CN110028457B - 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 - Google Patents
一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110028457B CN110028457B CN201910440703.9A CN201910440703A CN110028457B CN 110028457 B CN110028457 B CN 110028457B CN 201910440703 A CN201910440703 A CN 201910440703A CN 110028457 B CN110028457 B CN 110028457B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- labeled
- isotope
- reacting
- hours
- acetaminophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法。该合成方法包括以下步骤:S1:将稳定同位素标记的苯胺与乙酸酐反应,制得稳定同位素标记的乙酰氨基苯;S2:将稳定同位素标记的乙酰氨基苯与氯磺酸反应,制得稳定同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯;S3:将稳定同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2‑氨基‑4,6‑二甲基‑5‑溴嘧啶反应,形成的中间体在碱性条件下水解,制得稳定同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶。本发明的合成工艺条件温和,过程简单,工艺路线短,产品容易分离提纯,产率高,得到的产品化学纯度与稳定同位素丰度均达到99%以上,满足作为定量检测磺胺溴二甲嘧啶的标准试剂的要求;使用价值高、具有良好的经济性。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域,特别是涉及一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法。
背景技术
磺胺溴二甲嘧啶是一种长效磺胺类兽药,用于治疗家禽,猪和牛中的球虫病和各种细菌感染。
磺胺类药物临床上主要用于预防和治疗感染性疾病,加之其性质稳定,制造不需粮食做原料、产量大、品种多、价格低、使用简便、供应充足等优点,兽医临床和畜牧养殖业中作为饲料添加剂或动物疾病治疗药物广泛应用。但是磺胺药会引起人过敏性反应,且可能有致癌性。随着社会的发展,磺胺类药物的不合理使用,使其在动物性食品中残留引起生态环境污染和人类健康危害的潜在威胁已备受关注,成为人类亟待解决的问题之一,而各类检测方法也随之应运而生。
传统的食品安全磺胺类药物残留检测方法主要有高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(HPLC/MS)、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、气相色谱-质谱联机(GC/MS)、毛细管电泳(CE)等,但是这些方法普遍存在灵敏度低,方法繁琐,或只能进行半定量分析等缺点。
同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的同位素标记的化合物作为内标物质,用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)进行检测,通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异,从而避免处理样品过程中的损失对检测结果造成的偏差。同位素内标的特性与LC-MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合,使得色谱-同位素稀释质谱技术被公认为测量微量及痕量有机物的基准定量方法,应用越来越广泛。
目前,由于同位素标记原料价格较贵,成本较高、生产工艺较难实现、如何保证生产过程中同位素原子不会脱落、产品纯化等技术难点,同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶的合成方法鲜有报道。中国专利文献CN107879985A公开了同位素氘标记的磺胺类药物的制备方法,该方法是从苯-D6出发经过五步反应制备得到同位素氘标记的不同磺胺类药物,合成工艺路线较长,产率较低,限制了应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法,可以作为定量检测磺胺溴二甲嘧啶的标准试剂;且制备过程简单,产品容易分离提纯,得到的产品化学纯度和同位素丰度高。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶的合成方法,包括以下步骤:S1:将同位素标记的苯胺与乙酸酐进行反应,制得同位素标记的乙酰氨基苯;S2:将同位素标记的乙酰氨基苯与氯磺酸进行反应,制得同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯;S3:将同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶反应,形成的中间体在碱性条件下水解,制得同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶。
进一步地,所述步骤S1过程如下:惰性气体保护下,在反应容器中依次加入同位素标记的苯胺和乙酸酐,25~30℃温度下反应2~5小时后,经饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,去除溶剂后得到同位素标记的乙酰氨基苯。
进一步地,所述同位素标记的苯胺和乙酸酐的摩尔比为1:2~1:3;所述乙酸酐加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃。
进一步地,所述步骤S2过程如下:惰性气体保护下,在反应容器中依次加入同位素标记的乙酰氨基苯和氯磺酸,25~30℃温度下反应2~5小时,加入水,析出固体,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯。
进一步地,所述同位素标记的乙酰氨基苯与氯磺酸的摩尔比为1:10~1:12,所述氯磺酸加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃;所述同位素标记的乙酰氨基苯与水的摩尔比为1:15~1:20,加入的水的温度为0~5℃,1~2滴/秒缓慢加入,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~10℃。
