CN102775338B - 全反式维甲酸合成方法 - Google Patents

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Abstract

全反式维甲酸的合成方法，以[3‑甲基‑5‑(2，6，6‑三甲基环己烯‑1‑基)‑2，4‑戊二烯]‑三苯基膦盐和β‑甲酰基巴豆酸为原料，在碱作用下发生WITTIG反应，然后加入钯化合物或铑化合物直接进行异构化反应，即得到所需全反式构型的产物。本方法反应的中间产物不需分离，且WITTIG反应和异构化反应这两步反应在一个容器中连续进行，操作简便，节约生产成本，适于工业化生产。

Description

全反式维甲酸合成方法
技术领域：
本发明涉及一种全反式维甲酸的合成方法，具体涉及3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸的一种制备方法。
发明背景：
3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸(式I化合物)是维生素A的代谢中间产物，广泛应用于银屑病和痤疮的治疗；目前又是治疗急性早幼粒细胞白血病、骨髓异常增生的首选药物。
因为式I化合物中的壬四烯酸呈全反式构型，所以在制备时很容易产生多种异构体，如式IV的顺式异构体，所以式I化合物的合成方法中，很重要之处就是要控制产物的构型，要将所得顺式异构体有效的转化为全反式产品，同时又不能造成过大的损失，否则制备成本会非常高。
许多文献公开的制备式I化合物的方法是以[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II)与β-甲酰基巴豆酸酯(式V)为原料，发生WITTIG反应，再经水解处理得到，如文献DE1059900等。但因为WITTIG反应会产生其顺式异构体，即产物中非全反式壬四烯酸的异构体含量较多(所需的全反式产品只有60-70％，而顺式异构体占30-40％)。而且合成方法较繁琐，收率较低。需重结晶2次，其收率只有25-30％，成本高。
式V中R为C1-C4的烷烃链。
文献CN101774954A用三步进行制备：
1、以[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II)为原料，与β-甲酰基巴豆酸酯(式V)发生WITTIG反应，生成中间产物3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸酯(式VI)和其顺式异构体(式VII)的混合物；
2、将上述中间产物进行水解，处理后得到混酸；
3、将上述混酸再进行异构化转型，得到终产物式I。
此方法虽可解决产品的立体异构纯度问题，得到全反式的所需产物。但该方法步骤较多，存在中间的分离步骤，操作较复杂，需要较多工时，并造成产品的损失。特别是在水解步骤中，耗时且不彻底，因此成本较高，而总收率最高只能达到75％。
因此，亟需有一种合成方法简便，而且产物中全反式壬四烯酸的异构体含量高的的制备方法。
发明内容：
本发明的目的是寻找一种成本低，收率高，操作步骤少且简便，易于工业化生产3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸(式I化合物)的方法。
本发明提供的方法为：
式I化合物的制备方法，以[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦盐(式II)和β-甲酰基巴豆酸(式III)为原料，在碱作用下发生WITTIG反应；然后加入钯化合物或铑化合物进行异构化反应，得到所需构型的产物式I；其特征为：
1)WITTIG反应后不进行水解；
2)WITTIG反应的产物不需分离，直接进行异构化反应，且WITTIG反应和异构化反应这两步反应在一个容器中连续进行；
3)异构化反应前加酸调节反应液的pH值至5～10；
4)通过高效液相色谱方法监测异构化反应完成情况；
式II中X选自Cl，Br或HSO4。
上述反应原料中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶0.8～1.5；式II化合物可根据US3932485的方法制得；
所述碱为C1-C6烷醇的碱金属盐或金属氢氧化物，如甲醇钠，甲醇钾，甲醇锂，乙醇钠，乙醇钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等，优选氢氧化钾。
所述WITTIG反应的温度为-50～30℃，优选反应温度为-5～5℃。所述WITTIG反应的反应时间为1～24小时，优选反应时间为3～4小时。
本发明人通过实验发现，进行异构化前，反应体系的pH值对下一步的异构化的转化率极为重要，pH值太低会影响转型，太高又易产生杂质。因此，在这个步骤控制pH值的范围是提高转化率，实现产品高收率的关键。
异构化前，通过加酸可严格控制所需要的pH值；所述酸是无机酸或有机酸，其中无机酸选自硫酸，盐酸，磷酸，氢溴酸等；有机酸是C1-C6的烷基酸，如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸等，优选盐酸；酸的用量为调节反应体系的pH值为5～10，优选pH值7～8。
异构化反应的要求是使所得顺式异构体有效的转化为全反式产品。
本发明所使用的异构化反应的催化剂是钯或铑的化合物，选自PdCl2，PdBr2，PdI2，PdF2，PdS，(CH3CN)2PdCl2，Pd(OAc)2，(PhCN)2PdCl2，Pd(NO3)4(NH4)2，Pd(NH3)2Cl2，，PdS2，，K2PdCl6，Pd(NH3)2(NO2)2，Pd(NO2)4(NH3)2，(PhCN)2PdBr2，(NH4)2PdCl4，(NH4)2PdCl6，(Ph3P)4Pd(0)，(Et3P)4Pd(0)，(Ph3P)3PdCl2，Pd(NO3)2+Ph3P，铑与钯相同的盐或复合物也能被利用。Pd(OAc)2效果较好。所述钯或铑的化合物包括含钯或铑的复合物
所述钯或铑的化合物的用量与式II化合物的摩尔比为0.0001～0.02∶1。
异构化的温度对于异构化反应也有影响，温度低，异构化的速度慢；温度高，异构化的速度快，但杂质容易增多。优选的异构化温度是30℃～80℃，更优选50℃～6)℃。
异构化的时间没有特定限制，可通过高效液相色谱(HPLC)方法监测反应直到异构化反应完成。其标准是经HPLC检测，未异构化物料相对比例小于3％。
监测异构化反应高效液相色谱(HPLC)方法如下：色谱柱：Waters ODS(4.6×150mm，3μm)，流动相：甲醇∶水∶冰乙酸＝800∶225∶5；流速：1ml/min，柱温：30℃，检测波长：355；
异构化反应完成后，可通过倾入水中，酸中和，抽滤得粗品，经结晶得到产品。
用本方法制备式I化合物，通过使用β-甲酰基巴豆酸(式III)，WITTIG反应后不需再水解，直接异构化，且两步串联，得到产品。与现有技术相比，不仅简化了步骤，免去了中间的分离单元，减少了工时和产品的损失，还通过严格的控制过程中的pH值，更进一步的增加了收率(总收率可达到85％)，提高了生产效率，降低成本达40％，更适合于工业化生产。
表1本发明方法与现有技术方法比较
因此本发明提供了一种制备3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸的方法，该方法步骤短，操作简便，成本低，总收率高，生产效率高，能满足大规模生产的需要。
具体实施方式
实施例13，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4，6，8全反式壬四烯酸的制备
186g的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯]-三苯基膦氯盐溶于异丙醇500ml中，通氮气下加入42.3g的β-甲酰基巴豆酸，搅拌到溶液澄清，降温到-5℃，滴加浓度为2N KOH异丙醇溶液571ml，保持温度在-5℃，反应2小时，然后用盐酸调节pH值到7-8，加入86mg醋酸钯，升温到50℃，通过高效液相色谱(HPLC)检测反应结果，异构化反应完成后，倾入水中，加浓盐酸中和，抽滤即得粗品，经乙酸乙酯结晶得产品95.2g，纯度99.7％，收率85.3％。
实施例2、3及对比试验例1、2——不同的异构化pH条件
改变盐酸调节的pH值，其它按照实施例1的条件与方法进行，所得结果如下表：
盐酸中和pH值 产品纯度(％) 收率(％)
实施例1 7-8 99.7 85.3
实施例2 5-6 99.4 84.6
实施例3 8.5-10 99.0 82.4
比试验例1 4.5-5 99.2 74.1
比试验例2 11.5-12 93.9 68.3
结论：异构化反应的pH值在5～10产品纯度好，收率较高。
实施例4～7——不同异构化催化剂
按照实施例1的条件进行，只是改变催化剂的种类，所得结果如下表：
实施例 催化剂 产品纯度(％) 收率(％)
4 Pd(OAc)2 99.7 85.3
5 (Ph3P)3PdCl2 99.4 83.5
6 (PhCN)2PdBr2 99.3 84.2
7 PdCl2 99.3 83.7
结论：几种异构化催化剂效果都很好，所得产物纯度好，收率较高。
实施例8-10及对比试验例4——不同异构化温度
按照实施例1的条件进行，只是改变异构化反应的温度，所得结果如下表：
温度(℃) 产品纯度(％) 收率(％)
实施例1 50 99.7 85.3
实施例8 30 99.5 84.3
实施例9 60 99.5 85.1
实施例10 70 99.3 82.4
对比试验例4 90 98.9 70.5
结论：异构化反应的适宜温度在50～70℃。

Claims (4)

1.式I化合物的制备方法，以[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦盐(式Ⅱ)和β-甲酰基巴豆酸(式Ⅲ)为原料，在碱作用下发生WITTIG反应，然后加入钯化合物进行异构化反应，得到所需全反式构型的产物式I；
其特征为：
1)WITTIG反应后不进行水解；
2)WITTIG反应的产物不需分离，直接进行异构化反应，且WITTIG反应和异构化反应这两步反应在一个容器中连续进行；
3)异构化反应前加酸调节反应液的pH值至5～10；
4)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物用量的摩尔比为1∶0.8～1.5；
5)所述碱为C1～C6烷醇的碱金属盐或金属氢氧化物；
式Ⅱ中X选自Cl，Br或HSO4；
所述酸选自硫酸，盐酸，磷酸，氢溴酸、C1-C6的烷基酸；
所述钯化合物选自PdCl2，PdBr2，PdI2，PdF2，PdS，(CH3CN)2PdCl2，Pd(OAc)2，(PhCN)2PdCl2，Pd(NO3)4(NH4)2，Pd(NH3)2Cl2，PdS2，K2PdCl6，Pd(NH3)2(NO2)2，(PhCN)2PdBr2，(NH4)2PdCl4，(NH4)2PdCl6，(Ph3P)4Pd(0)，(Et3P)4Pd(0)，(Ph3P)3PdCl2，Pd(NO3)2+Ph3P；钯化合物与式Ⅱ化合物用量的摩尔比为0.0001～0.02∶1；
异构化反应的温度是30℃～80℃；
异构化反应完成是使顺式异构体转化为全反式产物，经高效液相色谱方法检测，未异构化物料相对比例小于3％；
所述高效液相色谱监测异构化反应的条件如下：色谱柱：Waters ODS，规格为4.6×150mm,3μm；流动相：甲醇∶水∶冰乙酸＝800：225：5；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：355。
2.根据权利要求1所述的方法，异构化反应前加酸调节反应液的pH值至7～8。
3.根据权利要求1所述的方法，所述钯化合物是醋酸钯。
4.根据权利要求1或3所述的方法，异构化反应的温度是50℃～60℃。
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