CN102643292A - 一种他唑巴坦的合成方法 - Google Patents
一种他唑巴坦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102643292A CN102643292A CN2012101311704A CN201210131170A CN102643292A CN 102643292 A CN102643292 A CN 102643292A CN 2012101311704 A CN2012101311704 A CN 2012101311704A CN 201210131170 A CN201210131170 A CN 201210131170A CN 102643292 A CN102643292 A CN 102643292A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- add
- penicillanic acid
- benzhydryl ester
- acid benzhydryl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种他唑巴坦的合成方法，属于医药技术领域。它包括以下步骤：以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解、氯甲基化反应得到2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；再加入氧化剂将其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，然后再与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，再在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物；然后再经乙炔环合、间甲酚作用下脱保护基制得他唑巴坦。它与以往的6-APA路线相比，增加了硫原子单氧化的步骤，从而阻断了硫原子上孤对电子的亲和作用而发生扩环的可能，可有效控制叠氮反应过程中五元环转化成六元环的副产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦化学名称为：[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。
分子量：322.27
分子式：C10H12N4O5S
结构式为：
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类b-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1∶8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
他唑巴坦的合成根据所采用的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料。
以舒巴坦为原料的合成路线，先后经过叠氮化、保护、环合和脱保护合成他唑巴坦，而舒巴坦是以6-APA为原料，经重氮化、氧化、氢解、脱溴等几步反应制得的，但从舒巴坦直接进行甲基的叠氮化反应，收率较底，工业化难度较大。
以青霉素G钾盐为原料的合成路线，但该路线除前四步反应外，其余步骤与以6-APA为原料的合成路线完全吻合，虽然青霉素G钾盐比6-APA原料要便宜，但前四步的合成与6-APA路线相比，收率低，工业化难度大。
以6-APA为原料，先后经过溴代、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤制得他唑巴坦，虽然路线较长，但每个步骤都相当简单，易于工业化生产，目前大部分生产厂家仍采用此路线，如路线1所示。
路线1
路线1中，中间体8到9进行1，3-偶极环合加成反应过程中，需要通入加压乙炔，而且收率较低，研究人员对其进行了改进，将氯甲基化物与三氮唑直接进行反应(如路线2所示)。该路线虽然缩短了步骤，但因三氮唑原料成本相对较高，与路线1相比不具成本优势。
路线2
路线1中，中间体6经叠氮化制备中间体7的过程中，较大一部分生成了六元环的副产物7′，导致产物的收率较低，专利CN102020663公开了一种将脱溴产物直接跟硅烷保护的三氮唑反应，然后再经过氧化、脱保护制得他唑巴坦(如路线3所示)。该路线虽然比路线1短，但同样存在原料成本高、操作苛刻的问题，工业化难度较大。
路线3
比较6-APA三种不同的路线中，各有优缺点，但相比较而言，路线1原料简单，操作要求不苛刻，更易于工业化生产，但其不足之处在于：在叠氮化的过程中，有部分五元环产物转化成了六元环副产物(叠氮化反应生成的化合物7和化合物7′的摩尔比约为1∶1)，从而降低了产品的收率。
发明内容
为了克服叠氮化过程中有部分五元环产物向六元环副产物转化的可能，本发明提供了一种有效的减少五元环产物向六元环副产物转化的方法，该方法操作简单，制得的他唑巴坦收率高、质量好。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦的合成方法，包括以下步骤：(1)以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料(化合物4)，经热裂解、氯甲基化反应得到中间体2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)；(2)以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯为原料，制备得到2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物(化合物8)；(3)2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物再经乙炔环合、间甲酚作用下脱保护基制得他唑巴坦；其特征是，所述步骤(2)为：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)溶于有机溶剂中，加入氧化剂将其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6’)，然后再与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物7”)，再在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物(化合物8)。
本发明的反应式如下：
其中，所述由化合物6制备化合物6’的过程中，所涉及的氧化剂的加入量为1.0-2.0mol/mol(以化合物6计)，优选1.2-1.5mol；所涉及的氧化剂是高硼酸钠、双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的任意一种；所涉及的反应温度为0-25℃；所涉及的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种或任意两种溶剂的混合物；所涉及的有机溶剂的加入量为4-20mL/g(以化合物6计)，优选8-15mL/g；
其中，所述由化合物6’制备化合物7”的过程中，所述叠氮化钠的加入量为0.8-2.0mol/mol(以化合物6计)，优选1.2-1.6mol/mol；所涉及的反应温度-5～30℃；所涉及的反应溶剂是四氢呋喃、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所涉及的反应溶剂的加入量为3-25mL/g(以化合物6计)，优选10-15mL/g；
其中，所述由化合物7”制备化合物8的过程中，所述高锰酸钾的加入量为0.8-2.0mol/mol(以化合物6计)，优选1.2-1.6mol/mol；所述醋酸的加入量为2-10mL/g(以化合物6计)，优选3-5mL/g；所涉及到的反应溶剂为水，加入量为5-15mL/g(以化合物6计)，优选8-12mL/g；反应温度为-10～25℃。
其具体步骤为：
将步骤(1)制得的含有化合物6的油状物中加入有机溶剂中，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入氧化剂，然后升温至20-25℃保温3-5小时，反应完成后加水搅拌，静置分层，将有机相减压蒸馏得油状物。
然后将上述油状物中加入有机溶剂中，搅拌溶解，保持温度在-5-5℃，加入叠氮化钠，然后升温至20-30℃保温20-30小时，加水终止反应，加入有机溶剂萃取，静置分层。
