CN110426463B - 一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法 - Google Patents

一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法。该方法包括：将对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品采用有机溶剂溶解，得到样品溶液；采用反相高效液相色谱法对样品溶液进行检测，色谱条件如下：C18色谱柱；流动相A为0.005～0.015M的磷酸二氢钾水溶液，pH值为2～3；流动相B为乙腈；梯度洗脱。本发明用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱进行分析，以特定的盐溶液和有机溶剂为流动相，对瑞巴派特原料的样品溶液进行梯度洗脱，该方法快速、简单、准确、重复性好，适合多种有关物质的控制和杂质研究。

Description

一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测 方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法。
背景技术
瑞巴派特的合成方法有很多，其中韩国庆东制药公司于2002年发布的瑞巴派特改进路线，反应过程如下描述：将氨基丙二酸二乙酯先与对氯苯甲酰氯进行反应得到对氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯(式2)，再与4-溴甲基喹啉酮反应后，经过水解脱羧制得最终产物瑞巴派特。现市场对氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯可以直接购买到，作为合成瑞巴派特的起始物料。瑞巴派特2-(4-chl orobenzoy lamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionicacid为前列腺素衍生物，是一种新型的胃粘膜保护剂，其CAS号为：90098-04-7，分子式为C19H15Cl N2O4，分子量为：370.79，化学结构(式1)为：
Figure BDA0002121947280000011
瑞巴派特是由日本大冢制药公司开发的抗溃疡药物，1990年以
Figure BDA0002121947280000021
商品名作为口服保护性抗溃疡药物在日本首先上市。通过加强胃粘膜的防御功能来防治消化性溃疡；能增加胃粘膜前列腺素含量，增加胃膜血流量，增加胃粘液；能抑制胃反扩散，促进胃碱分泌；消除和抑制活性氧，维持胃粘膜超氧化物歧化酶(SOD)活性。该药不仅对防治急性、慢性胃溃疡有效，还能预防多种损伤因子(如氢氧化钠、盐酸、醋酸、非甾体抗炎药等)对胃粘膜的损害。同时该药对胃粘膜组织有再生性的均匀修复作用，可以减少胃溃疡治愈复发率，这是目前使用的各种抗溃疡药所不具备的。
目前关于瑞巴派特有关物质质量控制有药典收录，但在瑞巴派特原料(对氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯)的质量控制上尚无已公开的检测方法，且将对氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯作为起始物料，合成工艺较短，为有效控制杂质，考察杂质的传递，因此需要提供一种能有效的控制瑞巴派特原料有关物质的检测方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法。该方法快速、简单、准确、重复性好，适合多种有关物质的控制和杂质研究。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法，包括如下步骤：
将对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品采用有机溶剂溶解，得到样品溶液；
采用反相高效液相色谱法对样品溶液进行检测，色谱条件如下：
色谱柱：C18色谱柱；
流动相A为0.005～0.015M的磷酸二氢钾水溶液，pH值为2～3；
流动相B为乙腈；
梯度洗脱程序为：
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0 70～20 30～80
A 70～20 30～80
B 30～10 70～90
C 30～10 70～90
D 70～20 30～80
其中，0＜A≤10分钟，10＜B≤35分钟，35＜C≤40分钟，40＜D≤50分钟。在本发明中对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质为：
杂质1：
Figure BDA0002121947280000031
杂质2：
Figure BDA0002121947280000032
杂质3：
Figure BDA0002121947280000033
在本发明提供的一具体实施例中，梯度洗脱程序为：
Figure BDA0002121947280000034
Figure BDA0002121947280000041
在本发明提供的另一具体实施例中，梯度洗脱程序为：
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 50 50
13min 50 50
25min 20 80
35min 20 80
40min 50 50
45min 50 50
在本发明提供的另一具体实施例中，梯度洗脱程序为：
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 60 40
3min 60 40
25min 20 80
35min 20 80
40min 60 40
45min 60 40
作为优选，有机溶剂为DMF和乙腈的混合物，DMF与乙腈的体积比为(4～6)：(18～22)。
优选地，DMF与乙腈的体积比为5：20。
作为优选，样品溶液的浓度为0.1～1.0mg/mL。
优选地，样品溶液的浓度为0.5mg/mL。
作为优选，C18色谱柱的填料粒径为3.0～5.0μm，色谱柱长为150～250mm，色谱柱直径为2.0～4.6nm。
优选地，C18色谱柱的填料粒径为5.0μm，色谱柱长为250mm，色谱柱直径为4.6nm。
作为优选，反相高效液相色谱法的检测波长为210～254nm，流速为0.8～1.2mL/min。
优选地，反相高效液相色谱法的检测波长为220～240nm，流速为1.0mL/min。
作为优选，反相高效液相色谱法的柱温为38～42℃。
作为优选，进样量为8～12μL。
优选地，反相高效液相色谱法的柱温为40℃。
优选地，进样量为10μL。
作为优选，磷酸二氢钾水溶液的pH值为2.5。
本发明提供了一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法。该方法包括：将对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品采用有机溶剂溶解，得到样品溶液；采用反相高效液相色谱法对样品溶液进行检测，色谱条件如下：C18色谱柱；流动相A为0.005～0.015M的磷酸二氢钾水溶液，pH值为2～3；流动相B为乙腈；梯度洗脱。有益效果如下：
本发明用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱进行分析，以特定的盐溶液和有机溶剂为流动相，对瑞巴派特原料的样品溶液进行梯度洗脱，该方法快速、简单、准确、重复性好，适合有关物质的控制和杂质研究。
本发明提供的技术方案，在发明过程中，显示出对瑞巴派特原料的多个杂质的检测优势，故本发明可以为瑞巴派特原料有关物质的测定提供了一种准确的、高效的检测方法。
附图说明
图1为实施例1的检测结果示意图，其中，RT＝9.4min为杂质1的峰，RT＝14.9min为杂质2的峰，RT＝18.4min为瑞巴派特原料的峰，RT＝22.9min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰；
图2为实施例2的检测结果示意图，其中，RT＝6.0min为杂质1的峰，RT＝9.6min为杂质2的峰，RT＝12.9min为瑞巴派特原料的峰，RT＝19.1min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰；
图3为实施例3的检测结果示意图，其中，RT＝9.1min为杂质1的峰，RT＝13.4min为杂质2的峰，RT＝15.7min为瑞巴派特原料的峰，RT＝19.0min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰；其中杂质2按照波长220nm项下计算；
图4为对比例1的检测结果示意图；
图5为对比例2的检测结果示意图；
图6为对比例2的检测结果示意图(供试品0小时)；
图7为对比例2的检测结果示意图(供试品2小时)。
具体实施方式
本发明公开了一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法中所用原料药、试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
高效液相色谱仪：安捷伦1260；
流动相：A相：0.01M磷酸二氢钾水溶液，pH＝2.5；
B相：乙腈；
洗脱梯度：
表1梯度洗脱程序
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 60 40
3min 60 40
13min 50 50
33min 20 80
38min 20 80
43min 60 40
50min 60 40
色谱柱：Inertsustain C18 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：10μL；
混合溶液配制：精密称取样品及杂质各适量，置于25mL量瓶中，先加5.0mLDMF溶解，再用乙腈稀释至刻度。(样品浓度：1.0mg/mL)
检测结果：结果参见附图1，故可知在本实施例中RT＝9.4min为杂质1的峰，RT＝14.9min为杂质2的峰，RT＝18.4min为瑞巴派特原料的峰，RT＝22.9min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰。
实施例2
高效液相色谱仪：安捷伦1260；
流动相：A相：0.01M磷酸二氢钾水溶液，pH＝2.5；
B相：乙腈；
洗脱梯度：
表2梯度洗脱程序
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 50 50
13min 50 50
25min 20 80
35min 20 80
40min 50 50
45min 50 50
色谱柱：Inertsustain C18 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：240nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：10μL；
混合溶液配制：精密称取样品及杂质各适量，置于25mL量瓶中，先加5.0mL DMF溶解，再用乙腈稀释至刻度。(样品浓度：1.0mg/mL)
检测结果：结果参见附图2，故可知在本实施例中RT＝6.0min为杂质1的峰，RT＝9.6min为杂质2的峰，RT＝12.9min为瑞巴派特原料的峰，RT＝19.1min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰。
实施例3
高效液相色谱仪：Agilent 1260检测器；
流动相：A：0.01M磷酸二氢钾水溶液，pH＝2.5；
B：乙腈；
洗脱梯度：
表3梯度洗脱程序
Figure BDA0002121947280000081
Figure BDA0002121947280000091
色谱柱：Inertsustain C18 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：双波长240nm和220nm
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：10μL；
混合溶液配制：称取样品及杂质各适量，置于25mL量瓶中，先加5.0mLDMF溶解，再用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。(样品浓度：0.5mg/mL)
检测结果：结果参见附图3，其中，RT＝9.1min为杂质1的峰，RT＝13.4min为杂质2的峰，RT＝15.7min为瑞巴派特原料的峰，RT＝19.0min为杂质3的峰，其它均为未知杂质峰。其中杂质2按照波长220nm项下计算。
对比例1
高效液相色谱仪：安捷伦1260；
流动相：A相：0.1％冰醋酸水溶液；
B相：0.1％冰醋酸乙腈溶液；
洗脱梯度：
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 60 40
3min 60 40
13min 50 50
33min 20 80
38min 20 80
40min 60 40
45min 60 40
色谱柱：Kromasil C18 4.6×150mm，5.0μm；
检测波长：254nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL；
混合溶液配制：精密称取样品及杂质各适量，置于10mL量瓶中，先加5.0mLDMF溶解，再用水稀释至刻度。(样品浓度：0.5mg/mL)
检测结果：结果参见附图4，故可知在本实施例中RT＝9.6min为杂质2的峰，RT＝13.1min为瑞巴派特原料的峰，RT＝18.0min为杂质3的峰。但此条件未检测到杂质1的峰，主成分和其他未知杂质响应值较低，未知杂质检测不到。且在实验过程中发现供试品溶液在放置过程中样品会析出，溶液变浑浊。
对比例2
高效液相色谱仪：安捷伦1260；
流动相：A相：0.01M磷酸二氢钾水溶液，pH＝2.5；
B相：乙腈；
洗脱梯度：
洗脱时间 A相(％) B相(％)
0min 60 40
3min 60 40
13min 50 50
33min 20 80
38min 20 80
43min 60 40
50min 60 40
色谱柱：Inertsustain C18 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：10μL；
混合溶液配制：精密称取样品及杂质各适量，置于25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。(样品浓度：1.0mg/mL)
检测结果：结果参见附图5，故可知在本实施例中RT＝9.4min为杂质1的峰，RT＝15.0min为杂质2的峰，RT＝18.4min为瑞巴派特原料的峰，RT＝22.9min为杂质3的峰。
供试品溶液：精密称取样品适量置于25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。样品浓度：1.0mg/mL，分别于0小时和2小时进样。
检测结果：结果参见附图6(供试品0小时)和图7(供试品2小时)，故可知在本实施例中RT＝9.4min为杂质1的峰，RT＝14.9min为杂质2的峰，RT＝18.4min为瑞巴派特原料的峰，RT＝22.9min为杂质3的峰。但在2小时内样品溶液中杂质2的峰出现了明显的变大趋势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品中有关物质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
将对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯样品采用有机溶剂溶解，得到样品溶液；所述有机溶剂为DMF和乙腈的混合物，所述DMF与所述乙腈的体积比为（4~6）：（18~22）；
采用反相高效液相色谱法对样品溶液进行检测，色谱条件如下：
色谱柱：C18色谱柱；
流动相A为0.005~0.015M的磷酸二氢钾水溶液，pH值为2~3；
流动相B为乙腈；
所述反相高效液相色谱法的检测波长为210~254nm，流速为0.8~1.2mL/min，柱温为38~42℃；
所述有关物质为：
杂质1：
Figure 341351DEST_PATH_IMAGE002
杂质2：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
杂质3：
Figure 101234DEST_PATH_IMAGE004
梯度洗脱程序为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
或者，梯度洗脱程序为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008A
或者，梯度洗脱程序为：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述样品溶液的浓度为0.1~1.0 mg/mL。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述C18色谱柱的填料粒径为3.0~5.0μm，色谱柱长为150~250mm，色谱柱直径为2.0~4.6nm。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述C18色谱柱的填料粒径为5.0μm，色谱柱长为250mm，色谱柱直径为4.6nm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱法的进样量为8~12μL。
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