进一步地,所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步地,所述步骤S3过程如下:在反应容器中依次加入同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶、4-二甲氨基吡啶和溶剂,25~30℃温度下反应10~15小时,减压蒸馏去除溶剂,再加入碱溶液,回流反应4~6小时,加入脱色剂脱色1~2小时,过滤,滤液在70~80℃加入酸溶液调节pH至5.0~6.0,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶。
进一步地,所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶的摩尔比为1:1~1:1.5;所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.05~1:0.1;所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与和溶剂的摩尔比为1:0.02~1:0.05;所述溶剂为干燥无水的吡啶;所述碱溶液为2M氢氧化钠溶液,体积为20~40mL;所述脱色剂为活性炭;所述酸溶液为2M盐酸溶液。
本发明为解决上述技术问题还提供一种根据上述合成方法制备得到的同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶。
进一步地,所述的同位素标记的苯胺为苯胺-D5,苯胺-D5标记的磺胺溴二甲嘧啶的分子结构为:
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)本发明合成工艺条件温和,过程简单,工艺路线短,产率高。
(2)本发明产品容易分离提纯,产品化学纯度与同位素丰度均达到99%以上,可充分满足定量检测磺胺溴二甲嘧啶的标准试剂的要求。
(3)本发明使用价值高、具有良好的经济性。
附图说明
图1为实施例1得到的同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶-D4的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1得到的同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶-D4的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但不应理解为是对本发明的限制。
本发明的磺胺溴二甲嘧啶-D4的分子结构如下:
具体合成路线如下:
本发明通过如下合成步骤制取:
S1.合成乙酰氨基苯-D5,将同位素标记的苯胺和乙酸酐的按摩尔比1:2~1:3进行反应,在保证同位素标记的苯胺完全反应的同时节约乙酸酐的用量;所述乙酸酐加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃,以防止局部过热导致副反应的发生,从而提高同位素标记的乙酰氨基苯的产率。
S2.合成对乙酰氨基苯磺酰氯-D4,在反应容器中依次加入同位素标记的乙酰氨基苯和氯磺酸,25~30℃反应2~5小时,加入水,析出固体,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯。所述乙酰氨基苯与氯磺酸按摩尔比1:10~1:12进行反应,在保证同位素标记的乙酰氨基苯完全反应的同时节约氯磺酸的用量,所述氯磺酸加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃,以防止局部过热导致副反应的发生,从而提高同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯的产率;所述同位素标记的乙酰氨基苯与水的摩尔比为1:15~1:20,加入的水的温度为0~5℃,1~2滴/秒缓慢加入,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~10℃,加水淬灭氯磺酸的过程会剧烈放热,控制在此温度范围可以防止局部过热导致副反应的发生,从而提高同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯的产率。
S3.合成磺胺溴二甲嘧啶-D4,在反应容器中依次加入同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶、4-二甲氨基吡啶和溶剂,所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶、4-二甲氨基吡啶和溶剂的摩尔比分别为1:1~1:1.5、1:0.05~1:0.1和1:0.02~1:0.05;25~30℃温度下反应10~15小时,减压蒸馏去除溶剂,再加入碱溶液,回流反应4~6小时,加入脱色剂脱色1~2小时,过滤,滤液在70~80℃加入酸溶液调节pH至5.0~6.0,此时析出淡黄色固体,且固体产率最高,超过此pH范围,析出的固体会再次溶解,导致产率降低,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶。
实施例1
同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶的合成过程如下:
S1.冰盐浴、氮气保护下,在反应容器中加入苯胺-D5(17.96mmol,1.76g),1滴/秒逐滴滴加乙酸酐(39.56mmol,3.72mL),25~30℃反应2.5小时,饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,有机相去除溶剂后得到乙酰氨基苯-D5,产率99%;
S2.冰盐浴、氮气保护下,在反应容器中加入乙酰氨基苯-D5(17.16mmol,2.41g),2滴/秒逐滴滴加氯磺酸(184mmol,12.3mL),25~30℃反应3小时,重新置于冰盐浴下,2滴/秒逐滴加入冰水(278mmol,5mL),析出固体,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到对乙酰氨基苯磺酰氯-D4,产率90%;
S3.在反应容器中依次加入对乙酰氨基苯磺酰氯-D4(8.54mmol,2.03g),2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶(8.9mmol,1.8g),4-DMAP(0.42mmol,52mg),新制的干燥无水的吡啶溶剂(20mL),25~30℃反应12小时,减压蒸馏去除溶剂,再加入氢氧化钠溶液(2M,30mL),回流反应4小时,加入活性炭脱色2小时,过滤,滤液在70~80℃加入2M盐酸溶液调节pH至5.0~6.0,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到磺胺溴二甲嘧啶-D4,产率89%,所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99%以上。
本实施例获取的产品以DMSO-D6为溶剂,通过Bruke-400 M核磁共振仪器检测得到图1所示的核磁共振氢谱图,从图1可以看出,化学位移~6.5ppm和~7.6ppm处未见吸收峰,表明结构为磺胺溴二甲嘧啶-D4。
同时,本实施例获取的产品样品溶于乙腈/水(体积比1:1),以乙腈:水=75:25为流动相,1.0mL/min的流速通过柱温为30℃的液相柱(CNW:Athena C18-WP 4.6*250mm,5um(LAEQ-462572)),通过DAD(272nm)检测器获得磺胺溴二甲嘧啶-D4的高效液相色谱图,如图2所示,从图2可以看出,样品纯度达到99%以上。
实施例2
同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶的合成过程如下:
S1.冰盐浴、氮气保护下,在反应容器中加入苯胺-D5(15mmol,1.5g),2滴/秒逐滴滴加乙酸酐(30mmol,2.8mL),25~30℃反应4小时,饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,有机相去除溶剂后得到乙酰氨基苯-D5,产率98%;
S2.冰盐浴、氮气保护下,在反应容器中加入乙酰氨基苯-D5(12mmol,1.7g),1滴/秒逐滴滴加氯磺酸(120mmol,8mL),25~30℃反应4小时,重新置于冰盐浴下,2滴/秒逐滴加入冰水(250mmol,4.5mL),析出固体,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到对乙酰氨基苯磺酰氯-D4,产率92%;
S3.在反应容器中依次加入对乙酰氨基苯磺酰氯-D4(10mmol,2.4g),2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶(10.5mmol,2.1g),4-DMAP(0.5mmol,61mg),新制的干燥无水的吡啶溶剂(20mL),25~30℃反应14小时,减压蒸馏去除溶剂,再加入氢氧化钠溶液(2M,40mL),回流反应6小时,加入活性炭脱色2小时,过滤,滤液在70~80℃加入2M盐酸溶液调节pH至5.0~6.0,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到磺胺溴二甲嘧啶-D4,产率85%,所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99%以上。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上,然其并非用以限定本发明,任何本领域技术人员,在不脱离本发明的精神和范围内,当可作些许的修改和完善,因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (4)
1.一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:将同位素标记的苯胺与乙酸酐进行反应,制得同位素标记的乙酰氨基苯;
S2:将同位素标记的乙酰氨基苯与氯磺酸进行反应,制得同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯;
S3:将同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶反应,形成的中间体在碱性条件下水解,制得同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶;
所述的同位素标记的苯胺为苯胺-D5,苯胺-D5标记的磺胺溴二甲嘧啶的分子结构为:
所述步骤S1过程如下:惰性气体保护下,在反应容器中依次加入同位素标记的苯胺和乙酸酐,25~30℃温度下反应2~5小时后,经饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,去除溶剂后得到同位素标记的乙酰氨基苯;
所述步骤S2过程如下:惰性气体保护下,在反应容器中依次加入同位素标记的乙酰氨基苯和氯磺酸,25~30℃温度下反应2~5小时,加入水,析出固体,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯;
所述步骤S3过程如下:在反应容器中依次加入同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶、4-二甲氨基吡啶和溶剂,25~30℃温度下反应10~15小时,减压蒸馏去除溶剂,再加入碱溶液,回流反应4~6小时,加入脱色剂脱色1~2小时,过滤,滤液在70~80℃加入酸溶液调节pH至5.0~6.0,过滤,滤饼水洗,滤饼在70~80℃干燥2~3小时,得到同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶;
所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基-4,6-二甲基-5-溴嘧啶的摩尔比为1:1~1:1.5;所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.05~1:0.1;所述同位素标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与和溶剂的摩尔比为1:0.02~1:0.05;所述溶剂为干燥无水的吡啶;所述碱溶液为2M氢氧化钠溶液,体积为20~40mL;所述脱色剂为活性炭;所述酸溶液为2M盐酸溶液。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述同位素标记的苯胺和乙酸酐的摩尔比为1:2~1:3;所述乙酸酐加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述同位素标记的乙酰氨基苯与氯磺酸的摩尔比为1:10~1:12,所述氯磺酸加入过程为1~2滴/秒逐滴滴加,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~5℃;所述同位素标记的乙酰氨基苯与水的摩尔比为1:15~1:20,加入的水的温度为0~5℃,1~2滴/秒缓慢加入,且在冰盐浴下进行,温度保持在0~10℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述惰性气体为氮气或氩气。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910440703.9A CN110028457B (zh) | 2019-05-24 | 2019-05-24 | 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910440703.9A CN110028457B (zh) | 2019-05-24 | 2019-05-24 | 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110028457A CN110028457A (zh) | 2019-07-19 |
