CN107879985A - 一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法，包括步骤：(1)用苯‑d6(I)进行硝化反应制备氘标记硝基苯‑d5(II)，(2)将氘标记硝基苯‑d5(II)的硝基还原制得氘标记苯胺‑d5(III)，(3)在无水醋酸钠和冰醋酸条件下，氘标记苯胺‑d5(III)与乙酸酐制得氘标记N‑乙酰苯胺‑d5(IV)，(4)氘标记N‑乙酰苯胺‑d5(IV)与氯磺酸反应制得氘标记1‑氯磺酰基‑4‑乙酰氨基苯‑d4(V)，(5)R取代氘标记1‑氯磺酰基‑4‑乙酰氨基苯‑d4(V)的氯，然后水解，制得同位素氘标记的磺胺类药物(VII)。本发明的提供的制备方法反应条件简单、反应时间短、转化效率高、经济性强，适合大批量合成。

Description

一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法。
背景技术
磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。随着大量新型抗生素问世，磺胺类药物逐渐退出人用药物清单，但仍是重要兽用化学治疗药物。其主要通过输液、口服、创伤外用等用药方式或作为饲料添加剂而残留在动物源食品中。在近15年-20年，动物源食品中磺胺类药物残留量超标现象十分严重，多在猪、禽、牛等动物中发生。经研究，磺胺类药物残留引起人体不良反应主要集中在过敏反应、肾脏损害、造血系统影响等三个方面，容易引起恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等症状，严重者引起结晶尿、血尿等反应，且可能有致癌性。因此，农业部第235号公告《动物性食品中兽药最高残留限量》中规定，动物性食品中磺胺类药物的总量不得超过100μg/kg。欧盟、日本也规定食品中磺胺类药物的总量不得超过100μg/kg。
由于磺胺类药物残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、兽药残留代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性，其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析而质谱能够同时提供定性和定量信息。因此，发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求用质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如《蜂王浆中十八种磺胺类药物残留量的测定液相色谱-串联质谱法》(GB/T 22947-2008)、《河豚鱼、鳗鱼中十八种磺胺类药物残留量的测定液相色谱-串联质谱法》(GB/T 22951-2008)等国家标准中使用氘标记磺胺类药物作为内标进行相关检测。因此，合成氘标记磺胺类药物对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。
目前，氘标记磺胺类药物合成的文献鲜有报道。仅有报道天然丰度磺胺类药物在Pd/C存在时在高温高压的反应条件下和D2O通过氢-氘交换反应合成(Esaki Hiroyoshi,Ito Nobuhiro,Sakai Shino et al.Tetrahedron,2006,62(47),10954-10961)，或者在回流条件下和D2SO4、D2O通过氢-氘交换反应合成(Georg Heinkele,Thomas E.Murdter,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2007,50(7),656-659)。这些报道中，反应条件较为苛刻、反应时间长、转化效率低、昂贵的氘标记试剂用量高、原子经济性较差，不适合大批量合成。
发明内容
为了高效的制得稳定同位素氘标记的磺胺类药物，本发明提供的稳定同位素氘标记的磺胺类药物的制备方法，包括以下步骤：
(1)用苯-d6(I)进行硝化反应制备氘标记硝基苯-d5(II)，
(2)将氘标记硝基苯-d5(II)的硝基还原制得氘标记苯胺-d5(III)，
(3)在无水醋酸钠和冰醋酸条件下，氘标记苯胺-d5(III)与乙酸酐制得氘标记N-乙酰苯胺-d5(IV)，
(4)氘标记N-乙酰苯胺-d5(IV)与氯磺酸反应制得氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(V)，
(5)R取代氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(V)的氯，然后水解，制得同位素氘标记的磺胺类药物(VII)，
其中，式中D代表氘标记；式中-d6代表有6个氘标记；式中-d5代表有5个氘标记；式中-d4代表有4个氘标记；式中R表示N-2-嘧啶基-氨基、N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-氨基、N-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)-氨基、N-2-异噁唑基-氨基、N-(5-甲基-3-异噁唑基)-氨基、N-2-吡啶基-氨基和N-2-喹噁啉基-氨基中的一种。
其中，步骤(1)中制备化合物(II)时，需要在浓硫酸条件下，反应温度为60℃。
其中，步骤(2)中制备化合物(III)时，在冰醋酸和乙醇条件下，用原铁粉和三氯化铁还原硝基。其中，三氯化铁可以为六水合三氯化铁。
其中，步骤(3)中制备化合物(IV)的条件为在无水醋酸钠和冰醋酸环境下。
其中，步骤(4)中制备化合物(V)的温度为60℃。
其中，步骤(5)中制备化合物(VI)的反应条件为，以吡啶为溶剂，不超过55℃下反应1h。
其中，步骤(5)中制备化合物(VII)的水解环境为氢氧化钠水溶液。
上述任何一种制备方法制备的稳定同位素氘标记的磺胺类药物，包括但不限于氘标记磺胺嘧啶-d4、氘标记磺胺二甲嘧啶-d4、氘标记磺胺二甲氧基嘧啶-d4、氘标记磺胺噻唑-d4、氘标记磺胺甲基异噁唑-d4、氘标记磺胺吡啶-d4和氘标记磺胺喹噁啉-d4。
本发明的有益效果为提供稳定同位素氘标记的磺胺类药物的制备方法，该方法反应条件简单、反应时间短、转化效率高、经济性强，适合大批量合成。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1制备氘标记磺胺嘧啶-d4
(1)制备氘标记硝基苯
在三口瓶中，加入浓硝酸(0.9mL,12.75mmol)，保持温度低于50℃下缓慢滴加浓硫酸(1.0mL)，之后保持温度在30-55℃下加入苯-d6(0.75mL,8.4mmol)。保持60℃反应2h后将反应体系用冰淬灭，分液，有机相用水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得淡黄色液体硝基苯-d5(2.18g,94.2％，纯度99.9％(GC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。
(2)制备氘标记苯胺
在圆底烧瓶中加入硝基苯-d5(0.29mL,2.8mmol)、冰醋酸(0.54mL)、乙醇(4.5mL)，回流10min后，加入还原铁粉、六水合三氯化铁，回流4h，冷却后过滤，分液，水相用乙醚萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后旋干溶剂，得无色液体苯胺-d5(0.22g，80％，纯度99.7％(GC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。
(3)制备氘标记N-乙酰苯胺
在圆底烧瓶中加入无水醋酸钠(59.8mg,0.73mmol)、冰醋酸(0.23mL,3.98mmol)，缓慢加入苯胺-d5(245.4mg,2.5mmol)后，加入乙酸酐(0.24mL,2.57mmol)。室温下反应30min后，过滤，水洗涤滤饼两次得N-乙酰苯胺-d5(315.4mg，90％，纯度99.5％(GC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(1H,br),2.16(3H,s)。