将上述分层得到的有机相加入水和冰醋酸，降温至-10-0℃，加入高锰酸钾，加完后升温至15-25℃保温2～5小时，再降温至10℃以下，滴加入双氧水至料液澄清后静置分层，有机相依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，将得到的有机相减压蒸馏整除溶剂得油状物，加入丙酮，升温至40-50℃溶解，降温至15-25℃析晶，过滤、干燥得类白色固体(化合物8)。
本发明的有益效果为：
1、与以往的6-APA路线相比，增加了硫原子单氧化的步骤，从而阻断了硫原子上孤对电子的亲和作用而发生扩环的可能，可有效控制叠氮反应过程中五元环转化成六元环的副产物；
2、该方法制得的他唑巴坦收率高，杂质含量低，更利于工业化的生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备
以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，参照文献(Synthesis，1986，(4)，292)的制备方法，得定量棕黄色油状物(按6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯20g(52.2mmol)投料，100％转化率计算)；
实施例2：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6’)的制备
将实施例1中得到的油状物中加入240ml二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0-5℃，开始缓慢分批加入10.5g(67.8mmol)四水合高硼酸钠，加完后缓慢升温至20-25℃保温3-5小时，缓慢加入200ml水，搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压蒸馏得油状物，柱层析分离，得2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，熔点：55-60℃，ESI(m/z)：417；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(3H，S)，3.04(1H，dd)，3.25(1H，dd)，3.52(1H，d)，3.77(1H，d)，4.25(1H，m)，4.4(1H，s)，6.53(1H，s)，7.19(4H，dd)，7.27(4H，dd)，7.37(2H，dd)。
实施例3：2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物7”)的制备
将实施例2中得到的油状物中加入240mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，保持温度在-5-5℃，加入5.08g(78.4mmol)叠氮化钠，加完后升温至20-30℃保温20-30小时，加入360ml水，加入250ml二氯甲烷萃取，静置分层，有机相减压蒸馏得油状物，柱层析分离，得2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，熔点：70-75℃，ESI(m/z)：426；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.41(3H，S)，1.53(1H，d)，1.74(1H，d)，2.99(1H，dd)，3.24(1H，dd)，4.22(1H，m)，4.35(1H，s)，6.54(1H，S)，7.19(4H，dd)，7.27(4H，dd)，7.37(2H，dd)。
实施例4：2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物(化合物8)的制备
将实施例3中分层得到的有机相中加入200ml水，100ml冰醋酸，降温至-10-0℃，分批缓慢加入12.38g(78.4mmol)高锰酸钾，加完后升温至15-25℃保温3小时，再降温至10℃以下，滴加入双氧水至料液澄清后静置分层，有机相依次用200ml 5％的碳酸氢钠溶液洗涤、200ml水洗涤，将得到的有机相减压蒸馏整除溶剂得油状物，加入240ml丙酮，升温至40-50℃溶解，降温至15-25℃析晶1小时，过滤、干燥得类白色固体11.4g，收率49.7％(以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯计)，熔点：206-208℃；ESI(m/z)：440；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(3H，S)，3.34(1H，dd)，3.77(1H，dd)，4.96(1H，d)，5.30(1H，d)，5.26(1H，S)，7.02(1H，S)，7.40(10H，m)，7.78(1H，d)，7.96(1H，d)。
实施例5：他唑巴坦二苯甲酯(化合物9)的制备
将10g中间体2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物溶于80ml乙酸乙酯中，放入高压釜中，通入乙炔并保持压力在1.8-2.0Kg/cm2，升温至80-85℃保温48小时，冷却降温至0-5℃析晶2-3小时，过滤、干燥得9g，收率85％，熔点：201-203℃。
实施例6：他唑巴坦(化合物10)的合成
将8g 2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物加入到250ml三颈瓶中，加入80ml间甲酚，升温至50-60℃溶解后保温2小时，降温至0-5℃，加入180ml甲基异丁基酮，用200ml饱和碳酸氢钠溶液提取两次，合并水相，加入150ml乙酸乙酯洗涤一次，将碱水降温至0-10℃滴加盐酸至不再析出固体为止，过滤，滤饼用20ml 5-10℃的水洗涤，干燥得白色固体4.6g，含量99.6％，收率90％，熔点：136-138℃；ESI(m/z)：300；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32(3H，S)，3.29(1H，dd)，3.70(1H，dd)，4.76(1H，S)，4.9(1H，dd)，5.16(1H，m)5.25(1H，dd)，7.78(1H，S)，8.08(1H，S)。
Claims (7)
1.一种他唑巴坦的合成方法，包括以下步骤：(1)以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解、氯甲基化反应得到中间体2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；(2)以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯为原料，制备得到2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物；(3)2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物再经乙炔环合、间甲酚作用下脱保护基制得他唑巴坦；其特征是，所述步骤(2)为：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂将其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，然后再与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，再在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂将其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物的过程中，所涉及的氧化剂的加入量为1.0-2.0mol/mol；所涉及的氧化剂是高硼酸钠、双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的任意一种；所涉及的反应温度为0-25℃；所涉及的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种或任意两种溶剂的混合物；所涉及的有机溶剂的加入量为4-20mL/g；所述氧化剂和有机溶剂的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯计。
