CN105985388A - 磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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张健
王润卿
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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物A及其制备方法，其由式C化合物还原氢化，然后与SO3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT＝1.58杂质峰的物质，过树脂脱盐即得。该化合物在磺达肝癸钠粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量研究有必要使用的杂质对照品。

Description

磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和在磺达肝癸钠质量研究中的应用。
背景技术
磺达肝癸钠注射液(Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制生产的第一个靶向的抗Xa因子抑制剂，是一种全合成的戊糖化合物。本品于2001年12月13日获得EMEA批准，2002年初获美国FDA批准上市。其无血小板减少的副作用，临床应用药品无需监测的优良品种抗凝血药。
磺达肝癸钠是一个新型的高选择性Xa因子抑制剂，是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，它的作用主要通过抗凝血酶(ATⅢ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸钠含5个糖单位，它的硫酸盐基团能与ATⅢ牢固且专一的结合(其解离常数为50nM)，是凝血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少等特点，临床应用更简便。对预防术后静脉血栓形成更有效、更安全。治疗急性冠脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。随着肝素的产量的减少，肝素、低分子肝素的价格在不断地上升，化学合成磺达肝癸钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。
常用的磺达肝癸钠合成方法包括如下步骤：
由于磺达肝癸钠化合物结构复杂，在合成反应过程中，特别是催化氢化反应中，多个位置反应，会有多种杂质生成，具体哪些杂质会实际影响产品质量难以预测，有必要进行全面研究和严格的质量控制。
发明内容
本发明一方面的在于，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物。
发明人经过研究发现，磺达肝癸钠的原料成品中会出现该杂质化合物，其相对保留时间RRT在约1.58的位置。
经研究确证，所述杂质化合物结构如式A所示：
为了对该杂质化合物A进行定性和定量的研究，以严格稳定地控制磺达肝癸钠原料的质量，有必要提供该杂质化合物A纯品作为杂质对照品。
本发明的另一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物A的制备方法，由式C化合物还原氢化，然后与SO3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT＝1.58杂质峰的物质，过树脂脱盐即得。
所述树脂优选为D254树脂。
所述制备色谱纯化方法与磺达肝癸钠及杂质化合物A的检测方法相同，HPLC条件如下：色谱柱：Dionex CarboPac PA 1色谱柱4×250mm适用
柱温：25℃
流动相A：水
流动相B：11.69％氯化钠溶液
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
洗脱梯度：
本发明的再一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物在磺达肝癸钠质量研究中的应用，其作为磺达肝癸钠质量研究的对照品。
本发明提供了一种新的磺达肝癸钠化合物及其制备方法，该化合物在磺达肝癸钠粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量控制中必须研究的。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
实施例1：式B化合物的制备
将式C化合物(5g)溶于MeOH/H2O(25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化釜，加入10g Pd/C，充入0.4mPd的H2，在温度35～40℃下氢化12h后，停止反应。反应液过滤，滤液真空浓缩，得式B化合物(3g)。
实施例2：式A化合物的制备
式B化合物(3g)溶于30mL的纯水中，10％的氢氧化钠调节PH9.0左右，加入3g的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25℃加氮气搅拌过夜。反应液加甲醇150mL，静止后过滤得固体9.2g(包含式A化合物)。
将上述固体通过制备色谱纯化，制备方法同磺达肝癸钠所通用的分析检测方法，收集RRT＝1.58的杂质峰。
合并收集液，过D254树脂除氯化钠后，收集液冷冻干燥，得式A化合物180mg，纯度98.6％。结构检测数据如下：
参考例1：磺达肝癸钠粗品制备方法
将式C化合物(5g)溶于MeOH/H2O(25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化釜，加入10g Pd/C，充入0.7mPd的H2，在温度35～40℃下氢化48h后，停止反应。反应液过滤，滤液真空浓缩，得中间体1(3g)。中间体1(3g)溶于30mL的纯水中，10％的氢氧化钠调节PH9.0左右，加入3g的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25℃加氮气搅拌过夜。反应液加甲醇，静止后过滤得磺达肝癸钠粗品10.1g。
液相检测数据如下：
<峰表>
检测器A 210nm
峰号 保留时间 面积 高度 面积％
1 5.636 6911 508 0.418
2 6.849 2520 194 0.153
3 10.796 14318 4 0.867
4 11.863 14030 641 0.849
5 14.108 11474 485 0.695
6 18.646 1433993 41141 86.806
7 21.338 32103 1542 1.943
8 21.595 56507 2354 3.421
9 22.054 28682 1213 1.736
10 23.740 6504 372 0.394
11 24.569 7821 342 0.473
12 25.294 11811 706 0.715
13 26.156 4432 195 0.268
14 26.927 2588 166 0.157
15 27.776 11350 569 0.687
16 28.853 6912 276 0.418
总计 1651959 50708 100.000
其中保留时间为28.853min的杂质即为式A化合物。

Claims (6)

1.一种磺达肝癸钠杂质化合物，在HPLC检测中，其相对于磺达肝癸钠RRT为1.58。
2.如权利要求1所述的化合物，结构如下式A所示：
3.权利要求2所述化合物的制备方法，由式C化合物还原氢化，然后与SO3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT＝1.58杂质峰的物质，过树脂脱盐即得，
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述树脂为D254树脂。
5.权利要求1或2所述的化合物在磺达肝癸钠质量研究中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物作为磺达肝癸钠质量研究中的杂质对照品。
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