CN111732549A - 一种劳拉西泮杂质c的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，该工艺是以劳拉西泮为原料，在非质子溶剂中，加入催化剂、缓冲试剂保温反应，反应完毕后经后处理得到劳拉西泮杂质C。本发明方法具有反应及后处理工艺简单，不需要使用薄层色谱技术(PTLC)或液相制备柱技术进行分离纯化，制备得到的劳拉西泮杂质C纯度较高等优点，可用于劳拉西泮生产中杂质的定性和定量分析，从而提高劳拉西泮的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
Description
【技术领域】
本发明属于化学制药领域，涉及化学药物劳拉西泮杂质C的制备工艺。
【背景技术】
劳拉西泮(Lorazepam)属于苯二氮卓类镇静催眠药，具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用，可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物，是国家基本药物。进行劳拉西泮杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要而深远的意义。
随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于杂质对照品的需求迅猛增长。美国药典劳拉西泮原料药的有关物质检测项规定了5种已知杂质，其中USP杂质C化学名为：6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛，为劳拉西泮最主要的降解产物。斑马鱼胚胎发育毒性考察结果显示：将劳拉西泮、杂质B和杂质C进行比较，对比试验表明杂质C的神经毒性最强。通过对劳拉西泮原料药进行加速破坏试验，在酸、碱、加热以及光照破坏条件下，劳拉西泮均有不同程度地降解，并且均会生成USP杂质C。尽管在上述条件下均会生成杂质C，但是一方面劳拉西泮不能完全降解生成杂质C，体系中总有含量可观的劳拉西泮存在；另一方面劳拉西泮在降解产生杂质C的同时伴随产生成分复杂、比例较大的其它多种杂质。上述实际情况为制备纯度较高的杂质C带来极大的困难，而采用薄层色谱技术(PTLC)或液相制备柱技术进行分离纯化，制备得到的杂质C数量很少、制备周期长、制备成本高，不能满足对劳拉西泮杂质C进行定性和定量分析的需要。
控制劳拉西泮中USP杂质C的含量对于提升劳拉西泮的质量具有重大意义。进行劳拉西泮中杂质C的制备可用于劳拉西泮生产中杂质的定性和定量分析，从而提高劳拉西泮的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关文献报道公布6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛(USP杂质C)的制备方法，因此，有必要对该杂质的合成工艺进行深入研究。
【发明内容】
本发明是提供一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，该方法利用劳拉西泮一步简单化学反应可得劳拉西泮杂质C，反应和后处理工艺简单。
本发明的制备工艺路线如下所示：
为了实现上述目的，本发明提供了一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，具体包括如下步骤：
在非质子溶剂中，分别加入劳拉西泮、催化剂、缓冲试剂，保温反应，经提纯得到劳拉西泮杂质C。
进一步地，所述非质子溶剂为甲苯或乙酸乙酯的一种；
进一步地，所述催化剂为对甲苯磺酸；
进一步地，所述缓冲试剂为三乙胺；
进一步地，所述保温反应温度为50℃～70℃，反应时间为8-11小时；
进一步地，所述提纯步骤操作具体为：粗品经水洗、干燥后，减压浓缩，醇类溶剂置换后，经溶析结晶得到纯化劳拉西泮杂质C。
进一步地，所述水洗步骤为用饱和盐水洗至中性；优选地，水洗三次；
进一步地，所述干燥步骤为用无水硫酸钠干燥并滤除固体；
进一步地，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；
进一步地，所述溶析剂为异丙醚或石油醚。
本发明有益效果为：
1)以劳拉西泮为原料，反应和后处理工艺简单，不需要使用薄层色谱技术或液相制备柱技术进行分离纯化，可大幅缩短制备周期、降低制备成本、大幅提高杂质C的制备效率；
2)该制备工艺具有原料易得，工艺过程简单，制备得到的劳拉西泮杂质C纯度高等优点，可用于劳拉西泮生产中杂质的定性和定量分析，从而提高劳拉西泮的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
【附图说明】
本发明附加的附图使实施例描述的结果变得更加明显，其中：
图1为本发明劳拉西泮杂质C合成原理示意图。
图2为根据本发明实施例1劳拉西泮杂质C纯化前的高效液相色谱图。
图3为根据本发明实施例1劳拉西泮杂质C纯化后的高效液相色谱图。
【具体实施方式】
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合附图和具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。
本发明的原理为：在非质子溶剂、催化剂作用下，劳拉西泮在三乙胺的条件下，七元杂环发生断裂重排，并失去一分子水，形成劳拉西泮杂质C，具体原理如图1所示。
实施例1
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、0.8g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于65℃保温反应8小时。降温至25℃，过滤得劳拉西泮杂质C粗品溶液，分析得粗品HPLC纯度97.13％。
劳拉西泮杂质C的粗品采用HPLC分析进样条件为：采用Agilent ZORBAX ExtendC18柱(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱，以0.02mol·L-1磷酸氢二钾溶液(1mol·L-1氢氧化钠调节pH为10.5)-乙腈(60：40)为流动相，流速1.0mL·min-1，柱温35℃，检测波长235nm，进样体积10μL。
劳拉西泮杂质C的粗品HPLC图谱如图2所示，其中各峰的信息如表1。
表1：
继续用500ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩，再用甲醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到4.9g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.48％。
劳拉西泮杂质C经纯化后采用HPLC分析进样条件为：采用Agilent ZORBAX ExtendC18柱(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱，以0.02mol·L-1磷酸氢二钾溶液(1mol·L-1氢氧化钠调节pH为10.5)-乙腈(60：40)为流动相，流速1.0mLmin-1，柱温35℃，检测波长235nm，进样体积10μL。
劳拉西泮杂质C经纯化后的HPLC图谱如图3所示，其中各峰的信息如表2。
表2：
目前市售的劳拉西泮杂质C纯度通常在95％左右，无法满足杂质研究的需求，通过上述制备方法得到的劳拉西泮杂质C，纯度大幅度提升，可用于劳拉西泮生产中杂质的定性和定量分析，从而提高劳拉西泮的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
实施例2
向反应瓶内加入200ml乙酸乙酯、10g劳拉西泮、0.8g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于50℃保温反应11小时。降温至22℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml异丙醚，冷冻、过滤、烘干得到5.5g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.47％。
实施例3
向反应瓶内加入200ml乙酸乙酯、10g劳拉西泮、0.8g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于70℃保温反应9小时。降温至20℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩，再用甲醇10ml×2置换后，加入15ml异丙醚，冷冻、过滤、烘干得到5.2g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.51％。
实施例4
向反应瓶内加入200ml乙酸乙酯、10g劳拉西泮、1.0g对甲苯磺酸、0.8ml三乙胺，搅拌升温，于60℃保温反应9小时。降温至22℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到5.0g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.44％。
实施例5
向反应瓶内加入200ml乙酸乙酯、10g劳拉西泮、1.0g对甲苯磺酸、0.8ml三乙胺，搅拌升温，于65℃保温反应8小时。降温至22℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到5.3g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.54％。
实施例6
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、1.0g对甲苯磺酸、0.8ml三乙胺，搅拌升温，于70℃保温反应8小时。降温至25℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到5.1g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.49％。
实施例7
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、1.2g对甲苯磺酸、0.8ml三乙胺，搅拌升温，于50℃保温反应8小时。降温至25℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到4.8g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.39％。
实施例8
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、1.0g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于50℃保温反应8小时。降温至20℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用乙醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到4.7g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.37％。
实施例9
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、0.8g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于50℃保温反应10小时。降温至20℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用甲醇10ml×2置换后，加入15ml石油醚，冷冻、过滤、烘干得到4.7g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.37％。
实施例10
向反应瓶内加入500ml甲苯、10g劳拉西泮、0.8g对甲苯磺酸、0.5ml三乙胺，搅拌升温，于60℃保温反应9小时。降温至25℃，用150ml×3饱和盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩，再用甲醇10ml×2置换后，加入15ml异丙醇，冷冻、过滤、烘干得到4.7g劳拉西泮杂质C，HPLC纯度99.40％。
对比例1
制备劳拉西泮杂质C，采用与实施例3相同的方法，不同的是没有使用缓冲试剂三乙胺，通过保温反应、水洗、干燥，加入溶析剂、冷冻得到粘稠液体。
对比例2
制备劳拉西泮杂质C，采用与实施例5相同的方法，不同的是没有使用缓冲试剂三乙胺，通过保温反应、水洗、干燥，加入溶析剂、冷冻得到粘稠液体。
以上实施例1-10得到的劳拉西泮杂质C纯度均高于当前市售纯度，达到99.50％左右，明显高于市售95％的纯度，可满足对劳拉西泮杂质C进行定性和定量分析的需要。
另外，从对比例1-2看出，相对于实施例3和实施例5，在没有缓冲试剂三乙胺的条件下，反应没能产生理想的目标产物，所得为粘稠液体。其原因是，三乙胺作为缓冲试剂条件下，其自身的碱性在反应过程中可激活酸性物质对甲苯磺酸作为催化剂的催化活力，在没有三乙胺作为缓冲试剂的条件下，反应过程中催化活性逐步降低，反应速率随之下降，在副反应同步发生的情况下，导致产生大量的杂质，形成粘稠液体而无法形成目标固体。
本发明并不仅仅限于说明书和实施方式中所描述，因此对于熟悉领域的人员而言可容易地实现另外的优点和改进，故在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念的精神和范围的情况下，本发明并不限于特定的细节、代表性的实验示例和这里示出与描述的图示示例。
Claims (10)
1.一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
在非质子溶剂中，加入劳拉西泮、催化剂、缓冲试剂进行保温反应，提纯后得到劳拉西泮杂质C。
2.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述非质子溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述的催化剂为对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述的缓冲试剂为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述保温反应温度为50℃～70℃。
6.根据权利要求1所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述提纯步骤为：粗品经水洗、干燥后，减压浓缩，醇类溶剂置换，加入溶析剂得到纯化劳拉西泮杂质C。
7.根据权利要求6所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求6所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述水洗为用饱和盐水洗至中性。
9.根据权利要求6所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述干燥过程用无水硫酸钠干燥，并滤除固体。
10.根据权利要求6所述的一种劳拉西泮杂质C的制备工艺，其特征在于，所述溶析剂为异丙醚或石油醚。
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| CN114369061A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-19 | 济南同路医药科技发展有限公司 | 一种氯硝西泮有关物质b的制备方法 |
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