KR20180107278A - 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온(루미놀)의 결정질 형태를 제조하기 위한 새로운 방법이 제공된다. 검출제로서의 또는 법의학적 목적을 위한 물질로서의 본 결정질 형태에 대한 유리한 사용, 및 상기 결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물이 공개된다.

Description

5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 제조하는 방법
5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온(루미놀)의 결정질 형태를 제조하기 위한 새로운 방법이 제공된다. 검출제로서의 또는 법의학적 목적을 위한 물질로서의 본 결정질 형태에 대한 유리한 사용, 및 상기 결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물이 공개된다.
수십 년 동안, 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온 (루미놀)은, 누군가 혈액을 닦거나 제거하기 위해 노력했을지라도 극미량의 혈액을 발견하기 위해 과학수사대에 의해 사용되었다 (Barni et al., Talanta 2007, 72, 896-913 참조). 헤모글로빈 내의 철에 의해 촉진된 산화 시의 강렬한 발광은 루미놀을 민감한 감지기로 만든다. 루미놀의 법의학적 용도 외에, 루미놀의 합성에 대한 첫 번째 보고가 나타난 이후로 환경부터 의학까지의 많은 다른 용도가 규명되어왔다 (A. J. Schmitz, uber das Hydrazid der Trimesinsδure und der Hemimellithsδure, Heidelberg, 1902). 예를 들어, 루미놀은 중금속 검출 또는 생분석 화학에서의 생물 감지를 위해 사용된다 (Klopf and Nieman, Anal. Chem. 1983, 55, 1080-1083 참조).
Figure pct00001
루미놀의 소듐 염이 그것의 약제학적 활성에 대한 관심을 되찾았기 때문에, 루미놀의 알칼리성 염은 최근에야 구조적으로 특징지어졌다 (Guzei et al., J. Coord. Chem. 2013, 66, 3722-3739). Na-루미놀레이트는 염증성 및 자가면역 질환의 면역조절 치료에서의 굉장한 가능성을 보여준다. 더욱이, Na-루미놀레이트는 지금까지 규명된 세 결정 구조를 가지면서 풍부한 다형성을 보여준다 (WO 2011/107295 A1; PCT/EP2015/002555 참조).
하지만, 상업적으로 이용 가능한 루미놀 분말은, PXRD (분말 X-선 회절) 패턴 (실시예 1 및 도 1 참조)에서의 꽤 넓고 아주 많이 겹쳐진 반사 범위에 의해 명시된 것과 같이 썩 좋지 않은 결정도가 문제이다. 이것은, 법의학적 용도에서 및/또는 수용성 루미놀 용액과 같은 루미놀의 몇몇 표준 용도에 대해서는 문제가 아닐 수 있지만, 루미놀의 순수한 결정질 형태를 사용하는 것이 매우 요망되는 다수의 용도가 있다. 중성 루미놀은 생리적 pH (약간의 알칼리성 환경, pH 8- 11 내에서 더 나은) 에서 수용액에 단지 난용성이고 그 안에서 심한 장기 안정성 문제를 나타내기 때문에, 루미놀의 소듐 염을 사용하는 것이 많은 약제학적 용도에서 바람직하다. 하지만, 친유성의 분자가 바람직한 몇몇 약제학적 용도 및 제형이 있다. 그러므로 예시는 국소 제형, 흡입 투여를 위한 에어로졸 및 장기 방출을 위한 서방 제형이다. 이들 목적을 위해, 순도, 제조 방법의 재현성 및 활성제의 장기 안정성을 입증하는 것이 매우 바람직하고 GMP 표준 및 의학적 규제 당국에 의해 요구되기까지 한다. 또한 여러 가지의 비-수용성 생분석 방법에서 중성 루미놀이 사용될 수 있다. 이들의 신뢰도 및 재현성은 분명히 정의된 안정한 루미놀 분자에 또한 의존한다. 이것은 루미놀의 순수한 결정질 형태로 달성된다.
