ−９−ビニル−β−イオノールであり（欧州特許
第５７４９号明細書）、これは、工業的に利用できるβ
−イオノンから一連の多段階反応で得ることができる。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ６４（１９８１）、２４
１９〜２４３５、特に２４２２頁中の記載から明白なよ
うに、式IIの第三アルコールから式：
オキソ−９−ビニル−β−イオノールであり（欧州特許
第５７４９号明細書）、これは、工業的に利用できるβ
−イオノンから一連の多段階反応で得ることができる。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ６４（１９８１）、２４
１９〜２４３５、特に２４２２頁中の記載から明白なよ
うに、式IIの第三アルコールから式：
【００１２】
【化９】
【００１３】の相応するトリフェニルホスホニウム塩を
慣用法で製造する試みでは、これは、極めて結晶化が難
しい油状物の形で生じ、この油状物は、次いで、加水分
解下での２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエ
ンジアールとのウィッティッヒ反応で、アスタキサンチ
ンを少量のみ生じた。これらの不満足な結果により、こ
れらの試みは放棄され、式IIの第三アルコールを酸素を
厳しく排除して、０℃で加水分解し、相応するジヒドロ
キシ化合物を生じ、これは次いでアスタキサンチンを製
造するのに使用される（欧州特許第５７４９号明細書参
照）。
慣用法で製造する試みでは、これは、極めて結晶化が難
しい油状物の形で生じ、この油状物は、次いで、加水分
解下での２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエ
ンジアールとのウィッティッヒ反応で、アスタキサンチ
ンを少量のみ生じた。これらの不満足な結果により、こ
れらの試みは放棄され、式IIの第三アルコールを酸素を
厳しく排除して、０℃で加水分解し、相応するジヒドロ
キシ化合物を生じ、これは次いでアスタキサンチンを製
造するのに使用される（欧州特許第５７４９号明細書参
照）。
【００１４】従来技術の点からみて、式Ｖのアセチル化
トリフェニルホスホニウム塩を良好な収率及び良好に結
晶化する形で得ることを可能にする工程条件を発見でき
ることは期待されていなかった。更に、次の工程で、ア
セトキシ基の加水分解又はエステル交換を伴うＣ10−ジ
アルデヒドとのウィッティッヒ反応によりアスタキサン
チンが高収率で得られうることは期待されていなかっ
た。しかしながら、そのような可能性は、工業的及び経
済的に有利であった。それというのも、アスタキサンチ
ンを直接に３−アセトキシ−４−オキソ−９−ビニル−
β−イオノールから合成することは、これによって１工
程短くなるからである。
トリフェニルホスホニウム塩を良好な収率及び良好に結
晶化する形で得ることを可能にする工程条件を発見でき
ることは期待されていなかった。更に、次の工程で、ア
セトキシ基の加水分解又はエステル交換を伴うＣ10−ジ
アルデヒドとのウィッティッヒ反応によりアスタキサン
チンが高収率で得られうることは期待されていなかっ
た。しかしながら、そのような可能性は、工業的及び経
済的に有利であった。それというのも、アスタキサンチ
ンを直接に３−アセトキシ−４−オキソ−９−ビニル−
β−イオノールから合成することは、これによって１工
程短くなるからである。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３−
アセトキシ−４−オキソ−９−ビニル−β−イオノール
又は他の容易に入手できる２−アセトキシシクロヘキサ
ノンからのアスタキサンチンの製造を、手のこんだ加水
分解により相応する２−ヒドロキシ化合物にすることを
省略できる方法で改良することである。
アセトキシ−４−オキソ−９−ビニル−β−イオノール
又は他の容易に入手できる２−アセトキシシクロヘキサ
ノンからのアスタキサンチンの製造を、手のこんだ加水
分解により相応する２−ヒドロキシ化合物にすることを
省略できる方法で改良することである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】この目的は、 Ａ．式IIの第三アルコール又は式IIIのジアセテート：
【００１７】
【化１０】
【００１８】と水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤
中で反応させ、 Ｂ．生じた式IV：
中で反応させ、 Ｂ．生じた式IV：
【００１９】
【化１１】
【００２０】［式中、Ｘは臭素（ａ）又は塩素（ｂ）で
ある］のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不
活性溶剤中で反応させ、かつ Ｃ．生じた式Ｖ：
ある］のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不
活性溶剤中で反応させ、かつ Ｃ．生じた式Ｖ：
【００２１】
【化１２】
【００２２】［式中、ＸはＢｒ（ａ）又はＣｌ（ｂ）で
ある］のトリフェニルホスホニウム塩２〜３モルと２，
７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール１
モルとをウィッティッヒ反応で反応させることによる式
Ｉ：
ある］のトリフェニルホスホニウム塩２〜３モルと２，
７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール１
モルとをウィッティッヒ反応で反応させることによる式
Ｉ：
【００２３】
【化１３】
【００２４】のアスタキサンチンの製法により達成され
ることが判明し、その際、式IVのハロゲン化物は、工程
Ｂで、不活性溶剤としての式VI： Ｒ1−Ｏ−Ｒ2 VI [式中、Ｒ1は炭素原子１〜４個のアルキルであり、Ｒ2
は炭素原子２〜４個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応し、そ
の場合には、式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩は、容
易に濾過されうる形で生じ、後者に、工程Ｃで、２，７
−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールとの
ウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセ
チル基を離脱させるか、又は工程Ａで、式IIの第三アル
コール又は式IIIのジアセテートと水性臭化水素酸又は
塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程Ｂで、水性後
処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲン化物溶液
は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと反応さ
せ、生じた式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩の溶液は
工程Ｃで塩化メチレン中、−５〜＋２５℃まで冷却後に
２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアー
ルとのウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続い
てアセチル基を離脱させる。
ることが判明し、その際、式IVのハロゲン化物は、工程
Ｂで、不活性溶剤としての式VI： Ｒ1−Ｏ−Ｒ2 VI [式中、Ｒ1は炭素原子１〜４個のアルキルであり、Ｒ2
は炭素原子２〜４個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応し、そ
の場合には、式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩は、容
易に濾過されうる形で生じ、後者に、工程Ｃで、２，７
−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールとの
ウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセ
チル基を離脱させるか、又は工程Ａで、式IIの第三アル
コール又は式IIIのジアセテートと水性臭化水素酸又は
塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程Ｂで、水性後
処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲン化物溶液
は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと反応さ
せ、生じた式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩の溶液は
工程Ｃで塩化メチレン中、−５〜＋２５℃まで冷却後に
２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアー
ルとのウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続い
てアセチル基を離脱させる。
【００２５】工程を本発明により実施する場合に、必要
とされるアスタキサンチンが優れた収率で得られる。
とされるアスタキサンチンが優れた収率で得られる。
【００２６】このことは非常に意想外であった。それと
いうのも、６−アシル化Ｃ15−トリフェニルホスホニウ
ム塩と２，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−４−
インジアールとの反応に関しては、このウィッティッヒ
反応系ではハロゲン−、アルコキシ−又はアリールオキ
シ−置換アシルオキシ基のみが加水分解されてヒドロキ
シル基になり、後者は加水分解の間、部分的にオキソ基
に変換されないことが、西独特許第２６５３８３８号明
細書中に記載されているからである。
いうのも、６−アシル化Ｃ15−トリフェニルホスホニウ
ム塩と２，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−４−
インジアールとの反応に関しては、このウィッティッヒ
反応系ではハロゲン−、アルコキシ−又はアリールオキ
シ−置換アシルオキシ基のみが加水分解されてヒドロキ
シル基になり、後者は加水分解の間、部分的にオキソ基
に変換されないことが、西独特許第２６５３８３８号明
細書中に記載されているからである。
【００２７】式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩が、容
易に結晶化する形で得られるのは意想外であった。それ
というのも、６位に非保護ヒドロキシル基を有する、相
当するトリフェニルホスホニウム塩は、６位にフェノキ
シアセチル基により保護された、さもなければ有利なト
リフェニルホスホニウム塩とは対照的に極めて良好に結
晶化することがＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４
（１９８１）２４０５〜２４１８頁、特に２４０９頁に
記載されているからである。
易に結晶化する形で得られるのは意想外であった。それ
というのも、６位に非保護ヒドロキシル基を有する、相
当するトリフェニルホスホニウム塩は、６位にフェノキ
シアセチル基により保護された、さもなければ有利なト
リフェニルホスホニウム塩とは対照的に極めて良好に結
晶化することがＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４
（１９８１）２４０５〜２４１８頁、特に２４０９頁に
記載されているからである。
【００２８】本発明による方法は、低級第一アルカノー
ル中のアルカリ金属水酸化物の溶液、場合により可溶化
剤としての水と混ざりうるアルカノールと組み合わせた
アルカリ金属水酸化物の濃水溶液又は低級第一アルカノ
ール中のこのアルカノールのアルカリ金属アルコキシド
の溶液を用いて、工程Ｃのウィッティッヒ反応で式Ｖの
トリフェニルホスホニウム塩を脱プロトン化し、同時に
アセチル基を離脱させるか、又は先ずＣ10−ジアルデヒ
ドとのウィッティッヒ反応を実施し、次いで生じたアス
タキサンチンビスアセテート及びアスタキサンチンモノ
アセテートの混合物から、加水分解又はエステル交換に
より、アセチル基を離脱させることである。
ル中のアルカリ金属水酸化物の溶液、場合により可溶化
剤としての水と混ざりうるアルカノールと組み合わせた
アルカリ金属水酸化物の濃水溶液又は低級第一アルカノ
ール中のこのアルカノールのアルカリ金属アルコキシド
の溶液を用いて、工程Ｃのウィッティッヒ反応で式Ｖの
トリフェニルホスホニウム塩を脱プロトン化し、同時に
アセチル基を離脱させるか、又は先ずＣ10−ジアルデヒ
ドとのウィッティッヒ反応を実施し、次いで生じたアス
タキサンチンビスアセテート及びアスタキサンチンモノ
アセテートの混合物から、加水分解又はエステル交換に
より、アセチル基を離脱させることである。
【００２９】本発明による方法で、出発物質として使用
される式IIの第三アルコール、６−アセトキシ−２，
４，４−トリメチル−３−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１，４−ペンタジエン−１−イル）−２−シクロヘ
キセン−１−オンは、従来技術により、多段階反応で、
工業的に利用できるβ−イオノンから製造される（Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４（１９８１）２４１９
〜２４３５参照）。
される式IIの第三アルコール、６−アセトキシ−２，
４，４−トリメチル−３−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１，４−ペンタジエン−１−イル）−２−シクロヘ
キセン−１−オンは、従来技術により、多段階反応で、
工業的に利用できるβ−イオノンから製造される（Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６４（１９８１）２４１９
〜２４３５参照）。
【００３０】出発物質として使用される式IIIのジアセ
テート、６−アセトキシ−２，４，４−トリメチル−３
−（５−アセトキシ−３−メチル−１，３−ペンタジエ
ン−１−イル）−２−シクロヘキセン−１−オンは、例
えば三重結合を亜鉛粉末／酢酸で還元し、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸の存在下に酢酸を用いてアリル再配
列をし、無水酢酸を用いて第二ヒドロキシル基をアセチ
ル化することにより、式：
テート、６−アセトキシ−２，４，４−トリメチル−３
−（５−アセトキシ−３−メチル−１，３−ペンタジエ
ン−１−イル）−２−シクロヘキセン−１−オンは、例
えば三重結合を亜鉛粉末／酢酸で還元し、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸の存在下に酢酸を用いてアリル再配
列をし、無水酢酸を用いて第二ヒドロキシル基をアセチ
ル化することにより、式：
【００３１】
【化１４】
