CN112174983A - 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法 - Google Patents

一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法。该路线以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，先后经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯。本发明采用先氧化后构筑侧链的路线，且使用叠氮基三甲基硅烷代替叠氮化钠或者1H‑1,2,3‑三氮唑构筑侧链，减少异构体副产物的产生，纯度、收率相对较高，成本相对较低，且操作简便，后处理简单，易于工业化生产。

Description

一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦(tazobactam)，化学名：3-甲基-7氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式如下所示，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。他唑巴坦是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦钠/哌拉西林钠(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。β-叠氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯为他唑巴坦合成中的中间体之一。
Figure BDA0002734833230000011
目前，他唑巴坦二苯甲酯常见的合成路线中，根据构筑三氮唑环所采用的原料不同，主要有以下两条合成路线。
路线一：先使用叠氮化钠参与反应得到β-叠氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯，再经过氧化、环合得到他唑巴坦二苯甲酯；反应方程式如下：
Figure BDA0002734833230000012
路线二：直接使用1H-1,2,3-三氮唑构筑侧链，然后氧化得到他唑巴坦二苯甲酯；反应方程式如下：
Figure BDA0002734833230000021
上述两种合成路线中，路线一中叠氮化反应异构体副产物较大，影响产品收率与质量，路线二需要使用极过量的1H-1,2,3-三氮唑，且1H-1,2,3-三氮唑价格高，因此该路线需要的成本大大增加。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法。该路线以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，先后经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯。本发明采用先氧化后构筑侧链的路线，且使用叠氮基三甲基硅烷代替叠氮化钠或者1H-1,2,3-三氮唑构筑侧链，减少异构体副产物的产生，纯度、收率相对较高，成本相对较低，且操作简便，后处理简单，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯，其特征是，
所述氧化反应为：化合物Ⅲ的二氯甲烷料液降温至0-10℃，加入间氯过氧苯甲酸，保温反应完毕后，经后处理得到化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；
所述叠氮反应为：化合物Ⅳ的二氯甲烷料液中，同时滴入叠氮基三甲基硅烷的二氯甲烷溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度20-30℃，控制料液pH＝3.0-5.0；滴加完毕后保温反应，经后处理得到化合物Ⅴ。
Figure BDA0002734833230000031
其中，以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，经过热裂解开环、氯甲基化得到化合物Ⅲ的具体合成步骤如“翟腾飞.阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究[D].2016年硕士论文”所示。化合物Ⅲ的二氯甲烷料液为参照文献“翟腾飞.阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究[D].2016年硕士论文”的4.3.6中β-氯甲基化青霉烷酸二苯甲酯进行反应，反应料液经抽滤、分液、洗涤、干燥后得到的化合物Ⅲ的二氯甲烷料液直接进行反应，省略了后续的减压浓缩和柱层析步骤。
进一步的，间氯过氧苯乙酸与化合物Ⅲ的摩尔比为(2.0-2.2):1。
进一步的，所述氧化反应的反应时间为2-3小时。
进一步的，叠氮基三甲基硅烷与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.8-1.0)：1。
进一步的，叠氮反应滴加完毕后，控制温度20-30℃保温反应6-8小时。
进一步的，所述氧化反应的后处理为：反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7-8，静置分层，二氯甲烷层水洗，得到化合物Ⅳ的二氯甲烷料液。
进一步的，所述叠氮化反应的后处理为：反应完毕后加入水搅拌，静置分层，二氯甲烷层水洗，得化合物Ⅴ的二氯甲烷料液，浓缩至干得油状物。
本发明的有益效果是：本发明采用先氧化后构筑侧链的路线，且使用叠氮基三甲基硅烷代替叠氮化钠或者1H-1,2,3-三氮唑构筑侧链，减少异构体副产物的产生，纯度、收率相对较高，成本相对较低，且操作简便，后处理简单，易于工业化生产。
具体实施方式
对照例：(参照“翟腾飞.阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究[D].2016年硕士论文”)
1000mL单口瓶中加入352g化合物Ⅲ的二氯甲烷料液(含0.10mol化合物Ⅲ)，减压蒸馏至油状，加入400mLDMF溶解，控制温度0℃下经20min滴加叠氮化钠(0.15mol)水溶液68mL，滴毕保温反应10小时，TLC跟踪检测反应完成后，加入500mL冰水，使用500mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯依次用500mL水、250mL饱和盐水洗料，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至油状物。
1000mL反应瓶中加入上述油状物，加入750mL冰乙酸、150mL水，控制温度0℃，30分钟分次加入20.1g高锰酸钾，加毕室温反应3小时，反应完成后升至室温，滴加30％双氧水至溶液无水透明，加入1000mL冰水，打浆析出白色固体；再将白色固体用二氯甲烷溶解，过滤干燥浓缩，料液在250mL乙醚中搅拌30分钟后降温至0℃过滤不溶物后，减压蒸馏，使用苯：正乙烷＝1：1重结晶，风干得产物。
将上述产物按照文献记载进行环合反应，得他唑巴坦二苯甲酯18.19g，总收率39.0％。
实施例1：
500mL反应瓶中加入352g化合物Ⅲ的二氯甲烷料液(含0.10mol化合物Ⅲ)，降温至0-10℃，滴入36.24g间氯过氧苯甲酸(0.21mol)，滴毕，控制温度0-10℃，保温反应2.5小时；反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7-8，静置分层，二氯甲烷料液分别用100g水洗料两遍，得化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；
500mL反应瓶中加入上述化合物Ⅳ的二氯甲烷料液，控制温度20-30℃，开始同时滴加10.37g叠氮基三甲基硅烷的(0.09mol)二氯甲烷溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，滴加过程调节碳酸氢钠水溶液的滴加速度控制料液pH＝3.0-5.0；滴毕控制温度20-30℃，保温反应6小时；反应完毕后加入100g水搅拌5min，静置分层，料液分别用150g水洗料两遍，得化合物Ⅴ的二氯甲烷料液，浓缩至干得油状物；
将上述油状物参照《阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究》进行环合反应，得他唑巴坦二苯甲酯27.80g，总收率59.6％。
实施例2：
500mL反应瓶中加入352g化合物Ⅲ的二氯甲烷料液(含0.10mol化合物Ⅲ)，降温至0-10℃，滴入35.38g间氯过氧苯甲酸(0.205mol)，滴毕，控制温度0-10℃，保温反应3小时；反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7-8，静置分层，二氯甲烷料液分别用100g水洗料两遍，得化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；
500mL反应瓶中加入上述化合物Ⅳ的二氯甲烷料液，控制温度20-30℃，开始同时滴加10.60g叠氮基三甲基硅烷的二氯甲烷溶液(0.092mol)、饱和碳酸氢钠水溶液，滴加过程调节碳酸氢钠水溶液的滴加速度控制料液pH＝3.0-5.0；滴毕控制温度20-30℃，保温反应6小时；反应完毕加入100g水搅拌5min，静置分层，料液分别用150g水洗料两遍，得化合物Ⅴ的二氯甲烷料液，浓缩至干得油状物；
将上述油状物参照《阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究》进行环合反应，得他唑巴坦二苯甲酯27.52g，收率59.0％。
实施例3：
500mL反应瓶中加入352g化合物Ⅲ的二氯甲烷料液(含0.10mol化合物Ⅲ)，降温至0-10℃，滴入37.10g间氯过氧苯甲酸(0.215mol)，滴毕，控制温度0-10℃，保温反应2小时；反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7-8，静置分层，二氯甲烷料液分别用100g水洗料两遍，得化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；
500mL反应瓶中加入上述化合物Ⅳ的二氯甲烷料液，控制温度20-30℃，开始同时滴加10.14g叠氮基三甲基硅烷(0.088mol)的二氯甲烷溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，滴加过程调节碳酸氢钠水溶液的滴加速度控制料液pH＝3.0-5.0；滴毕控制温度20-30℃，保温反应7小时；反应完毕加入100g水搅拌5min，静置分层，料液分别用150g水洗料两遍，得化合物Ⅴ的二氯甲烷料液，浓缩至干得油状物；
将上述油状物参照《阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究》进行环合反应，得他唑巴坦二苯甲酯27.62g，总收率59.2％。
对照例和实施例1-3的收率、纯度及六元副产物含量对比结果如表1所示，从表1可以看出：本发明的收率和纯度提高，六元副产物含量大大降低。
表1对照例和实施例的收率、纯度及六元副产物含量对比结果
收率 产品纯度 六元副产物含量(面积归一)
对照例 39.0％ 99.03％ 0.41％
实施例1 59.6％ 99.51％ 0.10％
实施例2 59.0％ 99.55％ 0.12％
实施例3 59.2％ 99.50％ 0.10％

