CN104230798B - 一种瑞巴派特的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度瑞巴派特的制备方法，即在瑞巴派特粗品合成过程中，使其以瑞巴派特盐的固体形式直接从反应液中析出，实现了杂质和产品的有效分离，所得瑞巴派特盐粗品质量好，纯度高，不需要进一步精制，直接采用酸碱法游离即可得到高纯度瑞巴派特成品。利用本发明方法获得的瑞巴派特，减少了操作步骤和精制次数，显著提高生产效率，而且所用溶剂价廉易得，有利于实现工业化生产。

Description

一种瑞巴派特的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度瑞巴派特的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
瑞巴派特（Rebamipide），是一种化学式如（1）所示的喹诺酮类化合物，化学名称为：2-（4-氯苯甲酰氨基）-3-〔2（1氢）-喹诺酮-4-基〕丙酸，原研厂家为日本大冢制药株式会社。瑞巴派特是主动型新一代的胃粘膜保护剂，能提高胃溃疡的组织学愈合质量，并降低溃疡复发，治疗因非甾体类抗炎药(NSAIDs) 、酒精等因素引起的胃粘膜损伤有良好作用，对于未能根除H.pylori 感染的胃粘膜病变仍具有良好疗效，且是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃粘膜保护剂，具有较高的临床应用价值。
瑞巴派特的制备方法，多个专利及文献都有报道，通常采用如日本专利（JP2008-143794A）公开的合成路线，如下所示：
采用以上合成工艺合成瑞巴派特的最后一步反应为对氯苯甲酰氯对中间体（5）进行酰化生成瑞巴派特，然后滤取瑞巴派特粗品固体，但由此制得的产品存在明显的杂质，包含各个中间体和反应副产物残留其中，虽然可以通过反复重结晶等方法对瑞巴派特粗品进行精制，但存在精制次数多，溶剂耗量大、纯度提高不理想，造成总收率偏低，生产成本增高，不利于工业化生产。
专利JP2008-143794A报道的方法，使化合物（5）与对氯苯甲酰氯（6）反应，在酸性条件下析出瑞巴派特粗品，再通过精制处理得到瑞巴派特精制品。
专利 CN 102174015 A对JP2008-143794A方法进行了改进，首先分离得到瑞巴派特粗品固体，再使其与碱反应成盐，然后对其进行重结晶精制，最后经过酸化、析晶处理得到瑞巴派特精制品。
上述两篇专利均需要将粗品分离后再成盐，然后对瑞巴派特盐精制，再加酸游离制得瑞巴派特精制品。本发明人在重复上述专利方法时发现，由于反应液黏稠，且瑞巴派特粗品析出极细如浆状的固体，致使过滤非常困难，增大了生产强度，降低了生产效率，而且反复重结晶也增加了操作步骤和溶剂及助剂耗量，提高了成本，降低了产品收率。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是克服现有合成工艺技术的不足，提供一种简便易行的瑞巴派特粗品制备方法，由此制备高纯度的瑞巴派特成品。本发明的方法，能有效地去除粗品中残留的杂质，显著提高粗品的纯度，而且瑞巴派特粗品盐形成的结晶颗粒粗大，抽滤速度快，大大方便了工业化操作，提高了劳动生产效率。本发明包含如下技术方案：
在适当溶剂中，在碱性物质存在下，使化合物（5）与对氯苯甲酰氯（6）发生酰化反应，然后冷却，析出高纯度的瑞巴派特盐粗品结晶，滤取；再将瑞巴派特盐粗品置于溶剂中酸化，滤取、干燥得到高纯度化合物（1）—瑞巴派特精制品。
附图说明
图1：按专利JP2008-143794A报道的方法合成，并经过3次重结晶精制得到的瑞巴派特粗品的HPLC图谱，其中瑞巴派特纯度为99.2％（归一化法），存在多个大于0.1％的杂质。
图2：实施例1制备的瑞巴派特盐粗品的HPLC图谱，其中瑞巴派特纯度为99.6％（归一化法），无大于0.1％的杂质。
图3：实施例2制备的瑞巴派特盐粗品的HPLC图谱，其中瑞巴派特纯度为99.6％（归一化法），无大于0.1％的杂质。
图4：实施例4制备的高纯度瑞巴派特精品的HPLC图谱，其中瑞巴派特纯度为99.9％（归一化法），无大于0.1％的杂质。
具体实施方式
实施例1
将50g（0.215mol )2-氨基-3-［2（1H）-喹啉酮-4-甲基丙酸］即化合物（5）加入250ml丙酮中，搅拌下于15-25℃同时滴加对氯苯甲酰氯40g（0.228mol）和12％NaOH 溶液250ml，滴毕，保持该温度反应1.5小时。冷却到0-5℃搅拌析晶2小时。过滤，滤饼常压50-60℃干燥8小时，得瑞巴派特钠盐粗品 78.8g（HPLC纯度 99.63%）。
实施例2
将60g KOH (1.07mol)加入水250ml和四氢呋喃250ml混合溶剂中，搅拌下加入化合物（5）50g(0.215mol)，于0-15℃滴加对氯苯甲酰氯40g（0.228mol），滴毕，继续反应2.5小时，冷却反应液至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼常压50-60℃干燥8小时，得瑞巴派特盐粗品72.2g（HPLC99.55 %）。
实施例3
将Mg(OH)2 50g(0.86mol)加入水250ml和乙腈500ml混合溶剂中，搅拌下加入化合物（5）50g(0.215mol)，于20-30℃滴加对氯苯甲酰氯100g（0.571mol），滴毕，维持反应3小时，冷却反应液至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼常压50-60℃干燥8小时，得瑞巴派特盐粗品70.5g（HPLC纯度 99.58%）。
实施例4
将瑞巴派特盐粗品40g加入丙酮400ml和水400ml的混合溶剂中，搅拌升温至固体溶清，加入活性炭2g脱色30分钟，过滤，滤液用浓盐酸调节PH=2—3，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤后置于50-60℃烘干，得精制瑞巴派特37.2g（HPLC纯度 99.9%）。
实施例5—13：操作同实施例，各物料投料量及实验结果见下表：

Claims (7)

1.一种瑞巴派特的制备方法，是通过在瑞巴派特最后一步合成反应中，使瑞巴派特粗品以其盐的固体形式从反应液中析出，从而与溶液体系的杂质完全分离，该方法包括如下步骤：
（1）瑞巴派特的最后一步合成反应为2-氨基-3-［2（1H）-喹啉酮-4-甲基丙酸］即中间体（5）与对氯苯甲酰氯的酰化反应，在该反应中加入碱性物质与反应生成的瑞巴派特成盐，并以固体形式从反应液中析出，滤取结晶，即得到瑞巴派特盐粗品，其HPLC纯度大于99.5％；
（2）将上述瑞巴派特盐粗品加入含水有机溶剂中，加酸调整溶液酸度至pH1－3结晶析出，滤取即得到瑞巴派特成品，其HPLC纯度大于99.8％。
2.根据权利1要求所述的瑞巴派特粗品制备方法，其特征在于：与瑞巴派特成盐的碱性物质可选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或其碳酸盐，其为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1要求所述的瑞巴派特粗品制备方法，其特征在于：与瑞巴派特成盐的碱性物质的加入量为底物的3.0～5.0倍摩尔量。
4.根据权利1要求所述的瑞巴派特粗品制备方法，其特征在于：瑞巴派特的最后一步合成反应的反应溶剂可选自水与丙酮、乙腈、四氢呋喃、C1-C4的醇类、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种的任意比例混合溶剂。
5.根据权利1要求所述的粗品制备方法，其特征在于瑞巴派特的最后一步合成反应中使用的溶剂量为：化合物（5）与所述溶剂的投料比为1:5-1:60。
6.根据权利1要求所述的粗品制备方法，其特征在于：最后一步反应及成盐的温度为0-50℃。
7.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：瑞巴派特粗品盐加入含水有机溶剂中酸化析出高纯度产品，所述有机溶剂可选自与水混溶的丙酮或醇类溶剂。
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