CN103044448B - 一种他唑巴坦的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦的合成方法，往溶剂中依次加入丙炔酸、2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、抗坏血酸钠和含亚铜或铜离子的催化剂，在温度为20-180℃的条件下搅拌反应0.5-72小时，反应结束后进行萃取并柱层析得到他唑巴坦。通过上述方式，本发明提供的一种他唑巴坦的合成方法，他唑巴坦是一种新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，可用于治疗多种细菌感染，该方法与以乙炔为原料相比采用丙炔酸作为原料提高了反应过程中的安全性，分子上的吸电性羧基有利于环加成反应进行，与反应底物兼容性好，反应条件温和，在常温下可发生反应，操作过程方便简单，得到的产物产率高，能大规模的进行工业化生产。

Description

一种他唑巴坦的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种他唑巴坦的合成方法。
背景技术
他唑巴坦的化学名称为[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物，分子量是322.27，分子式为C10H12N4O5S，结构式为：
他唑巴坦为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。他唑巴坦是由日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高、毒性低、抑酶活性强等特点，用于治疗多种细菌感染。
根据所采用的起始原料不同，一般他唑巴坦的合成路线主要分为三种。一种是以6-氨基青霉烷酸为原料通过酯化、氧化、氯化、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，该合成路线长且原料中乙炔气的使用增加合成的危险性。第二种是以舒巴坦为原料通过叠氮化、保护、环合和脱保护等反应得到他唑巴坦，此合成路线产率低且难以进行工业化。第三种是以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦，虽然青霉素G钾盐价格便宜，但易产生异构化副产物，总收率低。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种他唑巴坦的合成方法，该方法安全性好，操作简单。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种他唑巴坦的合成方法，往溶剂中依次加入丙炔酸、2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、抗坏血酸钠和含亚铜或铜离子的催化剂，在温度为20-180℃的条件下搅拌反应0.5-72小时，反应结束后进行萃取并柱层析得到他唑巴坦，反应方程式为：
。
在本发明一个较佳实施例中，所述溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂、二甲亚砜和水混合溶剂或二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂。
在本发明一个较佳实施例中，所述丙炔酸、所述2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、所述抗坏血酸钠和所述含亚铜或铜离子的催化剂的物质的量比为：1-2:1:0.2-0.4:0.1-0.3。
在本发明一个较佳实施例中，所述合成方法还包括往溶剂中加入三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在本发明一个较佳实施例中，所述含亚铜或铜离子的催化剂包括卤化亚铜或硫酸铜。
在本发明一个较佳实施例中，所述柱层析采用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为：1:0.1-5。
本发明的有益效果是：本发明的他唑巴坦的合成方法，与以乙炔为原料相比采用丙炔酸作为原料提高了反应过程中的安全性，分子上的吸电性羧基有利于环加成反应进行，与反应底物兼容性好，反应条件温和，在常温下可发生反应，操作过程方便简单，得到的产物产率高，能大规模的进行工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
反应器中盛有2ml二甲亚砜，往二甲亚砜中依次加入0.57mmol丙炔酸、0.4mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.14mmol抗坏血酸钠和0.07mmol碘化亚铜，在室温下搅拌反应16小时，反应结束后用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:2作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为87%。他唑巴坦的核磁氢谱为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.32(3H，s)，3.29(1H，dd)，3.70(1H，dd)，4.76(1H，s)，4.9(1H，dd)，5.16(1H，m)，5.25(1H，dd)，7.78(1H，s)，8.08(1H，s).
实施例二：
反应器中盛有2ml二甲亚砜，往二甲亚砜中依次加入0.55mmol丙炔酸、0.37mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.14mmol抗坏血酸钠、0.07mmol碘化亚铜和0.19mmol三乙胺，在温度为60℃的条件下搅拌反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5-1:3作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为80%。
实施例三：
反应器中盛有2ml二甲亚砜，往二甲亚砜中依次加入0.50mmol丙炔酸、0.34mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.04mmol抗坏血酸钠、0.02mmol碘化亚铜和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），在温度为80℃的条件下搅拌反应5小时，反应结束后用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5-1:2作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为84%。
实施例四：
反应器中盛有1ml二甲亚砜和1ml水，往二甲亚砜和水混合溶剂中依次加入0.46mmol丙炔酸、0.31mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.12mmol抗坏血酸钠、0.06mmol碘化亚铜和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），在温度为40℃的条件下搅拌反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5-1:3作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为79%。
实施例五：
反应器中盛有1ml二甲亚砜和1ml水，往二甲亚砜和水混合溶剂中依次加入0.46mmol丙炔酸、0.31mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.06mmol抗坏血酸钠、0.03mmol碘化亚铜和0.17mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），在温度为30℃的条件下搅拌反应8小时，反应结束后用二氯甲烷进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为2:1作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为84%。
实施例六：
反应器中盛有1mlN,N-二甲基甲酰胺和1ml水，往二甲亚砜和水混合溶剂中依次加入0.92mmol丙炔酸、0.62mmol2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、0.12mmol抗坏血酸钠、0.06mmol碘化亚铜和0.34mmol1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），在温度为30℃的条件下搅拌反应6小时，反应结束后用二氯甲烷进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸馏得到粗产品，对粗产品用乙酸乙酯和石油醚体积比为2:1作为洗脱液进行柱层析得到他唑巴坦，产率为86%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种他唑巴坦的合成方法，其特征在于，往溶剂中依次加入丙炔酸、2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、抗坏血酸钠和含亚铜或铜离子的催化剂，在温度为20-180℃的条件下搅拌反应0.5-72小时，反应结束后进行萃取并柱层析得到他唑巴坦，反应方程式为：
，其中所述丙炔酸、所述2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、所述抗坏血酸钠和所述含亚铜或铜离子的催化剂的物质的量比为：1-2:1:0.2-0.4:0.1-0.3。
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂、二甲亚砜和水混合溶剂或二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括往溶剂中加入三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
4.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述含亚铜或铜离子催化剂选自卤化亚铜或硫酸铜。
5.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于，所述柱层析采用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为：1:0.1-5。
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