3.如权利要求2所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所涉及的氧化剂的加入量为1.2-1.5mol；所涉及的有机溶剂的加入量为为8-15mL/g。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物的过程中，所述叠氮化钠的加入量为0.8-2.0mol/mol；所涉及的反应温度-5～30℃；所涉及的反应溶剂是四氢呋喃、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所涉及的反应溶剂的加入量为3-25mL/g；所述叠氮化钠和反应溶剂的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯计。
5.如权利要求4所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述叠氮化钠的加入量为1.2-1.6mol/mol；所涉及的反应溶剂的加入量为10-15mL/g。
6.如权利要求5所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物的过程中，所述高锰酸钾的加入量为0.8-2.0mol/mol；所述醋酸的加入量为2-10mL/g；所涉及到的反应溶剂为水，加入量为5-15mL/g；反应温度为-10～25℃；所述高锰酸钾、醋酸和反应溶剂的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯计。
7.如权利要求6所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述高锰酸钾的加入量为1.2-1.6mol/mol；所述醋酸的加入量为3-5mL/g；所涉及到的反应溶剂水加入量为8-12mL/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210131170.4A CN102643292B (zh) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210131170.4A CN102643292B (zh) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102643292A true CN102643292A (zh) | 2012-08-22 |
| CN102643292B CN102643292B (zh) | 2014-04-30 |
Family
ID=46656397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210131170.4A Active CN102643292B (zh) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102643292B (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012431A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种氘代他唑巴坦的合成方法 |
| CN103044448A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-17 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
| CN104031065A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-09-10 | 江西华邦药业有限公司 | 一种他唑巴坦的制备方法 |
| EP2892903A4 (en) * | 2012-09-06 | 2016-01-27 | Hospira Inc | PROCESS FOR PREPARING TAZOBACTAM |
| CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
| CN108164550A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-15 | 常州红太阳药业有限公司 | 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用 |
| CN109678886A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-26 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 他唑巴坦中间体的制备方法 |
| CN112174983A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-05 | 山东安信制药有限公司 | 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012601A1 (en) * | 1993-11-06 | 1995-05-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline penicillin derivative, and its production and use |
| KR20020065970A (ko) * | 2001-02-08 | 2002-08-14 | 주식회사 코오롱 | 타조박탐 제조에 유용한 중간체의 제조방법 |
| CN102020663A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-04-20 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
-
2012
- 2012-05-02 CN CN201210131170.4A patent/CN102643292B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012601A1 (en) * | 1993-11-06 | 1995-05-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline penicillin derivative, and its production and use |
| KR20020065970A (ko) * | 2001-02-08 | 2002-08-14 | 주식회사 코오롱 | 타조박탐 제조에 유용한 중간체의 제조방법 |
| CN102020663A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-04-20 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《合成化学》 20030331 胡月华，等 beta-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦新的合成方法 第243-245页 第11卷, * |
| 《太原理工大学学报》 20021130 刘秀兰,等 新型beta-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成 第663-665页 第33卷, 第6期 * |
| 刘秀兰,等: "新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成", 《太原理工大学学报》, vol. 33, no. 6, 30 November 2002 (2002-11-30), pages 663 - 665 * |
| 胡月华，等: "β-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦新的合成方法", 《合成化学》, vol. 11, 31 March 2003 (2003-03-31), pages 243 - 245 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2892903A4 (en) * | 2012-09-06 | 2016-01-27 | Hospira Inc | PROCESS FOR PREPARING TAZOBACTAM |
| CN103012431A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种氘代他唑巴坦的合成方法 |
