CN112125922A - 一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法。本发明采用DMF和乙酸乙酯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，他唑巴坦与无水乙醇反应制备他唑巴坦杂质T‑7，然后将反应液滴入水中逼晶，乙醇重结晶得到T‑7纯品。其提供的他唑巴坦杂质T‑7的制备方法，具有收率高、纯度高和环保等优势。本发明在他唑巴坦精制步骤去除溶剂乙酸乙酯，改为加入0.05‑0.1倍量的浓盐酸，适当增加乙醇的用量等措施使制备出的他唑巴坦成品中T‑7杂质较现有工艺能降低约60％，对他做巴坦产品质量有较大改善。
Figure DDA0002717612930000011

Description

一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法，属于化学合成医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦，化学名为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸。他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点，结构式为：
Figure BDA0002717612910000011
当他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比目前已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，克服耐药性，显示其巨大优势。
目前国内生产他唑巴坦的企业主要有山东安信制药有限公司、山东安舜制药有限公司，江西富祥药业等。大部分企业都是以6-APA为原料，先后经过溴代、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护等步骤制得，反应方程式如下所示。
Figure BDA0002717612910000012
在上述合成路线中，最后一步他唑巴坦粗品需要进一步进行精制，具体为：往他唑巴坦粗品中加入水、乙酸乙酯和乙醇，控制温度搅拌，保温，保温结束降温析晶，离心，再用水、乙酸乙酯和乙醇淋洗滤饼，继续离心得他唑巴坦精品。我们发现在此过程中，会产生一种特色杂质，化学名为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯，其结构式为：
Figure BDA0002717612910000021
大部分他唑巴坦生产企业和资料上简称该杂质为他做巴坦杂质T-7，查阅相关文献未发现对其有明确的研究。该杂质没有毒性，是精制过程中他唑巴坦与乙醇高温反应产生，因乙醇是精制溶剂之一，导致该杂质几乎每批都会产生且去除极为困难，因此控制好该杂质对他唑巴坦的质量控制起到至关重要的作用。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法。本发明采用DMF和乙酸乙酯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，他唑巴坦与无水乙醇反应制备他唑巴坦杂质T-7，然后将反应液滴入水中逼晶，乙醇重结晶得到T-7纯品。其提供的他唑巴坦杂质T-7的制备方法，具有收率高、纯度高和环保等优势。本发明在他唑巴坦精制步骤去除溶剂乙酸乙酯，改为加入0.05-0.1倍量的浓盐酸，适当增加乙醇的用量等措施使制备出的他唑巴坦成品中T-7杂质较现有工艺能降低约60％，对他做巴坦产品质量有较大改善。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦工艺杂质(T-7)的制备方法，其特征是，
1)缩合反应
以DMF和乙酸乙酯为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，控制pH3.0-4.0，他唑巴坦((2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)与无水乙醇常温下保温反应；
2)反应完毕后反应液抽滤，滤液干燥，减压蒸馏除去少部分溶剂得到浓缩液(浓缩液为蒸馏之前料液重量的75-85％)；
3)将浓缩液滴入水中，析晶，抽滤，得到他唑巴坦杂质T-7粗品，然后乙醇重结晶，得到他唑巴坦杂质T-7纯品。
其反应方程式如下：
Figure BDA0002717612910000031
优选的，所述缩合反应中，他唑巴坦与乙醇、对甲苯磺酸的质量比为1:1.0～1.2:0.05～0.1。
优选的，所述缩合反应中，DMF和乙酸乙酯的质量比为4～6:1。
本发明采用DMF和乙酸乙酯作为反应的溶剂，对甲苯磺酸作为反应的催化剂，发现在弱酸性的条件下容易发生，我们控制pH 3.0～4.0。而粗品的精制也相对简单，可用乙醇热溶进行精制。本发明的原料简单，易于制备。提供的他唑巴坦杂质T-7的制备方法具有收率高、纯度高、环保等优势。
另外，因该工艺杂质几乎每批都会出现且极难去除，我们又探究了一种控制他唑巴坦工艺杂质(T-7)的方法，其特征是：反应器预先加热至80～85℃，往反应器中加入纯化水和乙醇的混合溶液，加入浓盐酸，搅拌均匀投入他唑巴坦粗品，保温搅拌20～40s，降温析晶2～2.5h，抽滤，用乙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，继续抽滤得他唑巴坦成品。
所述他唑巴坦粗品和浓盐酸的质量比为1：0.05～0.1；所述纯化水和乙醇的质量比为1：2.5～3.0。
上述方法中，他唑巴坦精制步骤去除溶剂乙酸乙酯，改为加入0.05-0.1倍量的浓盐酸，适当增加乙醇的用量，提前给反应器升温，投料完毕快速溶清降低溶解时间，溶清后随即降温析晶，同时减少析晶时间，此方法制备出的他唑巴坦成品中T-7杂质较现有工艺能降低约60％，对他做巴坦成品质量有较大改善。
附图说明
图1为(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。实施例1：
(1)缩合
向洁净的反应瓶中投入20g(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，加入100g DMF，20g乙酸乙酯，24g无水乙醇，搅拌5-10min，再加入1.5g对甲苯磺酸，控制pH3.0-4.0，保温反应2h，抽滤，滤液用10g无水硫酸镁干燥，再次抽滤得到(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯的缩合液，该料液经HPLC检测纯度为94.4％，符合预期目标，预期目标为90.0％-95.0％。
(2)减蒸、逼晶
将上述反应液减压蒸馏，当剩余反应液重量为蒸馏之前料液重量的4/5时，停止蒸馏，把剩余反应液滴加入60-80g水中，滴加完毕，缓慢搅拌并保温1h，保温完毕，抽滤得(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯粗品15.74g，纯度96.3％，收率72.0％。
(3)重结晶
将上述所得固体投入洁净的反应瓶中，加入50ml乙醇，搅拌升温，溶清后继续搅拌1min，降至室温析晶，保温2h，抽滤得(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯成品14.75g，经HPLC检测纯度为99.2％，收率：93.7％。该杂质的质谱图如图1所示。
实施例2：缩合
向洁净的反应瓶中投入60g(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，加入300gDMF，60g乙酸乙酯，72g无水乙醇，搅拌5-10min，再加入4.0g对甲苯磺酸，控制pH＝3.0-4.0，保温反应2h，抽滤，滤液用30g无水硫酸镁干燥，再次抽滤得到(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯的缩合液。
实施例3：重结晶
将20g(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯粗品投入洁净的反应瓶中，加入100ml乙醇，搅拌升温，溶清后继续搅拌1min，降至室温析晶，保温2h，抽滤得(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯成品18.72g，纯度99.6％，收率：93.6％。
实施例4：他唑巴坦精制改进
将1号反应器置于85℃油浴中，2号反应器置于冰水浴中，将两个反应器用带阀门的管路连接，关闭阀门给反应器2号抽真空；10min后往反应器1号中加入50g纯化水和135g乙醇的混合溶液，加入2g浓盐酸(36.5％)，搅拌均匀投入20g他唑巴坦粗品，投毕密封投料孔搅拌30s，然后打开阀门将料液抽入2号反应器降温，10min后开始保温计时，2h后抽滤，用乙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，继续抽滤得他唑巴坦成品。烘干后经HPLC检测他唑巴坦杂质T-7为0.02％。
对比实施例1：他唑巴坦精制未改进(参照专利CN109305977B方法制备)
往反应瓶中加入60ml水，140ml乙醇，45g乙酸乙酯，投入20g他唑巴坦粗品，升温至溶清，溶清后再继续搅拌10min，降温至10℃析晶4h，抽滤，再用水、乙酸乙酯和乙醇淋洗滤饼，继续抽滤得他唑巴坦成品。烘干后经HPLC检测他唑巴坦杂质T-7为0.07％。

Claims (6)

1.一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法，其特征是，
所述他唑巴坦工艺杂质为(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯；
所述制备方法包括以下步骤：
1)缩合反应
以DMF和乙酸乙酯为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，控制pH3.0-4.0，他唑巴坦与无水乙醇常温下保温反应；
2)反应完毕后反应液抽滤，滤液干燥，减压蒸馏除去少部分溶剂得到浓缩液；
3)将浓缩液滴入水中，析晶，抽滤，得到他唑巴坦工艺杂质粗品，然后乙醇重结晶，得到他唑巴坦工艺杂质纯品。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法，其特征是，所述缩合反应中，他唑巴坦与乙醇、对甲苯磺酸的质量比为1:1.0～1.2:0.05～0.1。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法，其特征是，所述缩合反应中，DMF和乙酸乙酯的质量比为4～6:1。
4.一种他唑巴坦工艺杂质的控制方法，其特征是，所述他唑巴坦工艺杂质为(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸乙酯；
其控制方法具体为：反应器预先加热至80～85℃，往反应器中加入纯化水和乙醇的混合溶液，加入浓盐酸，搅拌均匀投入他唑巴坦粗品，保温搅拌20～40s，降温析晶2～2.5h，抽滤，用乙醇和水的混合溶液淋洗滤饼，继续抽滤，得他唑巴坦工艺杂质含量降低的他唑巴坦成品。
5.如权利要求4所述的一种他唑巴坦工艺杂质的控制方法，其特征是，所述他唑巴坦粗品和浓盐酸的质量比为1：0.05～0.1。
6.如权利要求4所述的一种他唑巴坦工艺杂质的控制方法，其特征是，所述纯化水和乙醇的质量比为1：2.5～3.0。
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