CN110028457B true CN110028457B (zh) | 2023-01-20 |
Family
ID=67243374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910440703.9A Active CN110028457B (zh) | 2019-05-24 | 2019-05-24 | 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110028457B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114075142A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-02-22 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素标记的甲硝唑及其合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102603655A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-25 | 上海化工研究院 | 一种氘标记磺胺的合成方法 |
CN107879985A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-04-06 | 上海市计量测试技术研究院 | 一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-05-24 CN CN201910440703.9A patent/CN110028457B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102603655A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-25 | 上海化工研究院 | 一种氘标记磺胺的合成方法 |
CN107879985A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-04-06 | 上海市计量测试技术研究院 | 一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Synthesis of deuterium-labelled fosamprenavir calcium;Shi, Lei等;《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》;20100125;第53卷(第3期);147-151 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110028457A (zh) | 2019-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104250232A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
CN110028457B (zh) | 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 | |
CN106117183B (zh) | 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 | |
CN113185465B (zh) | 一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
JP7429292B2 (ja) | カルボシステインの製造方法 | |
CN105461639A (zh) | 一种高纯度马西替坦的精制方法 | |
CN112441942A (zh) | 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法 | |
CN110078728B (zh) | 一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用 | |
CN106632312B (zh) | 一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用 | |
CN103524366A (zh) | 一种(r)-对羟基苯甘氨酸的合成工艺 | |
CN106632265A (zh) | 一种高纯度托匹司他的制备方法 | |
CN103172687B (zh) | 一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法 | |
CN106083821A (zh) | 一种3,5‑二取代‑吡嗪‑2‑甲酰胺化合物的合成方法 | |
CN114920637A (zh) | 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 | |
JP4545911B2 (ja) | メシル酸カモスタットの製造方法 | |
CN111320712B (zh) | 一种舒更葡糖钠分子内硫醚杂质的合成方法 | |
CN114213306A (zh) | 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法 | |
CN110172067B (zh) | 一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法 | |
CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
CN112500441A (zh) | 一种高纯度糖基磷酸盐的制备工艺 | |
CN106588786A (zh) | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 | |
CN111732549A (zh) | 一种劳拉西泮杂质c的制备工艺 | |
CN104450851B (zh) | 一种去乙酰头孢硫脒的制备方法 | |
CN110642797A (zh) | 一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法 | |
CN111943933B (zh) | 一种来那替尼杂质d的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |