JPH07224077A - 9−(z)−レチノイン酸の製法 - Google Patents
9−(z)−レチノイン酸の製法Info
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Abstract
来廃棄していた母液を利用して簡単に実施できる9−
(Z)−レチノイン酸の製法。 【構成】 母液から単離された一般式IのC15−トリア
リールホスホニウム塩中で、9−(Z)−C15−トリア
リールホスホニウム塩の含量を熱時のイソプロパノール
での処理、冷却及び晶出する全(E)−C15−トリアリ
ールホスホニウム塩の分離により富化し、得たC15−ト
リアリールホスホニウム塩を一般式IIのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルとウィッティッヒ反応さ
せ、得た油状レチノイン酸エステル混合物をC3〜C9−
アルカノール中で鹸化し、得た9−(Z)−レチノイン
酸を場合によりメタノールの添加によって晶析させ、こ
の場合全(E)−レチノイン酸及び他のレチノイン酸異
性体はアルカノール性溶液中に残留させる。
Description
ン酸の製法に関する。
に重要な物質である(Nature 355 (1992) 359〜36
1頁を参照のこと)。該物質は、直接のリガンド相互作
用によって活性化される核レチノイン酸受容体RXRα
に対する高い結合親和性を有している。この相互作用の
結果として、変化した遺伝子表現型が観察され、このこ
とは細胞処理への幅広い影響を可能にする。
ン酸の製法が公知ではないため、本発明の課題は、該化
合物の製造のための有利な方法を開発することであっ
た。
酸異性体、全(E)−レチノイン酸は、有利に、β−イ
オニリデン−トリフェニルホスホニウム塩(C15−トリ
フェニルホスホニウム塩)とβ−ホルミル−クロトン酸
エステルとのウィッティッヒ反応によって得られる。得
られた二重結合異性体の後からの分離は、費用が著しく
かかる形でのみ分取クロマトグラフィー法を使用するこ
とによって可能である。
ンA誘導体、例えばレチナール及びレチノイン酸の製造
に必要とされるC15−トリフェニルホスホニウム塩(例
えばAngew. Chem. 77 (1965) 277〜360の H. Po
mmer他を参照のこと)の製造の場合には、目的生成物の
分離後に母液が生じ、この母液中には全(E)−C15−
トリフェニルホスホニウム塩の他に9−(Z)−異性体
が全C15−トリフェニルホスホニウム塩に対して10〜
60重量%、特に30〜55重量%の量で含有されてい
る。この母液を9−(Z)−レチノイン酸の製造に直接
使用することは、著しい困難なくして可能ではない。
は、所望の9−(Z)−レチノイン酸を簡単にC15−ト
リフェニルホスホニウム塩製造の母液から製造すること
ができる方法を開発することであった。
(Z)−レチノイン酸を有機溶剤中の、一般式I:
ェニル基を表わし、Xはハロゲン原子又は(HSO4)
を表わす〕で示されるC15−トリフェニルホスホニウム
塩の工業的製造の母液から製造する方法において、 A.母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって
単離されたC15−トリアリールホスホニウム塩中で、9
−(Z)−C15−トリアリールホスホニウム塩の含量
を、油状C15−トリアリールホスホニウム塩混合物を加
熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に、有利にイ
ソプロパノール中に溶解し、かつ、冷却によって晶出す
る全(E)−C15−トリアリールホスホニウム塩を分離
することによって富化し、 B.得られた、9−(Z)−異性体が富化された、式I
のC15−トリアリールホスホニウム塩をウィッティッヒ
反応の際に常用される塩基の存在下で、殊にアルカリ金
属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属
−もしくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸
塩又はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適
当である溶剤中で、一般式II:
わす〕で示されるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエス
テルと反応させ、 C.ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理によって
得られた上記レチノイン酸エステル混合物をC3〜C9−
アルカノール、有利にプロパノールもしくはブタノー