| CN103044448A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-17 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
| CN103044448B (zh) * | 2012-12-19 | 2015-12-09 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
| CN103012431B (zh) * | 2012-12-19 | 2016-02-17 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种氘代他唑巴坦的合成方法 |
| CN104031065A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-09-10 | 江西华邦药业有限公司 | 一种他唑巴坦的制备方法 |
| CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
| CN108164550A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-15 | 常州红太阳药业有限公司 | 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用 |
| CN109678886A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-26 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 他唑巴坦中间体的制备方法 |
| CN112174983A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-05 | 山东安信制药有限公司 | 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法 |
| CN112174983B (zh) * | 2020-10-21 | 2021-12-31 | 山东安信制药有限公司 | 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102643292B (zh) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102643292B (zh) | 一种他唑巴坦的合成方法 | |
| Wang et al. | Microwave-assisted multi-component reaction in water leading to highly regioselective formation of benzo [f] azulen-1-ones | |
| CN101805311B (zh) | 一种氨噻肟酸的合成方法 | |
| EP0266558A2 (de) | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CN114644621A (zh) | 治疗新冠肺炎口服药物s-217622的制备方法 | |
| CN105085544A (zh) | 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 | |
| US20220371987A1 (en) | Process for manufacture of amantadine nitrate derivatives | |
| CN101648960B (zh) | 氧氟沙星的制备方法 | |
| Xiao et al. | Amide-assisted intramolecular [3+ 2] annulation of cyclopropane ring-opening: a facile and diastereoselective access to the tricyclic core of (±)-scandine | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| CN114751894A (zh) | 一种治疗新冠肺炎口服药物的制备方法 | |
| CN103012313A (zh) | 氨噻肟酸的合成方法 | |
| DE2534946C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7β-Acylamino-7α-methoxycephalosporinen | |
| CN114195818B (zh) | 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法 | |
| DE4240672A1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen | |
| DE2320040A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester | |
| EP0334289B1 (de) | Heterocyclisch substituierte 5,7-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR102221534B1 (ko) | 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정 | |
| CA1058173A (en) | Process for production of 8-bromothienotriazolo-1,4-diazepines | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| KR102516732B1 (ko) | 아줄렌 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US7482476B2 (en) | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide | |
| JP2555397B2 (ja) | チアゾロベンズイミダゾ−ル類の製造方法およびそれに用いる中間体 | |
| KR100730767B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181210 Address after: 250105 Dongjia Town 849, Licheng District, Jinan City, Shandong Province Co-patentee after: QILU TIANHE (LAOLING) PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 250105 Dongjia Town 849, Licheng District, Jinan City, Shandong Province Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Co-patentee after: Shandong Anshun Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Co-patentee before: QILU TIANHE (LAOLING) PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200312 Address after: No. 10678, Wenliang Road, Dongjia street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province Co-patentee after: Shandong Anshun Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Shandong Anxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Co-patentee before: Shandong Anshun Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |