CN109305977A - 一种他唑巴坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法中2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯采用高锰酸钾与冰乙酸和浓硫酸组成的溶液双氧化，然后以冠醚作为相转移催化剂、碘化钾为催化剂上三氮唑，然后经过托保护得到他唑巴坦。相比现有的方法，本发明虽然将硫原子氧化成砜，降低了氯原子活性，但是相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾的使用，很好的弥补了该钝化作用。本发明提高了2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的稳定性，缩短了反应时间，提高了反应的收率，降低了操作的危险性，更易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉一种他唑巴坦的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦是新型的青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是由日本大鹏制药公司开发的，具有毒性低、稳定性好、广谱β-内酰胺酶抑制作用等特点。临床上主要使用他唑巴坦/哌拉西林(1:8)的复方制剂，用于治疗多种细菌感染。
他唑巴坦，分子式：C10H12N4O5S，分子量300.29；化学名：(2S,3S,5R)-3- 甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸 4,4-二氧化物，结构式如下所示：
他唑巴坦的合成方法很多，主要有两条合成路线：一条是上叠氮、氧化、环合和脱保护等操作制备，如CN 102643292A公开的他唑巴坦的合成方法；另一条是直接与三氮唑缩合、氧化和脱保护等操作制备，如CN 108164550A、 CN101434610A公开的他唑巴坦/他唑巴坦钠的合成方法。其制备路线如下式所示：
其中上三氮唑工艺方法是近期他唑巴坦合成的热点，该路线避免了高温高压的危险操作，避免了易燃易爆试剂的使用，但是上三氮唑工艺反应时间较长，同时由于2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的氯离子受硫原子孤对电子的影响容易离去，稳定性差，导致收率偏低，或者CN104031065A中报道的路线通过对硫原子单氧化，提高了其稳定性，但增加了反应步骤(单氧化反应)；而上叠氮工艺使用易燃易爆或毒性较强的试剂，如叠氮化钠和乙炔，导致生产工艺较危险。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种新的他唑巴坦的制备方法。该方法中2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯采用高锰酸钾与冰乙酸和浓硫酸组成的溶液双氧化提高了氯离子的稳定性，然后以冠醚作为相转移催化剂、碘化钾为催化剂上三氮唑，缩短了反应步骤，提高了收率。相比现有的方法，本发明虽然将硫原子氧化成砜，降低了氯原子活性，但是相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾的使用，很好的弥补了该钝化作用。
本发明的制备路线如下所示：
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦的制备方法，包括：
1)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物1)在高锰酸钾、冰乙酸和浓硫酸存在的条件下进行双氧化，制备2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物2)；
2)然后化合物2于相转移催化剂冠醚(如18-冠-6)和催化剂碘化钾或碘化钠(优选碘化钾)存在的条件下，与三氮唑进行反应制备他唑巴坦二苯甲酯(化合物3)；
3)化合物3通过间甲酚脱保护制备得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。
具体包括以下步骤：
1)双氧化：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯加入溶剂二氯甲烷中，降温至 10℃以下，加入高锰酸钾，滴加由浓硫酸、冰乙酸和水配成的混合溶液，滴加过程中控温10℃以下，滴加完毕保温1h～3h，经后处理得到化合物2；
2)上三氮唑：将化合物2用丙酮和纯化水的混和溶剂溶解，加入相转移催化剂冠醚(如18-冠-6)、催化剂碘化钾或碘化钠、树脂和三氮唑，加热至回流，保温5h～8h，经后处理得到他唑巴坦二苯甲酯；
3)脱保护：将他唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加热至45～55℃，保温反应2h～4h，经后处理，得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。
本发明步骤1)的2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，也可以直接使用青霉烷亚砜酸二苯甲酯经热裂解、氯甲基化的料液通过补加部分溶剂的形式直接进行反应。
优选的，步骤1)化合物1与高锰酸钾、浓硫酸、冰乙酸的摩尔比为1：1.5～2.5： 1.5～2.5：2.0～5.0。
优选的，步骤2)化合物1、三氮唑、相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾或碘化钠的比例为1：1.0～2.0：0.1～0.5：0.3～0.8。