ル、殊にイソプタノール中で鹸化し、かつ得られた9−
(Z)−レチノイン酸をアルカノール性、有利にプロパ
ノール性もしくはブタノール性溶液から、場合によって
はメタノールの添加によって結晶として析出させ、この
場合、形成された全(E)−レチノイン酸及び他の未知
のレチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残
留することを特徴とする製法である。
れた9−(Z)−レチノイン酸が引き続きブタノール/
メタノール混合物、特にイソブタノール/メタノール混
合物から再結晶される場合には得られる。
9−(Z)−C15−トリアリールホスホニウム塩の含量
をC15−トリアリールホスホニウム塩製造の母液から、 a)母液に水を添加し、かつ有機相を分離し、 b)水性相を念入りな条件下で蒸発濃縮し、 c)このようにして得られた油状物を加熱下でできるだ
け僅かなイソプロパノール中に溶解し、 d)冷却によって晶出する全(E)−C15−トリアリー
ルホスホニウム塩を分離し、かつ e)得られたイソプロパノール性溶液を念入りな条件下
で蒸発濃縮することによって単離しかつ富化する場合に
は、行なわれる。
は、自体公知の方法で通常、溶剤、例えばトルエン、ア
セトニトリル、キシレン、デカリン、塩化メチレン、メ
チル−t−ブチルエーテル、水及びアルカノール中で行
なわれる。
母液は、上記溶剤のうちの1種もしくは溶剤混合物、ト
リフェニルホスフィンオキシド、ハロゲン化炭化水素な
いしは硫酸及びC15−炭化水素並びに水素酸ないしは硫
酸のトリアリールホスホニウム塩からなる。
アリールホスホニウム塩の量に対して9−(Z)−異性
体10〜60%、特に30〜55%を含有している。こ
の母液からC15−トリアリールホスホニウム塩は、水で
抽出され、かつ水性相は、念入りな条件下で蒸発濃縮さ
れる。このようにして得られた油状物は、塩の濃度が3
0〜70重量%、特に40〜60重量%、殊に45〜5
5重量%である程度の量の低級アルカノール、有利にイ
ソプロパノール中に吸収される。引き続き、得られた溶
液は、温度−50〜25℃、特に−30〜0℃で放置さ
れ、この場合、全(E)−トリアリールホスホニウム塩
は、晶出されかつこのようにして分離することができ
る。9−(Z)−C15−塩のこの富化後に母液中で、9
−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウム塩と全
(E)−C15−トリフェニルホスホニウム塩との比は、
約1:1〜50:1である。実施例によれば、約15:
1に相応する90:6の比が達成された。9−(Z)−
異性体のさらなる富化は、引き続いてのウィッティッヒ
反応の動力学支配を基礎として可能であり、それという
のも残留した全(E)−異性体が、9−(Z)−C15−
トリアリールホスホニウム塩より著しく迅速にウィッテ
ィッヒ反応を起こすからである。即ちC15−トリアリー
ルホスホニウム塩混合物がウィッティッヒ反応の際に全
(E)−C15−塩のなお含有されている量に相応する量
のアルデヒド化合物と反応する場合には、反応配合物の
酸性の後処理によって9−(Z)−C15−トリアリール
ホスホニウム塩の単離が動力学的差異に基づいて行なわ
れる。
の本発明による方法は、反応段階Bの際に、9−(Z)
−異性体を富化された、一般式IのC15−トリアリール
ホスホニウム塩が、ウィッティッヒ反応に常用される塩
基の存在下で、殊にアルカリ金属−もしくはアルカリ土
類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの
存在下で溶剤としてのジメチルホルムアミド、アルカノ
ール−ジメチルホルムアミド混合物、アルカノール−水
混合物、1,4−ジオキサン、水又はN−メチル−ピロ
リドン、有利にジメチルホルムアミド中で一般式IIの
β−ホルミル−クロトン酸アルキルエステルと反応する
場合には、さらなる利点を有している。通常、ウィッテ
ィッヒ反応は自体公知の方法で温度−30〜約+30
℃、特に−10℃〜+10℃、殊に約0℃で行なわれ
る。この場合にはC15−トリアリールホスホニウム塩と
β−ホルミル−クロトン酸の両方の出発化合物を溶剤中
に装入しかつこの溶液に塩基を添加してもよいし、しか
し或いはC15−トリアリールホスホニウム塩の溶液を装
入し、塩基を添加しかつその後に初めてβ−ホルミル−
クロトン酸アルキルエステルの溶液を添加してもよい。
するために、水酸化リチウムは、ジメチルホルムアミド
(DMF)中で懸濁され、かつ0℃に冷却される。冷却
された懸濁液に最初に徐々にDMF中のC15−トリアリ
ールホスホニウム塩の溶液が添加され、かつその後に徐
々にDMF中のβ−ホルミル−クロトン酸エステルの溶
液が添加される。温度+10〜−9℃、特に+5〜−5
℃、殊に+2〜−2℃で2〜10時間、特に3〜5時間
で撹拌した後に、反応混合物に氷水が添加される。さら
に水/DMF相は、例えばヘプタン/酢酸エチルエステ
ル混合物で抽出される。
溶剤を除去される。
は、合わせて、C15−トリアリールホスホニウム塩1モ
ルあたり2〜6モル、特に3〜5モルの量で使用され
る。
スホニウム塩1モルあたり、通常、2〜8リットル
(l)、特に3〜6lの量で使用される。
プタンと酢酸エチルエステルからの混合物が使用され
る。しかし、水と混合不可能である他の全ての有機溶
剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香
族炭化水素は、レチノイン酸アルキルエステル異性体混
合物の抽出に使用することもできる。
の抽出の際に十分に水性相中に残留し、かつもウィッテ
ィッヒ反応の際に生じたトリフェニルホスフィンオキシ
ドが十分に水性相中に残留する。
ドが使用される場合には、一般式IIのβ−ホルミルク
ロトン酸アルキルエステルとのウィッティッヒ反応をC
原子3〜6個を有する1,2−エポキシ−アルカン中、
有利に1,2−エポキシ−ブタンもしくは1,2−エポ
キシヘキサン中で、かつウィッティッヒ反応に常用され
る上記塩基のうちの1種を使用することなく実施するこ
とが有利であることが判明している。この場合には1,
2−エポキシ−アルカンは、C15−トリアリールホスホ
ニウムハロゲニドからハロゲン化炭化水素を2−ハロゲ
ン−アルカノール及び相応するC15−トリアリール−ホ
スホランの形成下で分離する(J. Buddrus、Angew. Che
m. 80 (1968)、35〜36頁を参照のこと)。さらにこ
れら2−ハロゲン−アルカノール及び相応するC15−ト
リアリール−ホスホランは、一般式IIのβ−ホルミル
クロトン酸アルキルエステルと反応して相応するレチノ
イン酸アルキルエステルに変換される。該1,2−エポ
キシ−アルカンは、この反応の際に溶剤並びに塩基とし
て作用する。
ールホスホニウムハロゲニド及びβ−ホルミルクロトン
酸エステルは、1,2−エポキシ−アルカン中で懸濁さ
れ、この懸濁液は、徐々に温度約35〜65℃、特に5
5〜65℃に加熱され、かつさらにこの温度でなお2〜
24時間、特に4〜16時間撹拌される。ウィッティッ
ヒ反応の終了後にエポキシアルカンは、反応混合物から
念入りな条件下で留去される。
と同様にC15−トリアリールホスホニウムハロゲニド1
モルあたり約2〜8l、特に3〜6lの量で使用され
る。
剤中でのウィッティッヒ反応についての上記記載と同様
に行なわれる。
利点は、反応段階Cの際に、 a)得られた油状レチノイン酸アルキルエステルがプロ
パノールもしくはブタノール中に溶解され、かつ b)加熱によって10〜80重量%、特に15〜60重
量%、殊に20〜30重量%のアルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物
の水溶液を用いて鹸化され、 c)無機酸が、冷却されたアルカリ性反応混合物に添加
されることによってレチノイン酸は遊離され、かつ d)メタノールがプロパノール性もしくはブタノール性
溶液に添加されることによって9−(Z)−レチノイン
酸が結晶として析出する場合には達成される。
にも異性体比に不利な影響は生じない。C3〜C9−アル
カノール、特にプロパノール及びブタノール、殊にイソ
ブタノールが溶剤としてエステル分離に使用される場合
には、低級アルカノール、殊にメタノールの添加によっ
て9−(Z)−レチノイン酸は、特に有利に明橙色の結
晶の形で析出させることができ、一方で全(E)−レチ
ノイン酸もしくは他のレチノイン酸異性体は、溶液中に
含有されている。選択的に該アルカノール中の9−
(Z)−レチノイン酸エステルの濃度は、鹸化処理の際
に、直接、反応混合物からの9−(Z)−レチノイン酸
の結晶化がメタノールの添加なしで達成することができ
る程度に調整することができる。
チノイン酸は、初めて簡単な方法でかつ最終段階での費
用のかかるクロマトグラフィー処理による精製方法を使
用せずに得ることができる。これまでは廃棄処分しなけ
ればならなかった、C15−トリアリールホスホニウム塩
の大規模な工業的な製造の際に生じる母液が利用されう
ることは、特に有利である。本発明によれば、9−
(Z)−C15−トリアリールホスホニウム塩の富化は、
比較的簡単に実施することができ、このことによって、
9−(Z)−レチノイン酸の問題のない単離は、本発明
による方法の最終段階に特別な溶剤系中で可能となる。
た: a)C15−トリフェニルホスホニウム塩; ヌクレオシル 120、7μm、RP−18、1ml/
分,220nm、メタノール/水=7:3+0.04%
セチルアンモニウムブロミド、pH=2.0 b)レチノイン酸; リクロソルブ(Lichrosorb)、5μ
m、RP−18、1.2ml/分、352nm、メタノー
ル/水/酢酸=80:20:0.5。
の富化 ヘプタン/イソプロパノール中の3−メチル−5−
(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−
イル)−2,4−ペンタジエニル−トリフェニルホスホ
ニウムヒドロゲンスルフェート(C15−トリフェニルホ
スホニウムスルフェート)の製造の母液1 1 に水25
0mlを添加し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶
液を回転蒸発器中で90℃で完全に蒸発濃縮した。明褐
色の油状物91.8gが得られ、この油状物は、HPL
C分析によれば約38%までが9−(Z)−C15−トリ
フェニルホスホニウムスルフェートからなり、かつ53
%までが全(E)−C15−トリフェニルホスホニウムス
ルフェートからなっていた。この油状物をイソプロパー
ル120ml中に吸収し、この場合、約50重量%の溶液
が得られた。引き続き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放
置し、析出した結晶物を濾別し、かつ溶液を回転蒸発器
中で蒸発濃縮した。明褐色の油状物42.2gが得ら
れ、この油状物は、HPLC分析によれば約65.8%
までが9−(Z)−C15−トリフェニルホスホニウムヒ
ドロゲンスルフェートからなり、かつ19%までが全
(E)−C15−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンス
ルフェートからなっていた。
ルとのウィッティッヒ反応 LiOH9g(0.37モル)をジメチルホルムアミド
(DMF)100ml中に懸濁し、かつN2保護ガス雰囲
気下で0℃に冷却した。引き続き、DMF100ml中
の、A.によって得られたC15−トリフェニルホスホニ
ウム塩の溶液39.6g(0.0704モル)を0℃で
30分間、LiOH懸濁液に滴加した。引き続き、DM
F70ml中のβ−ホルミルクロトン酸メチルエステル
14.5g(0.113モル)の溶液を30分間で添加
した。
に氷水400mlを添加した。さらに水/DMF相をヘ
プタン/酢酸エチルエステル(2/1)混合物180ml
で3回抽出した。得られた有機相を水各100mlでなお
2回洗浄し、かつさらに回転蒸発器中で蒸発濃縮し、こ
の場合、褐色の油状物17.85gが得られた。
7.85gをイソブタノール50ml中に吸収し、かつ2
5重量%のNaOH水溶液12.5gを添加し、かつ反
応混合物を先ず80℃で75分間維持しかつさらに60
℃に冷却し、かつ10重量%の硫酸水溶液38mlを添加
した。相の分離後にイソブタノール相にメタノール40
mlを添加し、この場合、直ちに9−(Z)−レチノイン
酸が晶出した。結晶の濾過後にメタノール各50ml(−
30℃)でなお2回洗浄した。9−(Z)−レチノイン
酸4gが得られた。これは、C15−塩生成物の母液中に
含有されている9−(Z)−C15−トリフェニル−ホス
ホニウムヒドロゲンスルフェートに対して32%の収率
に相応する。
たアルコール性母液(13.5g)は、HPLC分析に
よればなお35%までが全(E)−レチノイン酸、9−
(Z)−レチノイン酸17.2%及び未知のレチノイン酸
異性体34%からなっていた。
ン酸5.2g(純度94.3%)をイソブタノール/メ
タノール混合物(1/1)80ml中で80℃で10分間
撹拌した。引き続き、0℃に冷却した。1時間で9−
(Z)−レチノイン酸が晶出し、濾別し、メタノール5
0ml(−30℃)で洗浄した。9−(Z)−レチノイ
ン酸4.0gが純度99.5%で得られた。
ゲニドの富化 ヘプタン/イソプロパノール中の3−メチル−5−
(2,6,6)−トリメチル−1−シクロヘキセン−1
−イル)−2,4−ペンタジエニル−トリフェニルホス
ホニウムクロリドの製造の母液1lに水300mlを添加
し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶液を回転蒸
発器中で80℃で完全に蒸発濃縮した。明褐色の油状物
102gが得られ、この油状物は、HPLC分析によれ
ば約42%までが9−(Z)−C15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなり、かつ44%までが全(E)
−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドからなって
いた。この油状物をイソプロパール150ml中に吸収
し、この場合、約50重量%の溶液が得られた。引き続
き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放置し、晶出した全
(E)−C15−トリフェニルホスホニウムクロリドを濾
別し、かつ溶液を回転蒸発器中で蒸発濃縮した。明褐色
の油状物が得られ、この油状物は、HPLC分析によれ
ば約63%までが9−(Z)−C15−トリフェニルホス
ホニウムクロリドからなっていた。
ッティッヒ反応 例2A.によって得られたC15−トリフェニルホスホニ
ウムクロリド50.05g(0.1モル)を1,2−エ
ポキシ−ブタン500ml中に懸濁し、この懸濁液に25
℃でβ−ホルミル−クロトン酸メチルエステル14.1
g(0.11モル)を添加し、さらに還流温度65℃に
1時間加熱し、かつ引き続き、還流下で沸騰するまでさ
らに12時間加熱した。その後に過剰量の1,2−エポ
キシ−ブタンを40℃/150〜200ミリバールで留
去し、かつ残留物にヘキサン/酢酸エチルエステル混合
物(1:1)250ml及び5℃に冷却された水250ml
を添加し、かつ抽出した。得られた有機相を水各100
mlでなお2回洗浄し、かつさらに30℃/20ミリバー
ルで蒸発濃縮し、この場合、褐色の油状物19.2gが
得られた。このようにして得られたレチノイン酸メチル
エステル混合物中の9−(Z)−含量は、HPLC分析
によれば37〜41重量%であった。
精製 を例1C及び1Dと同様にして行なった。
ホニウムブロミド25g(0.046モル)を1,2−エ
ポキシ−ヘキサン250ml中にβ−ホルミル−クロトン
酸メチルエステル9.6g(0.075モル)と一緒に
装入し、この混合物を62℃に2時間加熱し、かつさら
にこの温度でなお10時間撹拌した。引き続き、過剰量
の1,2−エポキシ−ヘキサン(沸点116〜120
℃)を60℃/50〜100ミリバールで留去し、かつ
残留物にヘプタン100ml、酢酸エチルエステル100
ml及び5℃に冷却された2重量%の水性苛性ソーダ液2
00mlを添加し、かつ抽出した。得られた水性相をヘプ
タン/酢酸メチルエステル混合物(2:1)各150ml
でなお2回抽出した。集めた有機相を水でなお3回洗浄
し、かつさらに30℃/20ミリバールで蒸発濃縮し
た。褐色を帯びた油状物8.5gが得られ、この油状物
を例1C及び1Dと同様にして純粋な9−(Z)−レチ
ノイン酸に変換した。
Claims (1)
- 【請求項1】 9−(Z)−レチノイン酸を有機溶剤中
の、一般式I: 【化1】 〔式中、R1〜R3はアリール基を表わし、Xはハロゲン
原子又は基(HSO4)を表わす〕で示されるC15−ト
リアリールホスホニウム塩の工業的製造の母液から製造
する方法において、 A.母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって
単離されたC15−トリアリールホスホニウム塩中で、9
−(Z)−C15−トリアリールホスホニウム塩の含量
を、油状C15−トリアリールホスホニウム塩混合物を加
熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に溶解し、か
つ、冷却によって晶出する全(E)−C15−トリアリー
ルホスホニウム塩を分離することによって富化し、 B.得られた、9−(Z)−異性体が富化された、式I
のC15−トリアリールホスホニウム塩をアルカリ金属−
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属−も
しくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸塩又
はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適当で
ある溶剤中で、一般式II: 【化2】 〔式中、R4はC1〜C4−アルキル基を表わす〕で示さ
れるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルと反応さ
せ、 C.ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理の際に得
られた上記レチノイン酸エステル混合物をC3〜C9−ア
ルカノール中で鹸化し、かつ得られた9−(Z)−レチ
ノイン酸をアルカノール性溶液から、場合によってはメ
タノールの添加によって結晶として析出させ、この場
合、形成された全(E)−レチノイン酸及び他の未知の
レチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残留
することを特徴とする9−(Z)−レチノイン酸の製
法。
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