【００３２】のジオールから得られ、ジオールの製造は
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６５（１９８２）６７
１〜６８３に記載されている。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６５（１９８２）６７
１〜６８３に記載されている。
【００３３】出発化合物II又はIIIは、工程Ａで不活性
有機溶剤中に溶かし、水性ＨＢｒ又はＨＣｌとの反応に
より式IVのハロゲン化物に変換される。好適な溶剤の例
は、トルエン及び塩化メチレンである。塩化メチレンは
特に有利である。
有機溶剤中に溶かし、水性ＨＢｒ又はＨＣｌとの反応に
より式IVのハロゲン化物に変換される。好適な溶剤の例
は、トルエン及び塩化メチレンである。塩化メチレンは
特に有利である。
【００３４】ハロゲン化水素酸(hydrohalic acid)は、
一般に、濃水溶液の形で、出発化合物II及びIIIに対し
て１〜５当量の量で使用される。
一般に、濃水溶液の形で、出発化合物II及びIIIに対し
て１〜５当量の量で使用される。
【００３５】この反応の温度は、一般に、０℃〜溶剤の
沸点、有利に２５〜４０℃であり、反応時間は温度及び
使用されたハロゲン化水素酸の量による。例えば、室温
でＨＢｒ３当量を使用した場合、反応時間は、約１５〜
２４時間、有利に１８〜２２時間である。
沸点、有利に２５〜４０℃であり、反応時間は温度及び
使用されたハロゲン化水素酸の量による。例えば、室温
でＨＢｒ３当量を使用した場合、反応時間は、約１５〜
２４時間、有利に１８〜２２時間である。
【００３６】反応混合物を水で希釈し、有機層を分離
し、かつ酸不含になるまで洗浄することにより後処理
し、これは、例えば希ＮａＨＣＯ3溶液を用いて行うこ
とができる。
し、かつ酸不含になるまで洗浄することにより後処理
し、これは、例えば希ＮａＨＣＯ3溶液を用いて行うこ
とができる。
【００３７】工程Ｂは、有利に種々の方法で実施するこ
とができる。
とができる。
【００３８】容易に結晶化する式Ｖのトリフェニルホス
ホニウム塩の製造のために、トリフェニルホスフィンと
の反応を開鎖ジアルキルエーテル中で実施する。
ホニウム塩の製造のために、トリフェニルホスフィンと
の反応を開鎖ジアルキルエーテル中で実施する。
【００３９】好適な低級ジアルキルエーテルの例は、ジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル及び有利にメ
チルｔ−ブチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで
ある。トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）との反応のこ
の変法に関しては、式IVのハロゲン化物の段階で溶剤交
換を実施することが必要である。このことは、ハロゲン
化物の溶液を蒸発させ、残分をジアルキルエーテル中に
溶かすことにより行うことができる。しかしながら、反
応を塩化メチレン中で実施し、後者を、塩化メチレンよ
り高い沸点を有するジアルキルエーテルを同時に添加し
ながら留去するのが有利である。溶剤の留去の際に、過
剰のハロゲン化水素酸を捕捉するために、反応混合物に
１，２−エポキシブタン少量を添加するのが有利であ
る。次いで、生じたハロゲン化物のエーテル性溶液は、
エーテル性溶液の形の、有利には同じジアルキルエーテ
ル中の溶液の形のＴＰＰと反応させるか、又は固体ＴＰ
Ｐと反応させる。
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル及び有利にメ
チルｔ−ブチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで
ある。トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）との反応のこ
の変法に関しては、式IVのハロゲン化物の段階で溶剤交
換を実施することが必要である。このことは、ハロゲン
化物の溶液を蒸発させ、残分をジアルキルエーテル中に
溶かすことにより行うことができる。しかしながら、反
応を塩化メチレン中で実施し、後者を、塩化メチレンよ
り高い沸点を有するジアルキルエーテルを同時に添加し
ながら留去するのが有利である。溶剤の留去の際に、過
剰のハロゲン化水素酸を捕捉するために、反応混合物に
１，２−エポキシブタン少量を添加するのが有利であ
る。次いで、生じたハロゲン化物のエーテル性溶液は、
エーテル性溶液の形の、有利には同じジアルキルエーテ
ル中の溶液の形のＴＰＰと反応させるか、又は固体ＴＰ
Ｐと反応させる。
【００４０】ＴＰＰは、一般に、出発化合物II及びIII
に対して０．８〜２当量、有利に１〜１．５当量の量で
使用する。ハロゲン化物溶液を、ＴＰＰの溶液に０℃〜
室温の範囲で滴加するのが有利である。式Ｖのトリフェ
ニルホスホニウム塩の種結晶をＴＰＰの溶液に添加する
ことができる。しかしながら、結晶化は、種結晶を使用
せずとも十分に起こる。トリフェニルホスホニウム塩懸
濁液は、一般に、４〜２０、有利に６時間の撹拌後に濾
過し、フィルターケーキは、特別な溶剤で洗浄し、乾燥
させる。
に対して０．８〜２当量、有利に１〜１．５当量の量で
使用する。ハロゲン化物溶液を、ＴＰＰの溶液に０℃〜
室温の範囲で滴加するのが有利である。式Ｖのトリフェ
ニルホスホニウム塩の種結晶をＴＰＰの溶液に添加する
ことができる。しかしながら、結晶化は、種結晶を使用
せずとも十分に起こる。トリフェニルホスホニウム塩懸
濁液は、一般に、４〜２０、有利に６時間の撹拌後に濾
過し、フィルターケーキは、特別な溶剤で洗浄し、乾燥
させる。
【００４１】式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩を結晶
化により単離せず、溶液中でジアルデヒドと縮合させて
アスタキサンチンを生じる場合にも、純粋アスタキサン
チンが非常に良好な収率で得られうることが、意想外に
も判明した。従来技術では一般に、最終工程で使用され
るトリフェニルホスホニウム塩は、合成の副生物を除去
するために常に結晶化される。
化により単離せず、溶液中でジアルデヒドと縮合させて
アスタキサンチンを生じる場合にも、純粋アスタキサン
チンが非常に良好な収率で得られうることが、意想外に
も判明した。従来技術では一般に、最終工程で使用され
るトリフェニルホスホニウム塩は、合成の副生物を除去
するために常に結晶化される。
【００４２】トリフェニルホスホニウム塩の単離の省略
は、それにより必要となる混合溶剤フラクションの蒸留
による処理と結びついた結晶化前の溶剤交換並びに固体
の工業的に手の込んだ取り扱い（濾過、乾燥、放出、貯
蔵、再溶解）の実施が不必要であることを意味する。方
法のこの変法のための特殊な手段は次の通りである：工
程Ａで得られた式IVのハロゲン化物の溶液は、水性後処
理及び水除去の後に固体又は溶液のＴＰＰと混合し、次
いでこの混合物を約０〜４０℃、有利に室温で、２〜２
０時間、有利に２〜６時間撹拌する。本発明による、こ
の工程の変法で有利に使用される溶剤は塩化メチレンで
ある。生じた塩化メチレン中のトリフェニルホスホニウ
ム塩の溶液は、次いでウィッティッヒ反応に直接に使用
することができる（工程Ｃ）。
は、それにより必要となる混合溶剤フラクションの蒸留
による処理と結びついた結晶化前の溶剤交換並びに固体
の工業的に手の込んだ取り扱い（濾過、乾燥、放出、貯
蔵、再溶解）の実施が不必要であることを意味する。方
法のこの変法のための特殊な手段は次の通りである：工
程Ａで得られた式IVのハロゲン化物の溶液は、水性後処
理及び水除去の後に固体又は溶液のＴＰＰと混合し、次
いでこの混合物を約０〜４０℃、有利に室温で、２〜２
０時間、有利に２〜６時間撹拌する。本発明による、こ
の工程の変法で有利に使用される溶剤は塩化メチレンで
ある。生じた塩化メチレン中のトリフェニルホスホニウ
ム塩の溶液は、次いでウィッティッヒ反応に直接に使用
することができる（工程Ｃ）。
【００４３】工程Ｃで、有利には、アセチル基の離脱も
もたらす条件下で、対称ジアルデヒド２，７−ジメチル
−２，４，６−オクタトリエンジアールとのウィッティ
ッヒ反応を式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩の溶液に
施すことにより、アスタキサンチンを製造する。反応は
不活性溶剤中で実施する。溶解度の理由により、塩化メ
チレンは溶剤として有利である。
もたらす条件下で、対称ジアルデヒド２，７−ジメチル
−２，４，６−オクタトリエンジアールとのウィッティ
ッヒ反応を式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩の溶液に
施すことにより、アスタキサンチンを製造する。反応は
不活性溶剤中で実施する。溶解度の理由により、塩化メ
チレンは溶剤として有利である。
【００４４】トリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン
化のために使用される塩基は加水分解又はエステル交換
によりアセチル基も除去する。加水分解によりアセチル
基を離脱させるために使用される塩基は、場合により低
級第一アルカノール、有利にメタノール又はエタノール
中のアルカリ金属水酸化物の溶液又は場合により可溶化
剤としての低級第一アルカノールと組合せたアルカリ金
属水酸化物の濃水溶液である。溶剤を使用せず、従って
２相反応を実施する場合は、アスタキサンチンビスアセ
テートが得られ、これは引き続いて加水分解され、アス
タキサンチンになる。例えば、メタノール中の水酸化カ
リウムの１０〜２５重量％溶液を使用するのが有利な態
様である。トリフェニルホスホニウム塩１当量に対して
少なくとも２当量、有利に２．０５〜２．５当量の塩基
を常に使用する。反応は、−１０℃〜室温の範囲で、有
利に約０℃で実施する。
化のために使用される塩基は加水分解又はエステル交換
によりアセチル基も除去する。加水分解によりアセチル
基を離脱させるために使用される塩基は、場合により低
級第一アルカノール、有利にメタノール又はエタノール
中のアルカリ金属水酸化物の溶液又は場合により可溶化
剤としての低級第一アルカノールと組合せたアルカリ金
属水酸化物の濃水溶液である。溶剤を使用せず、従って
２相反応を実施する場合は、アスタキサンチンビスアセ
テートが得られ、これは引き続いて加水分解され、アス
タキサンチンになる。例えば、メタノール中の水酸化カ
リウムの１０〜２５重量％溶液を使用するのが有利な態
様である。トリフェニルホスホニウム塩１当量に対して
少なくとも２当量、有利に２．０５〜２．５当量の塩基
を常に使用する。反応は、−１０℃〜室温の範囲で、有
利に約０℃で実施する。
【００４５】エステル交換によるアセチル基の離脱を伴
うトリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン化のために
使用される塩基は、約１０〜３０重量％の濃度範囲の、
相応するアルカノール中の低級第一アルカノールのアル
カリ金属アルコキシドの溶液、有利にメタノール性ナト
リウムメチレート溶液又はエタノール性ナトリウムエチ
レート溶液である。トリフェニルホスホニウム塩１当量
当たり約１．０５〜２．５当量の塩基が使用される。反
応は、同様に、−１０℃〜室温、有利に約０℃で実施す
るのが有利である。
うトリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン化のために
使用される塩基は、約１０〜３０重量％の濃度範囲の、
相応するアルカノール中の低級第一アルカノールのアル
カリ金属アルコキシドの溶液、有利にメタノール性ナト
リウムメチレート溶液又はエタノール性ナトリウムエチ
レート溶液である。トリフェニルホスホニウム塩１当量
当たり約１．０５〜２．５当量の塩基が使用される。反
応は、同様に、−１０℃〜室温、有利に約０℃で実施す
るのが有利である。
【００４６】しかしながら、先ず工程Ｃで、式Ｖのトリ
フェニルホスホニウム塩を２，７−ジメチル−２，４，
６−オクタトリエンジアールとのウィッティッヒ反応で
アスタキサンチンビスアセテート又はアスタキサンチン
ビスアセテート及びアスタキサンチンモノアセテートの
混合物に変換し、次いで前記塩基を用いて、加水分解又
はエステル交換により後者からアセチル基を離脱させる
ことも可能である。
フェニルホスホニウム塩を２，７−ジメチル−２，４，
６−オクタトリエンジアールとのウィッティッヒ反応で
アスタキサンチンビスアセテート又はアスタキサンチン
ビスアセテート及びアスタキサンチンモノアセテートの
混合物に変換し、次いで前記塩基を用いて、加水分解又
はエステル交換により後者からアセチル基を離脱させる
ことも可能である。
【００４７】この場合には、ウィッティッヒ反応は、そ
のような反応に通常使用される塩基、例えば前記アルカ
リ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドのみなら
ず弱塩基、例えばアンモニア及びエポキシド、特に１，
２−エポキシブタンの約１〜１．２５モルのみを使用し
て実施する。
のような反応に通常使用される塩基、例えば前記アルカ
リ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドのみなら
ず弱塩基、例えばアンモニア及びエポキシド、特に１，
２−エポキシブタンの約１〜１．２５モルのみを使用し
て実施する。
【００４８】本発明による反応で得られたアスタキサン
チンは、本質上、全−Ｅ−アスタキサンチン、１１−シ
ス−アスタキサンチン及び１１，１１’−ジ−シス−ア
スタキサンチンからなる異性体混合物である。
チンは、本質上、全−Ｅ−アスタキサンチン、１１−シ
ス−アスタキサンチン及び１１，１１’−ジ−シス−ア
スタキサンチンからなる異性体混合物である。
【００４９】これは、慣用法で加熱して所望の全−Ｅ−
アスタキサンチンに変換することができる。
アスタキサンチンに変換することができる。
【００５０】本発明による方法は、アスタキサンチン
を、６−アセトキシ出発化合物II又はIIIから出発し
て、有利な方法で、良好な収率でかつ高純度で製造する
ために使用することもできる。
を、６−アセトキシ出発化合物II又はIIIから出発し
て、有利な方法で、良好な収率でかつ高純度で製造する
ために使用することもできる。
【００５１】
例１ Ａ．式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール４４ｇ（３−アセトキシ−４−オ
キソ−９−ビニル−β−イオノール：純度約８０％；≒
０．１２モル）を塩化メチレン２００ｍｌ中に溶かし
た。この溶液を氷水浴（温度約＋５℃）中で冷却しなが
ら、１５分間にわたり４７％濃度水性ＨＢｒ４０ｇに滴
加した。混合物を氷水浴中で３０分間撹拌し、次いで水
１５０ｍｌを流入した。有機層（下部）を分離し、水性
層を塩化メチレン４０ｍｌで抽出した。集めた有機層を
５％濃度炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌ及び水１５
０ｍｌで一度づつ洗浄した。過剰のＨＢｒを捕捉するた
めに、１，２−エポキシブタン１．５ｍｌを添加した後
に、塩化メチレンを大気圧で留去し、その間同時に、蒸
留物の温度が＋５５℃に達するまでメチルｔ−ブチルエ