(4)制备氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯
在圆底烧瓶中加入N-乙酰苯胺-d5(2.0g,14.8mmol)后，缓慢滴加氯磺酸(5.2mL,78.27mmol)，60℃下反应20min。冷却后过滤，水洗涤滤饼两次得1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(2.8g，81％，纯度99.6％(GC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CD3OH)δ2.02(3H,s)。
(5)制备氘标记磺胺嘧啶-d4
在圆底烧瓶中加入2-氨基嘧啶(466.0mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺嘧啶-d4(497.7mg，40％，纯度99.9％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(2H,d),6.93(1H,t),6.27(2H,br),4.00(1H,br)。
实施例2制备氘标记磺胺二甲嘧啶-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入2-氨基-4,6-二甲基嘧啶(603.5mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺二甲嘧啶-d4(683.5mg，43％，纯度99.8％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ11.34(1H,br),6.74(1H,s),5.32(2H,br),2.25(6H,s)。
实施例3制备氘标记磺胺二甲氧基嘧啶-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入2-氨基-4,6-二甲基嘧啶(759.5mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺二甲氧基嘧啶-d4(723.9mg，47％，纯度99.9％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.71(1H,s),5.32(2H,br),3.80(6H,s)。
实施例4制备氘标记磺胺噻唑-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入2-氨基噻唑(490.0mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺噻唑-d4(470.2mg，37％，纯度99.6％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.30(1H,br),7.21(1H,d),6.81(1H,d),5.30(2H,br)。
实施例5制备氘标记磺胺甲基异噁唑-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入3-氨基-5-甲基异噁唑(480.2mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺甲基异噁唑-d4(441.3mg，36％，纯度99.8％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.09(1H,s),5.35(2H,br),2.29(3H,s)。
实施例6制备氘标记磺胺吡啶-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入2-氨基吡啶(460.6mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺吡啶-d4(508.9mg，41％，纯度99.9％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(1H,d),7.51(1H,t),6.77(1H,t),6.60(1H,d),4.50(2H,br)。
实施例7制备氘标记磺胺喹噁啉-d4
其他步骤同实施例1，只有步骤(5)中的制备方法如下：
在圆底烧瓶中加入2-氨基喹噁啉(710.5mg,4.9mmol)、吡啶(2mL)后，加入1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(1.2g，5.1mmol)，不超过55℃下反应1h。缓慢加入氢氧化钠水溶液(5M,1.5mL)，继续加热30min。减压除去吡啶后加入水，过滤。滤饼经冰醋酸重结晶后得磺胺喹噁啉-d4(387.7mg，26％，纯度99.5％(HPLC)，丰度99.5％(atom％，HRMS))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(1H,s),7.86(2H,d),7.70(2H,d),5.30(2H,br)。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)用苯-d6(I)进行硝化反应制备氘标记硝基苯-d5(II)，
(2)将氘标记硝基苯-d5(II)的硝基还原制得氘标记苯胺-d5(III)，
(3)在无水醋酸钠和冰醋酸条件下，氘标记苯胺-d5(III)与乙酸酐制得氘标记N-乙酰苯胺-d5(IV)，
(4)氘标记N-乙酰苯胺-d5(IV)与氯磺酸反应制得氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯—d4(V)，
(5)R取代氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d4(V)的氯，然后水解，制得同位素氘标记的磺胺类药物(VII)：
其中，式中D代表氘标记；式中-d6代表有6个氘标记；式中-d5代表有5个氘标记；式中-d4代表有4个氘标记；式中R表示N-2-嘧啶基-氨基、N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-氨基、N-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)-氨基、N-2-异噁唑基-氨基、N-(5-甲基-3-异噁唑基)-氨基、N-2-吡啶基-氨基和N-2-喹噁啉基-氨基或其他芳基伯氨中的一种。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(1)中制备化合物(II)时，需要在浓硫酸条件下，反应温度为60℃。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(2)中制备化合物(III)时，在冰醋酸和乙醇条件下，用原铁粉和三氯化铁还原硝基。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(3)中制备化合物(IV)的条件为在无水醋酸钠和冰醋酸环境下。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(4)中制备化合物(V)的温度为60℃。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(5)中制备化合物(VI)的反应条件为，以吡啶为溶剂，不超过55℃下反应1h。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤(5)中制备化合物(VII)的水解环境为氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1-7中所述任何一种制备方法制备的稳定同位素氘标记的磺胺类药物。
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