CN103012431B - 一种氘代他唑巴坦的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氘代他唑巴坦的合成方法，依次将2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、丙炔酸、含铜或亚铜离子的催化剂和抗坏血酸钠加入到氘代溶剂中，在25-200℃下搅拌反应1-48小时，反应完成后萃取、过滤并柱层析得到氘代他唑巴坦。通过上述方式，本发明提供的一种氘代他唑巴坦的合成方法，氘代他唑巴坦是一种新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，可用于治疗多种细菌感染，该合成方法反应条件温和，合成步骤短，操作过程简单，产率高，采用丙炔酸作为原料有效提高了反应过程中的安全性，所得氘代他唑巴坦分子中的碳-氘键稳定，能够有效延缓药物分解过程，使氘代他唑巴坦药物在身体里作用时间更长，效果优于普通他唑巴坦。

Description

一种氘代他唑巴坦的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种氘代他唑巴坦的合成方法。
背景技术
他唑巴坦为白色或类白色粉末，无臭，味微苦，化学名称为[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物，分子量是322.27，分子式为C10H12N4O5S，结构式如下：
他唑巴坦在二甲基甲酰胺中极易溶解，能在甲醇、乙醇和丙酮中溶解，在水中微溶，具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，能与哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林等抗生素联合应用能取得极其有效的协同作用，是一种重要的医药中间体。
氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144，通过合成方法生成的氘代化合物中氘含量远远高于自然界中0.015%的含量，因此氘代化合物可看做一种新型的化合物，氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，因此氘代药物一般会保留原有药物的生物活性和选择性。由于携带中子的氘与碳形成的碳-氘键能在较低的频率振动，因此碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定，这一优点可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。
一般以乙炔和有机叠氮为原料合成目标产物他唑巴坦，但反应物乙炔是一种化学性质非常活泼的气体，极易发生燃烧、分解和爆炸。在乙炔的生产、运输、使用过程中，易发生重大恶性火灾爆炸事故，造成重大人员伤亡和财产损失。采用乙炔进行环加成反应，不仅具有较大危险性，反应条件较苛刻，而且一般收率较低。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种氘代他唑巴坦的合成方法，该氘代药物效果优，产率高。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种氘代他唑巴坦的合成方法，依次将2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、丙炔酸、含铜或亚铜离子的催化剂和抗坏血酸钠加入到氘代溶剂中，在25-200℃下搅拌反应1-48小时，反应完成后萃取、过滤并柱层析得到氘代他唑巴坦，反应方程式为：
。
在本发明一个较佳实施例中，所述2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、所述丙炔酸、所述含铜或亚铜离子催化剂和所述抗坏血酸钠的物质的量的比为：1:1-2:0.1-0.3:0.2-0.4。
在本发明一个较佳实施例中，所述含铜或亚铜离子的催化剂包括卤化亚铜或硫酸铜。
在本发明一个较佳实施例中，所述氘代溶剂为氘代二甲亚砜、重水或氘代二甲亚砜和重水的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述合成方法还包括将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺加入到氘代溶剂中。
在本发明一个较佳实施例中，所述柱层析采用乙酸乙酯和石油醚作为流动相，所述乙酸乙酯和所述石油醚的体积比为：1:0.2-10。
本发明的有益效果是：本发明的氘代他唑巴坦的合成方法，该合成方法反应条件温和，合成步骤短，操作过程简单，得到的产物产率高，能大规模的进行工业化生产，采用丙炔酸作为原料有效提高了反应过程中的安全性，所得氘代他唑巴坦分子中的碳-氘键稳定，能够有效延缓药物分解过程，使氘代他唑巴坦药物在身体里作用时间更长，效果优于普通他唑巴坦。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
向反应器中加入2ml氘代二甲亚砜，在搅拌条件下依次将0.4mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.57mmol丙炔酸、0.07mmol碘化亚铜和0.14mmol抗坏血酸钠加入到溶剂中，室温下搅拌反应16小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得粗产品，用体积为1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为85%。氘代他唑巴坦的核磁氢谱为：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.32(3H，s)，3.29(1H，dd)，3.70(1H，dd)，4.76(1H，s)，4.9(1H，dd)，5.16(1H，m)，5.25(1H，dd)，7.78(0.01H，s)，8.08(0.01H，s).
实施例二：
向反应器中加入2ml氘代二甲亚砜，在搅拌条件下依次将0.37mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.55mmol丙炔酸、0.07mmol碘化亚铜、0.14mmol抗坏血酸钠和0.19mmol三乙胺加入到溶剂中，在60℃下搅拌反应3小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，过滤并用体积为1:5-1:3的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为82%。
实施例三：
向反应器中加入2ml氘代二甲亚砜，在搅拌条件下依次将0.34mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.50mmol丙炔酸、0.02mmol碘化亚铜、0.04mmol抗坏血酸钠和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）加入到溶剂中，在80℃下搅拌反应5小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，过滤并用体积为1:5-1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为86%。
实施例四：
向封管中加入1ml氘代二甲亚砜和1ml重水，在搅拌条件下依次将0.31mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.46mmol丙炔酸、0.06mmol碘化亚铜、0.12mmol抗坏血酸钠和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）加入到溶剂中，在40℃下搅拌反应3小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，过滤并用体积为1:5-1:3的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为73%。
实施例五：
向封管中加入1ml氘代二甲亚砜和1ml重水，在搅拌条件下依次将0.31mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.46mmol丙炔酸、0.03mmol碘化亚铜、0.06mmol抗坏血酸钠和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）加入到溶剂中，在30℃下搅拌反应8小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，过滤并用体积为2:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为81%。
实施例六：
向封管中加入2ml氘代二甲亚砜和2ml重水，在搅拌条件下依次将0.62mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.92mmol丙炔酸、0.06mmol碘化亚铜、0.12mmol抗坏血酸钠和0.37mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）加入到溶剂中，在30℃下搅拌反应8小时，反应完成后用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，过滤并用体积为2:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到氘代他唑巴坦，收率为83%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种氘代他唑巴坦的合成方法，其特征在于，依次将2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、丙炔酸、含铜或亚铜离子的催化剂和抗坏血酸钠加入到氘代溶剂中，在25-200℃下搅拌反应1-48小时，反应完成后萃取、过滤并柱层析得到氘代他唑巴坦，反应方程式为：
，其中所述氘代溶剂为氘代二甲亚砜、重水或氘代二甲亚砜和重水的混合物，所述含铜或亚铜离子的催化剂为硫酸铜或卤化亚铜。
2.根据权利要求1所述的氘代他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、所述丙炔酸、所述含铜或亚铜离子的催化剂和所述抗坏血酸钠的物质的量的比为：1:1-2:0.1-0.3:0.2-0.4。
3.根据权利要求1所述的氘代他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺加入到氘代溶剂中。
4.根据权利要求1所述的氘代他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述柱层析采用乙酸乙酯和石油醚作为流动相，所述乙酸乙酯和所述石油醚的体积比为：1:0.2-10。
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