루미놀의 결정질 형태가 Paradies에 의해 기술되었다 (Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem 1992, 96, 1027-1031 참조). 하지만, 번거롭고, 지루하고 따라서 많은 비용이 드는 Paradies 에 의해 기술된 결정질 형태의 제조 방법은 이 루미놀의 결정질 형태의 사용을 심하게 방해하였다. 본 Paradies는 오로지 승화 제어에 의해 이러한 결정질 형태를 얻었다. 20°C 로 유지된 냉각 핑거에서의 밀폐된 환경 내 5 Torr 진공 압력에서 및 180°C 에서 결정을 성장시켰다. 이러한 방법에 의해 성장시킨는 유기 분자 화합물의 결정은 몇 주를 필요로 한다는 것이 본 업계로부터 공지되어있다 (J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford, 2002, 챕터 3.5.1., p. 78). Paradies (1992) 및 Pawelski (Master thesis, Mδrkische Fachhochschule, Germany, 1989)에 따라, 본 업계에서 공지된 다른 결정화 방법은 순상 루미놀 결정을 성장시키는 것에 실패한 것으로 보인다.
따라서 더 적은 기술적인 장비를 이용하고 바람직하게는 현저하게 더 적은 시간 내에서 이러한 결정질 형태를 제조하기 위한 방법을 제공할 필요가 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 제조하기 위한 방법 (실시예 2)에 의해 이 과제가 해결될 수 있다는 것이 발견되었다. 이 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 50 내지 100°C에서 5:1부터 1:1(v/v)까지의 범위를 갖는 환류 에탄올-물 용액 내에 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 용해하는 단계,
b) 상기 용액을 60 내지 240 분에 걸쳐 실온까지 냉각하는 단계,
c) 상기 침강된 결정질 생성물을 분리하는 단계, 및
d) 상기 결정질 생성물을 6 내지 48 시간에 걸쳐 실온에서 건조하는 단계.
뒤이은 선택적인 단계 e)에서, 수득된 결정질 형태를 에탄올 내에서 한 번 내지 세 번 재현탁하고, 매번 교반하고, 에탄올을 이용하여 재세척하고 다시 건조한다. 실온은 20 ± 5°C 의 온도 범위를 나타낸다. 이 방법은, 즉 높은 정도의 결정도를 갖는 순상 루미놀 결정을 수득한다. 결정의 특성화에 대한 표준 분석적인 방법은 PXRD (분말 X-선 회절) 패턴이다. 특징적 D 또는 2-세타 값을 이러한 패턴으로부터 유도할 수 있다. "D" 는 면간 거리를 명시하고 "2-세타" 는 2-세타 각도를 명시한다. 면간 거리 D (또한: d)는 결정 내 두 연이은 평행한 격자 평면 사이의 수직 거리를 기술한다. 브래그 각 세타 (θ)는 입사 X-선이 결정의 격자 평면에서 반사되고 따라서 X선 회절 패턴을 발생시키는 특징적 각을 명시한다. 두 매개변수는 브래그의 법칙을 통해 연관되어있다:
Figure pct00002
D 및 θ 에 대한 독특한 값을 이용하여 결정은 필연적으로 및 충분히 특징지어진다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 결정의 PXRD 패턴은 Paradies에 의해 명시된 값에 상당히 부합하는 D 및 2-세타 값을 만든다 (표 1에서 주어짐).
Figure pct00003
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 루미놀 형태에 대해 발견된 PXRD 값을 표 2가 명시한다.
Figure pct00004
이들 PXRD 값의 비교는, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 루미놀 형태가 Paradies에 의해 기술된 결정질 형태와 동일하다는 것을 보여준다. 명시된 값의 편차는 통상적인 범위 내이고 본 명세서에서 사용된 상이한 회절계로부터 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 루미놀 형태의 리트벨트(Rietveld) 구조분석법 이후의 PXRD 패턴은 도 2에서 보여진다.
상업적으로 이용 가능한 루미놀과의 비교에서의 구조 및 상 순도의 현저하게 개선된 해상도는 날카롭고 분명히 분석된 반사 피크로 알 수 있다.
도 3 A + B 는, Paradies에 의해 공개된 결정질 형태에 대한 (A) 및 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 형태에 대한 (B) 각각의 PXRD 값에 대해 계산된 분자 패킹의 비교를 보여준다. 도 4에서 인접한 층에서의 삼량체의 적층의 변화가 각각 도시된다. 그 안에서 알 수 있는 것처럼, 동일한 층 적층이 실현되었다. 또한 이들 모델은 두 결정질 형태 모두의 독자성을 확증한다.
본 발명의 방법의 단계 a) 의 에탄올-물 비는 5:1부터 1:1까지, 바람직하게는 4:1 내지 2:1 및 가장 바람직하게는 3:1 (v/v, 각각) 범위일 수 있다.
본 발명의 방법의 용해 단계 a) 에 대한 온도 범위는 50 부터 100°C까지, 바람직하게는 70 부터 90°C까지이고, 가장 바람직한 온도는 80°C이다.
본 발명의 방법의 냉각하는 단계 b) 에 대한 시간 범위는 60 부터 240 분까지, 바람직하게는 90 부터 180 분까지이고, 가장 바람직한 기간은 120 분이다.
본 발명의 방법의 건조하는 단계 d)에 대한 시간 범위는 6부터 48 시간까지, 바람직하게는 10부터 24 시간까지, 및 가장 바람직하게는 12 시간의 기간이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 루미놀 형태 II는 결정수 함량 = 0.4%를 갖는다. 그러한 낮은 결정수 함량은결정질 형태의 상 순도에 해당한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 80°C에서 환류 에탄올-물 용액(3:1, v/v) 내에 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 용해하는 단계,
b) 상기 용액을 120 분에 걸쳐 실온까지 냉각하는 단계,
c) 상기 침강된 결정질 생성물을 분리하는 단계, 및
d) 상기 결정질 생성물을 실온에서 12 시간 동안 건조하는 단계.
대체 구체예에서, 건조하는 단계 e) 는, 단계 d) 로부터의 세척된 침전물을 25 - 200°C / 1100 내지 5 mbar의 진공건조기 내에서, 동결건조기 내에서 건조하는 것에 의해 달라지고, 여기서 이전의 동결 결정화 생성물 내의 잔여 용매 함량을 0.1 mbar에서의 승화에 의해, 또는 25 - 180°C / 1050 - 1 mbar에서의 회전농축기 내에서, 일정한 질량이 얻어질 때까지 제거한다.
따라서 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 제조하기 위한 본 발명의 방법은, 종래 기술에 관한 다수의 이점을 제공한다:
· 훨씬 덜 복잡한 기술적인 장비를 필요로 한다
· 그러므로 본 발명의 방법의 제조 비용이 현저하게 더 적다
· 더욱 간단한 방법에 의한 더 높은 재현성 (더 적은 실패 가능성)
· 결정질 형태를 얻기 위해 현저하게 적은 시간을 필요로 한다
본 발명은 또한 본 발명의 방법의 생성물에 관한 발명이다. 따라서 분말 X-선 회절에 의하여 측정된 다음의 결정학 값에 의해 특징지어지는 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태가 공개된다:　
d 값: 11.4; 11.2; 6.9; 6.8; 6.4; 5.6; 3.6; 3.5; 3.5; 3.3; 3.2 및
2-세타 값: 7.8; 7.9; 12.8; 13.0; 13.9; 15.7; 24.9; 25.7; 25.7; 27.2; 27.5,
여기서 이 결정질 형태는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조되었다.