优选的，步骤1)二氯甲烷和水的质量比为10：3～5；步骤2)丙酮和水的体积比为1：1.0～1.5。
优选的，步骤3)所述他唑巴坦二苯甲酯与间甲酚的比例为：每1g他唑巴坦二苯甲酯加入8～12ml的间甲酚。
优选的，所述步骤1)的后处理为：反应完毕后滴加50％双氧水，至反应液变为淡黄色至类白色为止，搅拌分液，有机相加入碳酸氢钠溶液，再分液，有机相减压浓缩，得到油状物备用。
优选的，所述步骤2)的后处理为：反应液中加入二氯甲烷，过滤除去不溶物，然后滤液加入水，搅拌分液；有机相减压浓缩，得油状物，加入乙酸乙酯加热至回流，降温析晶，过滤，得到类白色固体。
优选的，所述步骤3)的后处理为：降温至20℃以下，加入碳酸氢钠溶液，然后加入甲基异丁基酮，继续降温至10-0℃，静置分层；水相脱色，然后于5～ -5℃，滴加盐酸保温反应使他唑巴坦粗品析出完毕。
所述步骤3)的精制为：将乙醇加热至回流，加入他唑巴坦粗品，溶清后，降温析晶得到他唑巴坦精品。
本发明通过实验证明：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯降温后加入高锰酸钾，滴加由浓硫酸和冰乙酸配成的混合溶剂，能高效的得到双氧化产物，提高收率，缩短反应时间。以冠醚作为相转移催化剂、碘化钾为催化剂，能高效催化反应，弥补了砜对氯原子的钝化作用。本发明整体上减少了反应步骤，缩短了反应时间，从而获得较高的收率。
本发明的有益效果：相比现有的合成方法，本发明先对2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯进行双氧化提高了氯原子的稳定性，然后再在催化作用下上三氮唑，从而缩短了反应时间，提高了反应效率，提高反应的收率，降低了操作的危险性，更易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备
在3L单口瓶中加入110g青霉烷亚砜酸二苯甲酯，50g 2-巯基苯并噻唑， 2000g甲苯，升温，回流(回流过程中分水)，从110℃开始计时，回流90-100 分钟，降温至60-70℃，减压蒸馏，减压蒸馏至料液重量为165g，停止蒸馏，降温至40-25℃，加入400g二氯甲烷备用(热裂解料液)，在3L的五口瓶中加入 120g水，300g浓盐酸，500g二氯甲烷，降温至-2～-6℃，按比例同时滴加备好的热裂解料液和(21g亚硝酸钠+150g水)溶液(滴加过程中控制料液温度为-2～ -6℃)，滴毕，控温-2～-6℃保温2小时，过滤，150g二氯甲烷洗，100g水洗，分液，有机相加入由150g水和9g碳酸氢钠配成的溶液搅拌，分液，得到化合物1的料液，按100％的转化率计算，直接用于下一步反应。
实施例2：双氧化物的制备
在上述化合物1的料液中加入500g二氯甲烷，加入78g高锰酸钾，降温至 10-5℃，缓慢加入(50g冰乙酸+370g水+50g工业浓硫酸)混合液，加料过程中控制料液温度在10-5℃，加毕，控温5-10℃保温1-2小时。保温毕，TLC检测原料基本反应完全，缓慢滴加50％双氧水，至反应液变为淡黄色至类白色为止，滴毕，搅拌20-30分钟，分液，有机相加入500g水和32g固体碳酸氢钠配成的溶液，搅拌20-25分钟，分液，有机相于40℃减压浓缩，得到油状物备用。
实施例3：上三氮唑即他唑巴坦二苯甲酯的制备
在实施例2反应后的油状物中，加入270g丙酮、320g水、30g三氮唑、90g 阴离子树脂、20g冠醚18-冠6和20g碘化钾，加热至回流，保温5～8h，保温毕， TLC检测原料基本反应完全，加入650g二氯甲烷，搅拌10-15分钟，过滤，滤饼650g二氯甲烷洗，350g水洗；合并滤液和洗涤液，加入1100g水，搅拌10-15 分钟，分液。有机相加入500ml纯化水洗涤，有机相于40℃减压浓缩，得油状物，加入200ml乙酸乙酯加热至回流，保温0.5h，降温析晶，过滤，得到类白色固体93.4g，四步总收率为69.8％，HPLC检测纯度为98.99％，ES(+)谱图中 [M+H]+峰为467.1。
实施例4：脱保护
取他唑巴坦二苯甲酯40.0g，加入到1000mL三口瓶中，加入400mL间甲酚，升温至50-52℃保温2.5小时，TLC检测原料基本反应完全。降温至20℃以下，加入130mL水，89.0g碳酸氢钠，搅拌10-15分钟，加入600mL甲基异丁基酮，继续降温至10-0℃，静置分层，有机层用80mL16.7％盐水洗。合并两遍水层，加入1.5g活性炭脱色控温10-0℃脱色10-15分钟，抽滤，15mL水洗炭。滤液转入500mL三口瓶中，降温至5～-5℃，滴加25mL 6moL/L盐酸，滴毕，控温5～ -5℃保温2-3小时，抽滤，滤饼用45-50mL水洗，得他唑巴坦粗品不干燥直接精制。
实施例5：精制
在1L的三口瓶中，加入200ml 70％的乙醇，加热至回流，加入粗品，溶清后，降温至10℃析晶2h，过滤，真空干燥，得到类白色固体21.2g，两步收率为82.0％，HPLC检测纯度为99.89％，符合药品要求。
实施例6：
将实施例1的溶剂蒸干得到棕黄色油状物，然后在实施例2加入1000g二氯甲烷，然后按实施例2-3的反应，得到类白色固体93.6g，四步总收率为70.0％， HPLC检测纯度为99.12％。
对比实例1：氧化过程中未加入浓硫酸(参照专利CN 104031065的实例5 的方法制备)。
在化合物1的料液中加入500g二氯甲烷，加入50g冰乙酸，降温至0℃，分批加入78g高锰酸钾，加入完毕后，控温5-10℃保温反应，TLC跟踪检测，反应20h，TLC检测原料基本反应完全；缓慢加入50％双氧水，至反应液变为淡黄色至类白色为止，滴毕，搅拌20-30分钟，分液，有机相加入500g水和32g 固体碳酸氢钠配成的溶液，搅拌20-25分钟，分液，有机相于40℃减压浓缩，得到油状物备用。
在上述油状物中，加入270g丙酮、320g水、30g三氮唑、90g树脂、20g 冠醚18-冠6和20g碘化钾，加热至回流，保温5～8h，保温毕，TLC检测原料基本反应完全，加入650g二氯甲烷，搅拌10-15分钟，过滤，650g二氯甲烷洗， 350g水洗，加入1100g水，搅拌10-15分钟，分液。有机相加入500ml纯化水洗涤，有机相于40℃减压浓缩，得油状物，加入200ml乙酸乙酯加热至回流，保温0.5h，降温析晶，过滤，得到类白色固体80.1g，四步总收率为59.9％，HPLC检测纯度为97.88％。
对比实例2：上三氮唑的过程中不加催化剂碘化钾和相转移催化剂冠醚18- 冠-6。(参照专利CN 104031065的实例3的方法制备)
取化合物1的油状物，加入500g二氯甲烷、300ml甲醇、150g水和30g三氮唑，降温至5℃以下，加入90g阴离子树脂，控温5～10℃搅拌反应30h，取样 TLC检测，大部分原料未反应完全，实验失败。
对比实例3：上三氮唑的过程中不加催化剂碘化钾和相转移催化剂冠醚18- 冠-6。(参照专利CN 108164550的实例4中缩合步骤的方法制备)
取化合物1的油状物，加入100ml丙酮、50ml纯化水和20g三氮唑，控温 28℃反应，TLC监控原料剩余情况，20h后TLC原料剩余较多，实验失败。
对比实例4：上三氮唑的过程中加催化剂碘化钾和不加相转移催化剂冠醚 18-冠-6。
在上述油状物中，加入270g丙酮、320g水、30g三氮唑、90g树脂和20g 碘化钾，加热至回流，保温5～8h，TLC检测原料剩余较多，继续延长反应时间至20h，期间TLC持续跟踪检测，原料剩余较多，实验失败。
Claims (10)
1.一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，包括：
1)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯在高锰酸钾、冰乙酸和浓硫酸存在的条件下进行双氧化，制备2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物；
2)然后2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物于相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾或者碘化钠存在的条件下，与三氮唑进行反应制备他唑巴坦二苯甲酯；
3)他唑巴坦二苯甲酯通过间甲酚脱保护制备得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述冠醚为18-冠-6。
3.如权利要求1或2所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)双氧化：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，加入高锰酸钾，滴加由浓硫酸、冰乙酸和水配成的混合溶液，滴加过程中控温10℃以下，滴加完毕保温1h～3h，经后处理得到化合物2；
2)上三氮唑：将化合物2用丙酮和纯化水的混和溶剂溶解，加入相转移催化剂冠醚(如18-冠-6)、催化剂碘化钾或碘化钠、树脂和三氮唑，加热至回流，保温5h～8h，经后处理得到他唑巴坦二苯甲酯；
3)脱保护：将他唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加热至45～55℃，保温反应2h～4h，经后处理，得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。
4.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与高锰酸钾、浓硫酸、冰乙酸的摩尔比为1：1.5～2.5：1.5～2.5：2.0～5.0。
5.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯、三氮唑、相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾或碘化钠的比例为1：1.0～2.0：0.1～0.5：0.3～0.8。
6.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述步骤2)丙酮和水的体积比为1：1.0～1.5。
7.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述步骤3)他唑巴坦二苯甲酯与间甲酚的比例为：每1g他唑巴坦二苯甲酯加入8～12ml的间甲酚。
8.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：反应完毕后滴加50％双氧水，至反应液变为淡黄色至类白色为止，搅拌分液，有机相加入碳酸氢钠溶液，再分液，有机相减压浓缩，得到油状物备用。
9.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应液中加入二氯甲烷，过滤除去不溶物，然后滤液加入水，搅拌分液；有机相减压浓缩，得油状物，加入乙酸乙酯加热至回流，降温析晶得到类白色固体。
10.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述步骤3)的精制为：将乙醇加热至回流，加入他唑巴坦粗品，溶清后，降温析晶得到他唑巴坦精品。
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