CN102627520B - 用于在有硫脲存在时异构化番茄红素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对同分异构体混合物中的Z-番茄红素异构化,从而生成富集了全-E番茄红素的混合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于将番茄红素从Z-异构体实质转化为E-异构体的方法,其中,该异构化在有催化量硫脲存在时进行。
背景技术
番茄红素是一种类胡萝卜素物质,自然存在于西红柿和许多其它植物和微生物来源中,是几何异构体的混合物。其为式C40H56的非环状分子,具有11个共轭双键和2个隔离双键(参考Carotenoids,G.Britton,S.Liaaen-Jensen和H.Pfander,Birkhauser Verlag,巴塞尔,数卷,1995至2004)。从理论上而言,番茄红素可以有很多可能的异构体。其中有些的确是自然存在的,但是很难通过简单的光谱方法把它们彼此区分开来。例如(5-Z)和全-E异构体具有相同的紫外可见光谱,且仅当通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)溶解时才能识别。八个单-Z异构体可通过受控制的立体定向合成得到,而六个单-Z异构体通过混合物的异构体化得到。四个双-Z异构体和一个四-Z异构体也被报道过(参考Hengartner等人,Helv.Chim.Acta,75,1848,1992)。天然来源的番茄红素已在食物中用作色素成分,它也被建议作为有用的抗氧化剂。在文献中没有关于番茄红素异构体的相对生物活性的具体报告。西红柿是人体营养中主要的番茄红素来源,取决于来源和季节等等,已知西红柿含有71%至90%的全-E番茄红素(全反式)和9%至21%的Z-异构体(顺式),主要为5-Z异构体(参见Zumbrum等人,Helv.Chim.Acta,68,1540,1985)。令人惊讶的是,在人体中全-E番茄红素占仅仅12%至21%,而在良性或恶性前列腺组织中Z-异构体占79%至88%(参见Clinton等人,cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.,5,823,1996)。这意味着人体将大量的全-E异构体转化成有可能影响恶性生长的Z-异构体。已经知道的是,在β-胡萝卜素和类维生素中,全-E异构体肯定比Z-异构体更有活性。因此,认为在人使用时最好使用全-E番茄红素而避免Z-番茄红素。《美国药典/国家处方集》(USF-NF)关于番茄红素的专论是全-E番茄红素和含有高达23%的5-Z番茄红素的混合物,前者是天然番茄红素的主要异构体。和天然来源相比,合成番茄红素就异构体而言可更好地进行控制。即便如此,已知(5-Z)-异构体在特定条件下占主导地位。抑制Z-异构体形成的全-E番茄红素的立体定向合成会非常昂贵。在番茄红素的大规模生产采用番茄红素合成路线时,使得能够将Z-异构体异构化为全-E异构体的方法是有吸引力的。
类胡萝卜素化合物的异构化是已知的。大多数研究关于光致异构化的机构和机理,而有些研究关于酶诱导异构化。(参见Dugave和Demange,Chem.Rev.,103,2481,2003)。穆勒等人(Pure&Appl.Chem.69,2039,1997)审阅了这个主题,并报道指出,在溶液中类胡萝卜素的(E/Z)异构化可通过热、光、活性表面和催化量的酸或碘来促进。目前认为,在类胡萝卜素合成中的维蒂希(Wittig)和霍纳(Horner)缩合步骤产生同分异构体混合物,并且在非极性溶剂中以热方式实现异构化。然而,该出版物的重点是通过全-E番茄红素的异构化制备纯Z-异构体。美国专利7126036披露了番茄红素的热异构化方法。该方法基本上包括:先将全-E异构体和Z-异构体的混合物溶解在非极性溶剂二氯甲烷中然后加入甲醇;共沸蒸馏二氯甲烷以获得甲醇悬浮液,然后通过在甲醇中或在自身压力下回流而对该甲醇悬浮液进行热异构化,升温到约95℃。富集的全-E异构体的产量或异构化的程度并没有因为自身压力而提高。虽然其发明人声称这个过程对任何比例的两种异构体的混合物都能起到富集全-E异构体的作用,但是所有的例子都表明起始混合物含有53%的全-E异构体,据报道,该起始混合物中Z-异构体含量占18%。在该方法结束时,发明人实现约76%至87%的全-E异构体富集程度。Z-异构体在富集后的混合物中的含量没有透露。所以,Z-异构体到全E-异构体的异构化程度不得而知。示例7在没有热异构化的情况下在结晶后的样品中也取得了达到75%全-E异构体的富集,这表明溶解度和结晶步骤在该方法中也作出很大程度的贡献。
我们尝试了重复美国专利第7126036号中描写的热异构化过程。我们使用的样品中含有约56%的全-E异构体和约43%的Z-异构体(主要是5-Z-异构体),另外的样品含有约20%至22%全-E异构体和约62%至72%的Z-异构体。通常从制造工艺获得的Divis产品具有后一种组成。以下表1中总结了从这些实验得出的结果。
表1
批注:
a:输入43g;
b:输入25g,产量~22g;
c1:输入20g,120℃,压力7bar(巴);
c2:输入20g,95℃,压力1.8bar;
d:输入43kg(试点规模).