생명과학에서 또는 재료 과학에서의 넓은 범위의 루미놀의 분석적인 용도가 있다. 대부분의 경우에서, 산화 시 루미놀의 화학 발광을, 또한 일부의 경우에서 루미놀의 형광성을 검출 도구로서 사용한다. 특히, 물질의 적은 양을 검출할 것이라면 극히 민감한 검출 방법을 필요로 한다. 그러한 극히 민감한 방법은 검출제의 엄격히 정의된 양과 구조 및 신뢰할 수 있고 재현할 수 있는 제조 방법을 요구한다. 그러므로, 특히 이들 방법에 대해 상업적으로 이용 가능한 형태 대신에 루미놀의 순상 결정질 형태를 사용하는 것이 바람직하다. Khan et al. (2015, Appl Biochem Biotechnol 173, pp. 333 - 355)에서 루미놀을 검출 물질로서 사용하는 현재의 분석적인 방법의 포괄적인 개요가 주어진다. 그것은, 종양학, 핵산 분석, 보고 유전자-기반 분석, 특정 세포 또는 분자의 위치 측정을 위한 세포 화학 발광, 단백질 정량, 환경의 모니터링, Hg2 + 및 Cu2 + 검출 및 정량, 법의학적 과학, DNA 검출, 병원 환경 및 약제학적 분석 내에서의 혈액 검출, 예를 들어 플로 인젝션 분석, 약물 미량 성분 분석 및 활성제의 약동학에서, 바이오센서로서 임상 실험실, 임상 연구, 면역분석에서의 용도로서 그러한 분야를 포괄한다. 모든 이들 분야에서 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태가 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 검출제로서의 용도를 위해 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 상기 결정질 루미놀 형태의 용도에 관한 발명이다.특히 바람직한 구체예에서 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 루미놀 형태는 비-수용성 환경 내에서 사용된 검출 방법에서 사용된다 그 안에서, 루미놀은 결정질 형태로 즉시 사용될 수 있다.
예시는 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), 모세관 전기영동, 분자 상에 고정된 고분자 막을 이용한 실험 시스템, 마이크로어레이 기반 시스템, 질량 분광광도법, 전자 현미경검사, 또는 유리상 탄소 전극 상의 루미놀의 음극 전기 발생 화학 발광 (ECL)이다 (cf. Haghighi et al. 2015, Electrochimica Acta 154, 259-265).
중성 루미놀이 용이하게 용해될 수 있기 때문에, 더욱 특히 바람직한 분석적인 방법은, 물 또는 더 낮은 알코올 내 중간 정도의 강알칼리성 프로톤성 용매 (pH 8 - 11)에서의 DMSO를 사용하는 검출 분석에서의 용도를 포함한다.
Pax, International Association, Bloodstain Pattern Analysis. Newsletter 2205, pp. 11 - 15에서 검토된 것과 같이, 더욱이, 특히 바람직한 구체예에서 본 발명은 또한 법의학적 목적에 대한 사용을 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 상기 결정질 루미놀 형태의 용도에 관한 발명이다.
순상 루미놀 결정에 대한 응용 영역 중 가장 중요한 것은 약제학적 것이다. 일반적으로, 약제학적으로 활성인 물질은 약제학적으로 허용 가능한 제형의 형태로 환자에게 투여된다.
그러므로 본 출원은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물과 또한 관련되고, 분말 X-선 회절에 의하여 측정된 다음의 결정학 값에 의해 특징지어진다:　
d 값: 11.4; 11.2; 6.9; 6.8; 6.4; 5.6; 3.6; 3.5; 3.5; 3.3; 3.2 및
2-세타 값: 7.8; 7.9; 12.8; 13.0; 13.9; 15.7; 24.9; 25.7; 25.7; 27.2; 27.5
및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제.
용어 "약제학적 조성물"은, 최신 기술에서 공지된 임의의 적어도 하나의 추가의 약제학적 물질 뿐만 아니라 적어도 하나의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 물질과 함께 본 발명에 따른 약리학적으로 적합한 투여량 및 제형 내에서 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제를 의미한다.
용어 "부형제"는, 본 발명에 따른 루미놀의 결정질 형태에 더하여 약제학적 조성물의 각각의 요소를 기술하기 위해 본 출원에서 사용된다. 적합한 부형제의 선택은, 부형제 그 자체에 의한 조성물의 가용성 및 안정성에 대한 영향 뿐만 아니라 다양한 요소, 가령 제형 및 투여량에 의존한다.
용어 "작용(action)"은 각각의 물질의 작용(action)의 내재하는 특정한 방식(mode)을 기술한다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제에 관한 용어 "효과" 및 "치료적인 효과"는, 적어도 하나의 활성제가 투여된 유기체에 대한, 원인이 되어 발생한 유익한 결과를 나타낸다.
본 출원 면에서, "치료적으로 효과적인 투여량"은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제의 효과적인 투여량이 그러한 치료를 필요로 하는 생물에게 또는 환자에게 투여되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 약제학적 물질의 및 최신 기술로부터의 적어도 하나의 약제학적 물질의, 용어 "공동 투여", "조합 투여" 또는 "동시 투여"는, 일관성 있는 실험 이내의 상이한 시간에서의 상기 물질의 투여 뿐만 아니라, 같은 시간에서 또는 서로 가까운 시점에서의 언급된 물질의 투여를 포함한다. 상기 물질 투여의 시간 순서는 이들 용어에 의해 제한되지 않는다. 본 업계의 숙련가는 그의 지식 및 경험으로부터 그들의 시간 또는 국소 순에 관한 기술된 투여를 추론하는 것에 어려움을 갖지 않을 것이다.
용어 "생물"은 모든 동물, 특히 척추동물, 특히 영장류, 및 가장 바람직하게는 사람을 나타낸다. 본 출원 면에서 "환자"는 정의할 수 있는 및 진단할 수 있는 질환으로부터 고통받는, 또는 그 대신에 소인을 갖는, 및 예방 또는 치료의 목적을 위해 적합한 활성제가 투여되는 생물이다.
본 출원의 의미에서, 용어 "의학" 또는 "의료용"은 사람 의학 또한 수의학을 나타낼 것이다.
용어 "예방", "치료(treatment)" 및 "치료(therapy)"는, 단독으로 또는 본 업계에서 공지된 적어도 하나의 추가의 약제학적 물질과 조합하여, 생물에게, 특정 질환의 발달을 예방하기 위하여, 억제하기 위하여, 및 증상을 완화하기 위하여, 또는 각 질환의 치유 과정을 개시하기 위하여, 본 발명에 따른 적어도 하나의 적합한 활성제의 투여를 포함한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물의 약제학적 제제는 임의의 적합한 방식, 예를 들어 경구 (협측 및 설하를 포함), 직장, 질, 비강, 흡입, 호흡기, 폐포, 국소 (구강, 설하, 결막 또는 피부 경유를 포함), 또는 비경구 (복강, 피하, 근육, 정맥, 동맥 또는 피내를 포함)에 의해 투여될 수 있다.
활성제를 적어도 하나의 담체 또는 부형제와 조합하는 것에 의해, 약제학적 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해서 제제를 제조할 수 있다.
따라서 본 출원은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체, 결합제, 윤활제, 활제, 붕해제, 착색제, 완충제, 보존제, 가용화제, 유화제, 침투 촉진제, 항산화제, 희석제, pH-조절제, 가지제, 용매, 점조도 촉진제, 굴수성제, 감미료, 산성화제, 증점제, 풍미제, 및 방향 물질을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
적격인 담체는 본 업계에서 공지된 모든 담체 및 그의 조합이다. 고체 제형에서 적격인 담체는 예를 들어 식물 및 동물 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탤컴, 징크 옥사이드 또는 전술된 물질의 혼합물일 수 있다. 액체 제형 및 에멀젼을 위한 적합한 담체는 예를 들어 용매, 가용화제, 유화제 가령 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸 글리콜, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 전술된 물질의 혼합물이다. 본 발명에 따른 현탁액은 본 업계에서 공지된 담체 가령 희석제 (예를 들어 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 벤토나이트, 우무, 트라가칸트를 사용할 수 있다.
약제학적 제제에 적합한 경구 제형은 분리된 단위 가령 캡슐, 정제, 당-코팅된 정제 또는 알약으로서; 분말 또는 과립; 주스, 시럽, 드롭, 차, 용액 또는 현탁액 수용성 또는 비-수용성 액체로; 식용 거품 또는 무스; 또는 로션에서의 수중유 또는 유중수로 투여될 수 있다.
예를 들어, 경구 제형 가령 정제 또는 캡슐에서 활성제는, 이와 같이 경구, 비-독성 및 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체 가령 에탄올, 글리세린 또는 물과 조합될 수 있다. 분말은, 적합하게 아주 작은 입자 크기로 화합물을 분쇄하는 것 및 그들을 유사한 방식으로 분쇄한 약제학적 담체, 예를 들어 식용 탄수화물 가령 전분 또는 만니톨과 함께 혼합하는 것에 의해 제조된다. 향미료, 보존제, 분산제 또는 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 이전에 기술된 것과 같이 분말 혼합물을 제조하고 성형된 젤라틴 커버 내로 채우는 것에 의해 제조될 수 있다. 활제 및 윤활제 가령 매우 분산된 실리카, 탤컴, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜은 고체로서 분말 혼합물에 부가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제 가령 우무, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트는 또한 캡슐의 섭취 이후 약물의 유용성을 개선하기 위하여 부가될 수 있다. 게다가, 적합한 결합제 및/또는 착색제는, 요망되는 또는 필요한 경우 혼합물에 부가될 수 있다.
용어 결합제는, 분말을 결합시키거나 서로 접착시켜, 과립 형성을 통해 그들을 응집하게 만드는 물질을 나타낸다. 그들은 제제의 "접착제" 의 역할을 한다. 결합제는 제공된 희석제 또는 충전제의 응집 강도를 증가시킨다.
적합한 결합제는 밀, 옥수수, 쌀 또는 감자, 젤라틴으로부터의 전분, 자연적으로 발생하는 당 가령 글루코오스, 수크로오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터의 감미료, 천연 및 합성 검 가령 아카시아, 트라가칸트 또는 암모늄 칼슘 알지네이트, 소듐 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 히드로프로필 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 왁스 및 다른 것이다. 조성물 내의 결합제의 백분율은 1 - 30 중량 %, 바람직하게는 2 - 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 3 - 10 중량 % 및 가장 바람직하게는 3 - 6 중량 %의 범위일 수 있다.
용어 윤활제는, 정제, 과립 등이 프레스 몰드 또는 출구 노즐로부터 방출되는 것을 용이하게 하기 위하여 제형에 부가된 물질을 나타낸다. 그들은 마찰 또는 마멸을 약화시킨다. 윤활제는, 과립의 표면 상에 및 그들과 프레스 몰드의 부분 사이에 존재해야 하기 때문에, 대개 프레싱 직전에 부가된다. 조성물 내의 윤활제의 양은 0.05 및 15 중량 % 사이, 바람직하게는 0.2 및 5 중량 % 사이, 더욱 바람직하게는 0.3 및 3 중량 % 사이, 가장 바람직하게는 0.3 및 1.5 중량 % 사이에서 달라질 수 있다.
적합한 윤활제는 소듐 올리에이트, 금속 스테아레이트 가령 소듐 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 붕산, 높은 녹는점을 갖는 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 등이다.
활제는 각각의 물질이 베이킹되는 것을 예방하고 과립화의 흐름 특성을 개선해서 흐름이 매끄럽고 일정하도록 하는 재료이다.
적합한 활제는 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 전분 및 탤컴을 포함한다. 조성물 내의 활제의 양은 0.01 및 10 중량 % 사이, 바람직하게는 0.1 및 7 중량 % 사이, 더욱 바람직하게는 0.2 및 5 중량 % 사이, 가장 바람직하게는 0.5 및 2 중량 % 사이에서 달라질 수 있다.
