CN110627637B - 一步法制备消旋酮异亮氨酸钙 - Google Patents

一步法制备消旋酮异亮氨酸钙 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法。所述一步法以海因和丁酮为原料，在溶剂和单乙醇胺的存在下反应，反应后加入氢氧化钠水解、成盐、结晶得到消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，再经溶解、过滤、析晶和干燥得到消旋酮异亮氨酸钙。所得产品纯度高，收率高，成本低，无须后续再对产品进行精制，且工艺设备使用少，便于规模化生产。

Description

一步法制备消旋酮异亮氨酸钙
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法。
背景技术
消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。
消旋酮异亮氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的低温，在工业条件下较难控制。路线2是以L-异亮氨酸为原料，用叔丁醇氯和催化剂DBU反应，生成亚胺，再将亚胺水解成羰基后，在碱性条件下水解生成酮酸。这个路线也面临成本比较高的问题。路线3采用2-甲基丁酸为原料结果两步反应生成3-甲基-2-氧代戊酸甲酯，酯可以直接成钙盐。这条路线的缺点也在于反应原料比较多，不利于原子经济性，不能有效利用原料，成本偏高，对环境负面影响较大。
综上，为简化消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，同时提高转化率和纯度，本发明提出了一种一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法，本发明的方法简化了操作步骤，对设备要求较低，且反应条件温和转化率和纯度高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述一步法制备消旋酮钙的方法以海因和丁酮为原料，在溶剂和单乙醇胺的存在下反应，反应后加入氢氧化钠水解、成盐、结晶得到消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，再经溶解、过滤、析晶和干燥得到消旋酮异亮氨酸钙。
由于消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品纯度高，本发明的制备方法中直接用制备的消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品在乙醇中溶解，湿品不干燥减少了干燥过程产品的降解，直接在溶剂中脱色降温得到消旋酮异亮氨酸钙，产品纯度高，无须后续再对产品进行精制。
进一步，所述的海因、丁酮和单乙醇胺的质量比为1：0.80～1.00：0.80 ～1.00。
使用单乙醇胺作催化剂反应条件温和产品破换小，转化率高，杂质少。
优选的，所述的海因、丁酮和催化剂的质量比为1：0.80～0.90：0.80 ～0.95。
进一步，所述剂为水、甲醇、乙醇的一种或多种。
优选的，所述溶剂为水。
水作为溶剂也能将后续产生的盐有效的除去，与传统有机溶剂相比，对产品质量和收率均有提高作用。
进一步，所述海因与氢氧化钠比为1：1.00～2.00。
优选的，所述海因与氢氧化钠比为1:1.45～1.75。
进一步，所述海因与氯化钙比为1:1.00～1.20。
进一步，所述溶解采用的是乙醇。
进一步，和单乙醇胺反应的温度为65～75℃，反应的时间为7～8小时，反应完后降温至30～40℃，加入氢氧化钠，继续升温，水解温度为80～90℃，反应的时间为7～8小时，降温至30～40℃，调PH值至3～4，加入氯化钙，降温20～30℃，养晶2～3小时，过滤得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品。
优选的，反应的温度为72℃，反应的时间为7.5小时。水解温度为83℃，反应的时间为7.5小时。
进一步，将消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品加入乙醇在60～70℃溶解后，溶清后加入活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至25～35℃保温析晶2～3h，过滤，溶剂洗涤滤饼，控制温度40～50℃减压干燥6～12小时得消旋酮异亮氨酸钙。
本发明所述的一步法在消旋酮异亮氨酸钙粗品制备过程中反应完成后不需拿出中间体，直接进行水解，简化了操作步骤，减少设备使用数量，减少废水排放量，适合商业化生产。
本发明的有益效果在于：
1)本发明的一步法直接以海因和丁酮为原料制备的消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿品不干燥减少了干燥过程产品的降解，直接在溶剂中脱色降温得到消旋酮异亮氨酸钙，产品纯度高，无须后续再对产品进行精制；
2)所述一步法收率高，成本低；该工艺制备的产品晶型很好，很容易实现固液分离，残留溶剂也很容易达标(乙醇残留≤0.5％)，产品具有流动性，便于制剂厂商进行“一致性评价”，极具市场竞争优势；
3)本发明的工艺仅用单一的溶剂(水)，便于回收套用；
4)本发明的工艺设备使用少，便于规模化生产。
附图说明
图1为实施例1HPLC图谱。
图2为实施例2HPLC图谱。
图3为实施例3HPLC图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1.消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品的制备
在反应罐中加入100g海因、90g丁酮、85g单乙醇胺、300g水，升温至72℃，反应7.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入165g氢氧化钠，继续升温至83℃，反应的时间为7.5小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至3～4，再加入120g氯化钙，降温20～30℃，养晶2～3小时，离心得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿重182g。
2.消旋酮异亮氨酸钙的制备
在反应罐中加入182g消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，加入500g乙醇，升温至60～70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 25～35℃保温析晶2～3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得消旋酮异亮氨酸钙湿品，湿重164g；控制温度40～50℃减压干燥6～12小时；得消旋酮异亮氨酸钙136.5g。摩尔收率91.3％，纯度≥99.9％。
实施例2
1.消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品的制备
在反应罐中加入100g海因、80g丁酮、80g单乙醇胺、300g水，升温至68℃，反应7.0小时，反应完后降温至30～40℃，加入150g氢氧化钠，继续升温至80℃，反应的时间为7.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至3～4，再加入115g氯化钙，降温20～30℃，养晶2～3小时，离心得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿重173g。
2.消旋酮异亮氨酸钙的制备
在反应罐中加入173g消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，加入500g乙醇，升温至60～70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 25～35℃保温析晶2～3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得消旋酮异亮氨酸钙湿品，湿重159g；控制温度40～50℃减压干燥6～12小时；得消旋酮异亮氨酸钙134.7g。摩尔收率90.3％，纯度≥99.9％。
实施例3
1.消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品的制备
在反应罐中加入100g海因、90g丁酮、80g单乙醇胺、300g水，升温至75℃，反应8.0小时，反应完后降温至30～40℃，加入160g氢氧化钠，继续升温至80℃，反应的时间为7.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至3～4，再加入120g氯化钙，降温20～30℃，养晶2～3小时，离心得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿重177g。
2.消旋酮异亮氨酸钙的制备
在反应罐中加入177g消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，加入500g乙醇，升温至60～70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 25～35℃保温析晶2～3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得消旋酮异亮氨酸钙湿品，湿重169g；控制温度40～50℃减压干燥6～12小时；得消旋酮异亮氨酸钙134.9g。摩尔收率90.4％，纯度≥99.9％。
对比实施例1
1.消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品的制备
在反应罐中加入100g海因、90g丁酮、92g单乙醇胺、300g水，升温至72℃，反应7.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入165g氢氧化钠，继续升温至83℃，反应的时间为7.5小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至3～4，再加入120g氯化钙，降温20～30℃，养晶2～3小时，离心得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿重185g。
2.消旋酮异亮氨酸钙的制备
在反应罐中加入185g消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，加入500g乙醇，升温至60～70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 25～35℃保温析晶2～3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得消旋酮异亮氨酸钙湿品，湿重166g；控制温度40～50℃减压干燥6～12小时；得消旋酮异亮氨酸钙137.6g。摩尔收率74.4％，纯度≥99.2％。
本实施例与对比实施例1的区别在于海因、丁酮和单乙醇胺的质量比不同。
对比实施例2
1.消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品的制备
在反应罐中加入100g海因、80g丁酮、80g单乙醇胺、300g水，升温至68℃，反应4.0小时，反应完后降温至30～40℃，加入150g氢氧化钠，继续升温至80℃，反应的时间为7.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至3～4，再加入115g氯化钙，降温20～30℃，养晶1小时，离心得消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，湿重148g。
2.消旋酮异亮氨酸钙的制备
在反应罐中加入148g消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，加入500g乙醇，升温至60～70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 25～35℃保温析晶1.5h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得消旋酮异亮氨酸钙湿品，湿重122g；控制温度40～50℃减压干燥5小时；得消旋酮异亮氨酸钙 97g。摩尔收率65.5％，纯度≥99.4％。
本实施例与对比实施例2的区别在于反应过程中的温度、时间参数不同。
综上实施例可以说明本发明的一步法制备得到的消旋酮异亮氨酸钙产品具有转化率和纯度高的优点，且通过多次试验，对制备过程的各参数控制达到了最佳的效果。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (3)

1.一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法，其特征在于，将100g海因、90g丁酮、85g单乙醇胺、300g水混合，升温至72℃，反应7.5小时，反应完后降温至30~40℃，加入165g氢氧化钠，继续升温至83℃，反应的时间为7.5小时，降温至30~40℃，加盐酸调PH值至3~4，再加入120g氯化钙，降温20~30℃，养晶2~3小时，离心，加入500g乙醇，升温至60~70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至25～35℃保温析晶2~3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，控制温度40~50℃减压干燥6~12小时，得消旋酮异亮氨酸钙。
2.一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法，其特征在于，将100g海因、80g丁酮、80g单乙醇胺、300g水混合，升温至68℃，反应7.0小时，反应完后降温至30~40℃，加入150g氢氧化钠，继续升温至80℃，反应的时间为7.0小时，降温至30~40℃，加盐酸调PH值至3~4，再加入115g氯化钙，降温20~30℃，养晶2~3小时，离心，加入500g乙醇，升温至60~70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至25～35℃保温析晶2~3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，控制温度40~50℃减压干燥6~12小时，得消旋酮异亮氨酸钙。
3.一步法制备消旋酮异亮氨酸钙的方法，其特征在于，将100g海因、90g丁酮、80g单乙醇胺、300g水，升温至75℃，反应8.0小时，反应完后降温至30~40℃，加入160g氢氧化钠，继续升温至80℃，反应的时间为7.0小时，降温至30~40℃，加盐酸调PH值至3~4，再加入120g氯化钙，降温20~30℃，养晶2~3小时，离心，加入500g乙醇，升温至60~70℃溶解，溶清后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至25～35℃保温析晶2~3h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，控制温度40~50℃减压干燥6~12小时，得消旋酮异亮氨酸钙。
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