从结果可以看出,在Z-异构体的含量高于全-E异构体时不会发生番茄红素的热异构化。在高温和高压的情况下出现最好的结果,具有一些富集,但不符合《美国药典/国家处方集》(USF-NF)关于Z-异构体的含量小于23%的要求。由于使用番茄红素作为食品和药物的添加剂,所以希望在合成的最后步骤避免使用氯化烃溶剂。
我们也试着在热异构化实验中使用其它溶剂。结果示于以下表2中:
表2:在不同溶剂中的热异构化
可以看出,就产量和异构化程度两者而言,在用水做媒介时获得最好的结果。然而,这仍远低于要求。
发明目的
有需要改进存在于用作食物中的添加剂或药物中的抗氧化剂的合成番茄红素中的Z-异构体的异构化方法。尤其有必要对从商业生产中取得的含有少量全-E异构体(少于50%)和大量Z-异构体的混合物进行异构化,并且避免在这个过程中使用卤代烃溶剂。
发明内容
在合成获得的番茄红素产品中,全-E异构体的含量低于50%且Z-异构体的含量高于全E-异构体,本发明揭示了一种存在于所述番茄红素产品中的Z-异构体的经改进的异构化方法。该方法是在存在硫脲为催化剂时在极性溶剂中进行的,但没有压力和卤代烃溶剂。最终产品中全-E异构体含量大于80%,Z-异构体含量小于10%。
具体实施方式
番茄红素可以通过文献(比如Helv.Chim.Acta 75,1848,1992;Acta ChemicaScandinavica B 29,1015,1975;J.Chem.Soc.2019,1965)中描述的任何方法来合成获得。番茄红素是一种对称分子,且通常使用的策略是由两个C-15中间体分子与一个C-10中间体分子缩合。该C-15中间体通常是3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯-十二烷-3-醇的维蒂希盐(Wittig salt),C-10中间体通常是3,7-二甲基-2,4,6-辛四烯-1,8-二醛(经常称为二醛)。该反应通常是在非极性溶剂如二氯甲烷或己烷中、在有强碱如甲醇钠或叔丁醇钾存在时进行。可分离出产品作为固体粗产品进行研究,或者通过重结晶过程而进一步提纯。在我们的实验中,我们使用固体粗产品。粗番茄红素产品或纯化材料包含高比例的Z-异构体,从约40%至约65%,而粗产品中全-E异构体可低至约25%。
竭力搜索了文献后,没有发现曾试图优先增加与类胡萝卜素相似的多烯异构混合物的全-E同分异构体含量。我们仅能够找到几处提及在有一些“催化剂”例如酸、亚硫酸氢钠、溴化铵、过硫酸铵、溴酸钾、尿素、硫脲等存在时对烯烃异构化,所述催化剂特别用于将马来酸(顺式)异构化为富马酸(反式)。(参考英国专利第2207915号和其中引用的文献)。通过在所报道的从马来酸(顺式)至富马酸(反式)的异构化中使用数个所述“催化剂”,我们试着对按照上述通过合成获得的番茄红素产品异构化。虽然它们大多没有成功,但是我们惊喜地发现加入硫脲能使番茄红素混合物的异构化令人满意,而富集了全-E番茄红素。
我们研究了硫脲的输入量对产量和异构化程度的影响。下面的表3总结了典型的结果。
表3:硫脲对番茄红素异构化的影响
由此可以看出,硫脲输入量应为番茄红素输入量的约25%,以达到最佳的异构化和产量。