Claims (7)

1.一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物为起始原料，经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯，其特征是，
所述氧化反应为：化合物Ⅲ的二氯甲烷料液降温至0-10℃，加入间氯过氧苯甲酸，保温反应，反应完毕后经后处理得到化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；
所述叠氮反应为：化合物Ⅳ的二氯甲烷料液中，同时滴入叠氮基三甲基硅烷的二氯甲烷溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度20-30℃，控制料液pH＝3.0-5.0；滴加完毕后保温反应，经后处理得到化合物Ⅴ；
Figure FDA0002734833220000011
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述间氯过氧苯乙酸与化合物Ⅲ的摩尔比为(2.0-2.2):1。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述氧化反应的反应时间为2-3小时。
4.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述叠氮基三甲基硅烷与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.8-1.0)：1。
5.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述叠氮反应中，滴加完毕后，控制温度20-30℃保温反应6-8小时。
6.如权利要求1-5中任一项所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述氧化反应的后处理为：反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7-8，静置分层，二氯甲烷层水洗，得到化合物Ⅳ的二氯甲烷料液。
7.如权利要求1-5中任一项所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述叠氮化反应的后处理为：反应完毕后加入水搅拌，静置分层，二氯甲烷层水洗，得化合物Ⅴ的二氯甲烷料液，浓缩至干得油状物。
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