ーテル（ＭＴＢ）を流入した。この溶剤交換の間、底部
容量は一定に保った。
キソ−９−ビニル−β−イオノール：純度約８０％；≒
０．１２モル）を塩化メチレン２００ｍｌ中に溶かし
た。この溶液を氷水浴（温度約＋５℃）中で冷却しなが
ら、１５分間にわたり４７％濃度水性ＨＢｒ４０ｇに滴
加した。混合物を氷水浴中で３０分間撹拌し、次いで水
１５０ｍｌを流入した。有機層（下部）を分離し、水性
層を塩化メチレン４０ｍｌで抽出した。集めた有機層を
５％濃度炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌ及び水１５
０ｍｌで一度づつ洗浄した。過剰のＨＢｒを捕捉するた
めに、１，２−エポキシブタン１．５ｍｌを添加した後
に、塩化メチレンを大気圧で留去し、その間同時に、蒸
留物の温度が＋５５℃に達するまでメチルｔ−ブチルエ
ーテル（ＭＴＢ）を流入した。この溶剤交換の間、底部
容量は一定に保った。
【００５２】Ｂ．式Vaのトリフェニルホスホニウムブロ
ミドの製造 引き続いて、例１ａで得られたＭＴＢ中の６−アセトキ
シ−２，４，４−トリメチル−３−（５−ブロム−３−
メチル−１，３−ペンタジエン−１−イル）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（式IVaの臭化物）の溶液を、播
種のために式Ｖのトリフェニルホスホニウムブロミド結
晶９００ｍｇが添加されたＭＴＢ２００ｍｌ中のトリフ
ェニルホスフィン（ＴＰＰ）３９ｇの溶液に室温で１時
間にわたり滴加した。混合物を室温で約６時間撹拌し、
濾過した。フィルターケーキをＭＴＢで洗浄し、窒素流
下で乾燥させた。
ミドの製造 引き続いて、例１ａで得られたＭＴＢ中の６−アセトキ
シ−２，４，４−トリメチル−３−（５−ブロム−３−
メチル−１，３−ペンタジエン−１−イル）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（式IVaの臭化物）の溶液を、播
種のために式Ｖのトリフェニルホスホニウムブロミド結
晶９００ｍｇが添加されたＭＴＢ２００ｍｌ中のトリフ
ェニルホスフィン（ＴＰＰ）３９ｇの溶液に室温で１時
間にわたり滴加した。混合物を室温で約６時間撹拌し、
濾過した。フィルターケーキをＭＴＢで洗浄し、窒素流
下で乾燥させた。
【００５３】 重量： ７０．０ｇ 電位差滴定による臭化物の純度： 約８５％ 収率： ０．０９６モル（理
論の８０．４％に相当） Ｃ．アセチル基の加水分解を用いる式Vaの結晶質トリフ
ェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチンの
製造 塩化メチレン２１０ｍｌを１ｌ撹拌反応器中に導入し、
−１０℃迄冷却し、例１Ｂで製造の式Vaのトリフェニル
ホスホニウムブロミド（純度８５％）６１ｇ（８４ｍモ
ル）を添加した。この間、温度を０℃まで上げた。この
溶液に、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエ
ンジアール（Ｃ10−ジアルデヒド）５．１６ｇ（３１．
５ｍモル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中の水酸
化カリウム１２．４８ｇ（０．１８９モル）の溶液を０
℃で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。次
いで混合物を０℃で１時間反応させた。氷酢酸６ｇ
（０．１モル）及び水２２５ｍｌを添加し、５分間撹拌
し、引き続き相を分離した。水性相（ｐＨ５）を塩化メ
チレン３０ｍｌで洗浄した。集めた塩化メチレン相を水
１００ｍｌで洗浄した。
論の８０．４％に相当） Ｃ．アセチル基の加水分解を用いる式Vaの結晶質トリフ
ェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチンの
製造 塩化メチレン２１０ｍｌを１ｌ撹拌反応器中に導入し、
−１０℃迄冷却し、例１Ｂで製造の式Vaのトリフェニル
ホスホニウムブロミド（純度８５％）６１ｇ（８４ｍモ
ル）を添加した。この間、温度を０℃まで上げた。この
溶液に、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエ
ンジアール（Ｃ10−ジアルデヒド）５．１６ｇ（３１．
５ｍモル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中の水酸
化カリウム１２．４８ｇ（０．１８９モル）の溶液を０
℃で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。次
いで混合物を０℃で１時間反応させた。氷酢酸６ｇ
（０．１モル）及び水２２５ｍｌを添加し、５分間撹拌
し、引き続き相を分離した。水性相（ｐＨ５）を塩化メ
チレン３０ｍｌで洗浄した。集めた塩化メチレン相を水
１００ｍｌで洗浄した。
【００５４】Ｄ．全−Ｅ−アスタキサンチンの異性化 前記方法で実施されたバッチ２個からの塩化メチレン相
を撹拌反応器中に集め；溶剤を２０ｃｍ充填塔に通して
除去し、メタノール（６００ｍｌ）で置き換えた。蒸留
物温度が６５℃に達した時に反応器を閉じ、熱異性化の
ために、内容物を７５℃（１．５バール）で８時間加熱
し、０℃まで冷却後に所望の生成物を不活性ガス下に濾
過により単離した。
を撹拌反応器中に集め；溶剤を２０ｃｍ充填塔に通して
除去し、メタノール（６００ｍｌ）で置き換えた。蒸留
物温度が６５℃に達した時に反応器を閉じ、熱異性化の
ために、内容物を７５℃（１．５バール）で８時間加熱
し、０℃まで冷却後に所望の生成物を不活性ガス下に濾
過により単離した。
【００５５】０℃で、フィルターケーキをメタノール４
０ｍｌで洗浄し、塩化メチレン５１０ｍｌ中に装入し
た。溶剤を、前記の方法でメタノール(６００ｍｌ)に置
き換えた。引き続いて混合物を自己圧下に９５℃で８時
間加熱し、次いで０℃迄冷却し、全−Ｅ−アスタキサン
チンを不活性ガス下に吸引濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール４０ｍｌで０℃で洗浄し、減圧下で
＋５０℃で乾燥させた。
０ｍｌで洗浄し、塩化メチレン５１０ｍｌ中に装入し
た。溶剤を、前記の方法でメタノール(６００ｍｌ)に置
き換えた。引き続いて混合物を自己圧下に９５℃で８時
間加熱し、次いで０℃迄冷却し、全−Ｅ−アスタキサン
チンを不活性ガス下に吸引濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール４０ｍｌで０℃で洗浄し、減圧下で
＋５０℃で乾燥させた。
【００５６】 重量： ２８．３６ｇ 収率： 理論の７５．４％ ＵＶによる含有率： ９８．４％ ＨＰＬＣによるセミ−アスタシンの含有率： １．８％ 例２ アセチル基のエステル交換を用いる、式Vaの結晶質トリ
フェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチン
の製造 塩化メチレン２１０ｍｌを１ｌ撹拌反応器中に導入し、
−１０℃迄冷却し、例１Ａ及び１Ｂのようにして製造さ
れた式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミド（純度８
５％）６１ｇ(８４ｍモル)を添加した。この間、温度を
０℃まで上げた。この溶液に、２，７−ジメチル−２，
４，６−オクタトリエンジアール５．１６ｇ（３１．５
ｍモル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中のナトリ
ウムメチレート１０．７７ｇ（１９９ｍモル）の溶液を
０℃で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。
混合物を０℃で１時間反応させ、次いで氷酢酸９ｇ
（０．１５モル）及び水２２５ｍｌを添加し、後処理を
例１Ｃのようにして実施した。
フェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチン
の製造 塩化メチレン２１０ｍｌを１ｌ撹拌反応器中に導入し、
−１０℃迄冷却し、例１Ａ及び１Ｂのようにして製造さ
れた式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミド（純度８
５％）６１ｇ(８４ｍモル)を添加した。この間、温度を
０℃まで上げた。この溶液に、２，７−ジメチル−２，
４，６−オクタトリエンジアール５．１６ｇ（３１．５
ｍモル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中のナトリ
ウムメチレート１０．７７ｇ（１９９ｍモル）の溶液を
０℃で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。
混合物を０℃で１時間反応させ、次いで氷酢酸９ｇ
（０．１５モル）及び水２２５ｍｌを添加し、後処理を
例１Ｃのようにして実施した。
【００５７】前記の方法で実施されたバッチ２個からの
塩化メチレン相を集め、例１Ｄに記載のようにして塩化
メチレンをメタノールで置き換えた生じたアスタキサン
チンを引き続いて熱異性化させるために、反応器の内容
物を１６時間還流させ、０℃まで冷却後に、所望の生成
物を不活性ガス下に濾過により単離した。
塩化メチレン相を集め、例１Ｄに記載のようにして塩化
メチレンをメタノールで置き換えた生じたアスタキサン
チンを引き続いて熱異性化させるために、反応器の内容
物を１６時間還流させ、０℃まで冷却後に、所望の生成
物を不活性ガス下に濾過により単離した。
【００５８】メタノールで湿った最初の結晶のバッチを
塩化メチレンに溶かし、例１に記載のように、溶剤交換
によりメタノール性懸濁液に変換した。懸濁液を８時間
還流し、次いで０℃まで冷却し、かつ全−Ｅ−アスタキ
サンチンを不活性ガス下に濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール４０ｍｌで０℃で洗浄し、次いで減
圧下で＋５０℃で乾燥させた。
塩化メチレンに溶かし、例１に記載のように、溶剤交換
によりメタノール性懸濁液に変換した。懸濁液を８時間
還流し、次いで０℃まで冷却し、かつ全−Ｅ−アスタキ
サンチンを不活性ガス下に濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール４０ｍｌで０℃で洗浄し、次いで減
圧下で＋５０℃で乾燥させた。
【００５９】 重量： ３０．３２ｇ 収率： 理論の８０．６％ ＵＶによる含有率： ９８．７％ ＨＰＬＣによるセミ−アスタシンの含有率： ２．７％ 例３ 式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミドを単離しない
アスタキサンチンの製造 Ａ．式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール４４ｇ（純度約８０％；≒０．１
２モル）を、例１Ａに記載のようにして、塩化メチレン
中で、４７％濃度水性ＨＢｒとの反応により式IVAの臭
化物に変換した。水による後処理後に、エポキシブタン
１．５ｍｌを添加して、過剰のＨＢｒを捕捉し、かつ塩
化メチレン溶液を水の共沸除去により乾燥させた。
アスタキサンチンの製造 Ａ．式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール４４ｇ（純度約８０％；≒０．１
２モル）を、例１Ａに記載のようにして、塩化メチレン
中で、４７％濃度水性ＨＢｒとの反応により式IVAの臭
化物に変換した。水による後処理後に、エポキシブタン
１．５ｍｌを添加して、過剰のＨＢｒを捕捉し、かつ塩
化メチレン溶液を水の共沸除去により乾燥させた。
【００６０】Ｂ．式Vaのトリフェニルホスホニウムブロ
ミドの製造 ＴＰＰ３１．５ｇ（０．１２モル）を例３Ａで得られた
溶液に添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。
ミドの製造 ＴＰＰ３１．５ｇ（０．１２モル）を例３Ａで得られた
溶液に添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。
【００６１】Ｃ．アスタキサンチンの製造 引き続いて、生じた式Vaのトリフェニルホスホニウムブ
ロミドの溶液を０℃まで冷却し、２，７−ジメチル−
２，４，６−オクタトリエンジアール５．９ｇ（０．０
３６モル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中の水酸
化カリウム１２．３６ｇ（０．２２モル）の溶液を０℃
で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。次い
で混合物を０℃で１時間撹拌し、氷酢酸１３．２ｇ
（０．２２モル）及び水２５０ｍｌの添加後、更に５分
間撹拌した。相を分離した。水性相を塩化メチレン５０
ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１５０ｍｌで洗浄し
た。
ロミドの溶液を０℃まで冷却し、２，７−ジメチル−
２，４，６−オクタトリエンジアール５．９ｇ（０．０
３６モル）を添加した。メタノール１２０ｍｌ中の水酸
化カリウム１２．３６ｇ（０．２２モル）の溶液を０℃
で不活性ガス雰囲気下で２時間にわたり滴加した。次い
で混合物を０℃で１時間撹拌し、氷酢酸１３．２ｇ
（０．２２モル）及び水２５０ｍｌの添加後、更に５分
間撹拌した。相を分離した。水性相を塩化メチレン５０
ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１５０ｍｌで洗浄し
た。
【００６２】Ｄ．全−Ｅ−アスタキサンチンへの異性化 同時にメタノールを流入しながら、大気圧下に塩化メチ
レンを留去した。蒸留物温度が６５℃に達した時に、熱
異性化のために、懸濁液を１６時間還流させた。０℃ま
で冷却後に生成物を不活性ガス下に濾別し、０℃で各々
メタノール５０ｍｌで２回洗浄し、かつ０℃でヘプタン
５０ｍｌで１回洗浄した。結晶の最初のバッチを塩化メ
チレン中に装入し、溶剤交換によりメタノール性懸濁液
に変換し、これを１６時間還流させ、次いで０℃まで冷
却し、全−Ｅ−アスタキサンチンを不活性ガス下に濾過
により単離した。フィルターケーキを０℃でメタノール
各々５０ｍｌで２回洗浄し、かつ０℃でヘプタン５０ｍ
ｌで１回洗浄し、かつ窒素流下で乾燥させた。
レンを留去した。蒸留物温度が６５℃に達した時に、熱
異性化のために、懸濁液を１６時間還流させた。０℃ま
で冷却後に生成物を不活性ガス下に濾別し、０℃で各々
メタノール５０ｍｌで２回洗浄し、かつ０℃でヘプタン
５０ｍｌで１回洗浄した。結晶の最初のバッチを塩化メ
チレン中に装入し、溶剤交換によりメタノール性懸濁液
に変換し、これを１６時間還流させ、次いで０℃まで冷
却し、全−Ｅ−アスタキサンチンを不活性ガス下に濾過
により単離した。フィルターケーキを０℃でメタノール
各々５０ｍｌで２回洗浄し、かつ０℃でヘプタン５０ｍ
ｌで１回洗浄し、かつ窒素流下で乾燥させた。
【００６３】 重量： １６．３１ｇ 収率： ７６．０％ ＵＶによる含有率： ９８．４％ ＨＰＬＣによるセミ−アスタシンの含有率： ２．８％ 例４ アスタキサンチンビスアセテートの製造 Ａ．塩化メチレン１０００ｍｌを４ｌ撹拌反応器中に導
入し、−１０℃迄冷却し、例１Ｂで製造の式Vaのトリフ
ェニルホスホニウムブロミド３５０ｇ（純度約８５％；
≒０．４８２モル）を添加した。この間、温度を０℃ま
で上げた。この溶液に、２，７−ジメチル−２，４，６
−オクタトリエンジアール２４．６ｇ（０．１５モル）
を添加した。メタノール２５０ｍｌ中のＫＯＨ２５．２
ｇ（０．４５モル）の溶液を０℃で２時間にわたり流入
した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸２７ｇ
（０．４５モル）及び水２ｌを添加し、混合物を室温ま
で加温し、有機相を分離した。水性相を塩化メチレン各
々５０ｍｌで２回抽出した。集めた有機相を水２ｌで１
回洗浄した。塩化メチレンを大気圧下で留去し、その間
同時に、蒸留物温度が６５℃になるまでメタノールを流
入した。懸濁液を１８時間還流させ、次いで０℃まで冷
却し、濾過した。フィルターケーキを冷メタノール（０
℃）で洗浄し、塩化メチレン１ｌ中に装入した。溶剤を
前記の方法で再びメタノールで置き換えた。更に１８時
間還流させた後に所望の生成物を濾過により０℃で単離
し、冷メタノール（０℃）で洗浄し、Ｎ2流下で乾燥さ
せた。
入し、−１０℃迄冷却し、例１Ｂで製造の式Vaのトリフ
ェニルホスホニウムブロミド３５０ｇ（純度約８５％；
≒０．４８２モル）を添加した。この間、温度を０℃ま
で上げた。この溶液に、２，７−ジメチル−２，４，６
−オクタトリエンジアール２４．６ｇ（０．１５モル）
を添加した。メタノール２５０ｍｌ中のＫＯＨ２５．２
ｇ（０．４５モル）の溶液を０℃で２時間にわたり流入
した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸２７ｇ
（０．４５モル）及び水２ｌを添加し、混合物を室温ま
で加温し、有機相を分離した。水性相を塩化メチレン各
々５０ｍｌで２回抽出した。集めた有機相を水２ｌで１
回洗浄した。塩化メチレンを大気圧下で留去し、その間
同時に、蒸留物温度が６５℃になるまでメタノールを流
入した。懸濁液を１８時間還流させ、次いで０℃まで冷
却し、濾過した。フィルターケーキを冷メタノール（０
℃）で洗浄し、塩化メチレン１ｌ中に装入した。溶剤を
前記の方法で再びメタノールで置き換えた。更に１８時
間還流させた後に所望の生成物を濾過により０℃で単離
し、冷メタノール（０℃）で洗浄し、Ｎ2流下で乾燥さ
せた。
【００６４】 重量： ６３．４ｇ 収率： ６２．２％ ＨＰＬＣ分析： アスタキサンチンビスアセテート ９３．５％ アスタキサンチンモノアセテート ５．６％ Ｂ．例１Ｂで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブ
ロミド２２ｇ（純度８５％；≒３０．３ｍモル）及びブ
チレンオキシド１００ｍｌ中の２，７−ジメチル−２，
４，６−オクタトリエンジアール１．９ｇ（１１．６ｍ
モル）を５時間還流させた。次いで混合物を回転蒸発器
で濃縮した。残分をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝
９：１）で精製した。アスタキサンチンビスアセテート
フラクションをメタノール４０ｍｌ中に装入し、１８時
間還流させ、引き続いて０℃迄冷却して、濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、Ｎ2流下で乾燥させた。
ロミド２２ｇ（純度８５％；≒３０．３ｍモル）及びブ
チレンオキシド１００ｍｌ中の２，７−ジメチル−２，
４，６−オクタトリエンジアール１．９ｇ（１１．６ｍ
モル）を５時間還流させた。次いで混合物を回転蒸発器
で濃縮した。残分をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝
９：１）で精製した。アスタキサンチンビスアセテート
フラクションをメタノール４０ｍｌ中に装入し、１８時
間還流させ、引き続いて０℃迄冷却して、濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、Ｎ2流下で乾燥させた。
【００６５】重量： ５．９ｇ（Ｈ−ＮＭＲによる純粋
アスタキサンチンビスアセテート） 収率： 理論の７４．８％ 例５ ブチレンオキシド中でのウィッティッヒ反応及び引き続
くアセチル基の離脱によるアスタキサンチンの製造 例１Ｂで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミ
ド８６ｇ（純度８５％；≒１１８．５モル）及びブチレ
ンオキシド（≒１，２−エポキシブタン）２５０ｍｌ中
のＣ10−ジアルデヒド ２，７−ジメチル−２，４，６
−オクタトリエンジアール７．８ｇ（４７．５６ｍモ
ル）を１８時間還流させた。次いで、溶剤を回転蒸発器
中で除去した。残分を塩化メチレン６６０ｍｌ中に溶か
した。０℃で１０％濃度メタノール性ＫＯＨ溶液１４６
ｍｌを滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで
水中に注ぎ、水性相を分離し、塩化メチレンで１回抽出
した。集めた有機相を水で２回洗浄し、かつ塩化メチレ
ンを大気圧下で留去し、その間同時に、蒸留物温度が＋
６５℃に達するまでメタノールを流入した。懸濁液を１
８時間還流させ、次いで０℃まで冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキを冷メタノール（０℃）で洗浄し、塩化
メチレン４００ｍｌ中に装入した。溶剤を前記の方法で
再びメタノールで置き換えた。更に１８時間還流させた
後に、所望生成物を０℃で濾過により単離し、冷メタノ
ール（０℃）で洗浄し、Ｎ2流下で乾燥させた。
アスタキサンチンビスアセテート） 収率： 理論の７４．８％ 例５ ブチレンオキシド中でのウィッティッヒ反応及び引き続
くアセチル基の離脱によるアスタキサンチンの製造 例１Ｂで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミ
ド８６ｇ（純度８５％；≒１１８．５モル）及びブチレ
ンオキシド（≒１，２−エポキシブタン）２５０ｍｌ中
のＣ10−ジアルデヒド ２，７−ジメチル−２，４，６
−オクタトリエンジアール７．８ｇ（４７．５６ｍモ
ル）を１８時間還流させた。次いで、溶剤を回転蒸発器
中で除去した。残分を塩化メチレン６６０ｍｌ中に溶か
した。０℃で１０％濃度メタノール性ＫＯＨ溶液１４６
ｍｌを滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで
水中に注ぎ、水性相を分離し、塩化メチレンで１回抽出
した。集めた有機相を水で２回洗浄し、かつ塩化メチレ
ンを大気圧下で留去し、その間同時に、蒸留物温度が＋
６５℃に達するまでメタノールを流入した。懸濁液を１
８時間還流させ、次いで０℃まで冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキを冷メタノール（０℃）で洗浄し、塩化
メチレン４００ｍｌ中に装入した。溶剤を前記の方法で
再びメタノールで置き換えた。更に１８時間還流させた
後に、所望生成物を０℃で濾過により単離し、冷メタノ
ール（０℃）で洗浄し、Ｎ2流下で乾燥させた。
【００６６】 重量： アスタキサンチン ２１．３ｇ 収率： 理論の７５．１％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴァルター ドプラー ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク リー バーマンシュトラーセ 23 (72)発明者 ウド ロイデ ドイツ連邦共和国 オッターシュタット ヴィルデンテンシュトラーセ １
Claims (1)
- 【請求項１】 Ａ．式IIの第三アルコール又は式IIIの
ジアセテート： 【化１】 と水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で反応さ
せ、 Ｂ．生じた式IV： 【化２】 ［式中、Ｘは臭素（ａ）又は塩素（ｂ）である］のハロ
ゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不活性溶剤中で
反応させ、かつ Ｃ．生じた式Ｖ： 【化３】 ［式中、ＸはＢｒ又はＣｌである］のトリフェニルホス
ホニウム塩２〜３モルと２，７−ジメチル−２，４，６
−オクタトリエンジアール１モルとをウィッティッヒ反
応で反応させることによる式Ｉ： 【化４】 のアスタキサンチンの製法において、式IVのハロゲン化
物は、工程Ｂで、不活性溶剤としての式VI： Ｒ1−Ｏ−Ｒ2 VI [式中、Ｒ1は炭素原子１〜４個のアルキルであり、Ｒ2
は炭素原子２〜４個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応させ、
その際、式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩は、容易に
濾過されうる形で生じ、工程Ｃで、後者に２，７−ジメ
チル−２，４，６−オクタトリエンジアールとのウィッ
ティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセチル基
を離脱させることを特徴とするか、又は工程Ａで、式II
の第三アルコール又は式IIIのジアセテートと水性臭化
水素酸又は塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程Ｂ
で、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲ
ン化物溶液は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィン
と反応させ、生じた式Ｖのトリフェニルホスホニウム塩
の溶液に、工程Ｃで−５〜＋２５℃まで冷却後に、塩化
メチレン中で２，７−ジメチル−２，４，６−オクタト
リエンジアールとのウィッティッヒ反応を施し、同時に
又は引き続いてアセチル基を離脱させることを特徴とす
る、アスタキサンチンの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4329954.7 | 1993-09-04 | ||
| DE4329954 | 1993-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782246A true JPH0782246A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=6496870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6211529A Withdrawn JPH0782246A (ja) | 1993-09-04 | 1994-09-05 | アスタキサンチンの製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782246A (ja) |
| DE (1) | DE4430289A1 (ja) |
| FR (1) | FR2709490B3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011521929A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | アスタキサンチンの結晶形 |
| JP2011524915A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法 |
| CN109715638A (zh) * | 2016-09-16 | 2019-05-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备作为类胡萝卜素的结构单元的鏻盐酯的方法 |
| CN114369048A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-19 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种催化合成虾青素的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1474388B2 (en) * | 2002-02-06 | 2013-03-06 | DSM IP Assets B.V. | Astaxanthin esters |
| EP1563081A4 (en) * | 2002-10-25 | 2005-10-26 | PROCESS FOR PRODUCING ESTERIFIED ASTAXANTHIN FROM ESTERIFIED ZEAXANTHINE | |
| WO2018050794A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Basf Se | Process for preparing of carotenoid mono-esters |
-
1994
- 1994-08-26 DE DE4430289A patent/DE4430289A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-29 FR FR9410366A patent/FR2709490B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 JP JP6211529A patent/JPH0782246A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011521929A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | アスタキサンチンの結晶形 |
| JP2011524915A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法 |
| CN109715638A (zh) * | 2016-09-16 | 2019-05-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备作为类胡萝卜素的结构单元的鏻盐酯的方法 |
| CN114369048A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-19 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种催化合成虾青素的方法 |
| CN114369048B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-12-26 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种催化合成虾青素的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4430289A1 (de) | 1995-03-09 |
| FR2709490A1 (fr) | 1995-03-10 |
| FR2709490B3 (fr) | 1995-10-27 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20011106 |