合成获得的粗番茄红素悬浮在极性溶剂如甲醇或异丙醇中,加入固体硫脲,该混合物在大气压力下加热至回流温度并维持几个小时。通过进程检查对异构化过程进行监控。当达到全-E与Z-异构体的所需比例后,停止反应,然后采用合适的后续工作,以回收和提纯番茄红素。
使用高效液相色谱分析来监控异构化过程,用YMC-类胡萝卜素(250mm×4.6mm)5μm和YMC-类胡萝卜素(250mm×4.6mm)3μm的双柱(串联连接),在1.0毫升/分钟的流速下、在472nm处检测,在流动相时叔丁基甲基醚∶甲醇∶四氢呋喃为784∶665∶74,注入量为:10微升样品溶液且运行时间为60分钟。
示例:
下面的示例仅作说明用途,不以任何方式限制本发明。示例中提到的试剂和溶剂可以被本领域技术人员已知的其它试剂和溶剂取代。
示例1:
将番茄红素(11.6克,全E-含量为29%)加入到含有2-丙醇(75毫升)的250毫升三颈圆底烧瓶中。在由此得到的悬浮液中加入2.9克的硫脲,加热并在90-95℃下保持15小时。在55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。在残余物中加入甲醇(50毫升),在55-60℃的温度下搅拌20分钟,并逐渐冷却至20-25℃。生成的晶体化合物被滤出,用甲醇(20毫升)冲洗,减压干燥3个小时以获得全反式番茄红素(9.86克),其中含全-E-异构体86.46%和Z-异构体6.62%。
示例2、3和4:
进行了更多的实验以证明以上示例1的可重复性。结果表列如下:
表4
示例5:
将含有63.13%Z-异构体的番茄红素(43公斤,全E-异构体含量为29.83%)加入到含有2-丙醇(260升)的反应器中。在生成的悬浮液中加入8公斤硫脲,加热并在80±2℃保持15小时,或直至进行中的高效液相色谱分析显示Z-番茄红素含量小于15%。溶剂先在常压然后在减压(<10mm汞柱)下蒸馏去除。将甲醇(50升)加入到剩余物质中,在55℃以下的温度中减压蒸馏所述物质以去除微量的2-丙醇。在反应器中加入甲醇(100升),在55℃的温度搅拌15分钟。将由此产生的结晶体冷却至23±2℃,搅拌1小时,进行过滤以回收固体。湿物料用水(100升)搅拌,以去除微量硫脲,经过滤,在甲醇(200升)中搅拌,过滤出固体物质,在30±2℃温度下减压干燥以获得29.2公斤全-E番茄红素(反式),其含有84%的E-异构体和9%的Z-异构体。
用不同批次的番茄红素重复示例5的过程,得到的结果如以下表5所示。
表5
Claims (4)
1.一种将混合物中的Z-番茄红素异构化的方法,该混合物含有少于50%的全反式全-E番茄红素和多于50%的Z-番茄红素,该方法在有硫脲作为催化剂存在时、在合适的极性溶剂媒介中以低于100℃在未加压情况下执行;
其中,所述极性溶剂是C1至C4醇或者含所述C1至C4醇之一的混合物。
2.如权利要求1所述的方法,其中,番茄红素混合物是纯化的或部分纯化的固体、或者溶液、或者在有机溶剂中的悬浮液,该混合物通过合成方法产生。
3.如权利要求1所述的方法,其中,所使用的硫脲作为固体、在溶剂媒介中的溶液或悬浮液加入。
4.如权利要求1所述的方法,其中,所回收的富集了的番茄红素含有以高效液相色谱中的面积百分比计超过80%的全-E异构体和以高效液相色谱中的面积百分比计少于20%的Z-异构体。
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