용어 붕해제는 조성물의 분해를 용이하게 하기 위하여 조성물에 부가된 물질을 나타낸다. 적합한 붕해제는 전분, 냉수-가용성 전분 가령 카복시메틸 전분, 셀룰로오스 유도체 가령 메틸 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 및 가교 결합된 미정질 셀룰로오스 가령 크로스카멜로스 소듐, 천연 및 합성 검 가령 구아, 아가, 카라야 (인도 트라가칸트), 로커스트빈 검, 트라가칸트, 점토 가령 벤토나이트, 잔탄 검, 알지네이트 가령 알긴산 및 소듐 알지네이트, 발포 조성물 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 수화 팽창은 예를 들어 전분, 셀룰로오스 유도체, 알지네이트, 다당류, 덱스트란, 및 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈에 의해 지지된다. 조성물 내의 붕해제의 양은 1 및 40 중량 % 사이, 바람직하게는 3 및 20중량 % 사이, 가장 바람직하게는 5 및 10 중량 % 사이에서 달라질 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형에 착색을 부여하는 부형제이다. 이들 부형제는 식품 착색제가 될 수 있다. 그들은 적합한 흡착 수단 가령 점토 또는 알루미늄 옥사이드 상에 흡착될 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 0.01 및 10 중량 % 사이, 바람직하게는 0.05 및 6 중량 % 사이, 더욱 바람직하게는 0.1 및 4 중량 % 사이, 가장 바람직하게는 0.1 및 1 중량 % 사이에서 달라질 수 있다.
적합한 식품 착색제는 커큐민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 타트라진, 알카닌, 퀴놀리온 옐로우 WS, 패스트 옐로우 AB, 리보플라빈-5'-소듐 포스페이트, 옐로우 2G, 선셋 옐로우 FCF, 오렌지 GGN, 코치닐, 카르민산, 시트러스 레드 2, 카르모이신, 아마란스, 폰소 4R, 폰소 SX, 폰소 6R, 에리트로신, 레드 2G, 알루라 레드 AC, 인다스렌블루 RS, 패턴트 블루 V, 인디고 카민, 브릴리언트 블루 FCF, 클로로필 및 클로로필린, 클로로필 및 클로로필린의 구리 복합체, 그린 S, 패스트 그린 FCF, 플레인 카라멜, 가성 설파이트 카라멜, 암모니아 카라멜, 설파이트 암모니아 카라멜, 블랙 PN, 카본 블랙, 베지터블 카본, 브라운 FK, 브라운 HT, 알파-카로틴, 베타-카로틴, 감마-카로틴, 아나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 올레오레진, 캡산틴, 캡소루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로티날, 베타-아포-8'-카로틴산의 에틸 에스테르, 플라보잔틴, 루테인, 크립토잔틴, 루비잔틴, 비올라잔틴, 로도잔틴, 사잔틴, 지아잔틴, 시트라나잔틴, 아스타잔틴, 베타닌, 안토시아닌, 사프론, 칼슘 카보네이트, 티타늄 디옥사이드, 철 옥사이드, 철 하이드록사이드, 알루미늄, 은, 금, 색소 루빈, 탄닌, 오르세인, 제1철 글루코네이트, 및 제1철 락테이트이다.
정제는 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 건조-프레싱, 윤활제 및 붕해제의 부가 및 정제로의 혼합물 프레싱에 의해 제제화된다. 분말 혼합물은 이전에 기술된 것과 같은 희석제 또는 염, 및 해당되는 경우, 결합제 가령 카복시메틸 셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 가령, 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속제, 가령, 예를 들어, 사차 염, 및/또는 흡수제, 가령, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 적합하게 분쇄된 화합물을 혼합하는 것에 의해 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 가령, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점장제 또는 셀룰로오스의 용액 또는 중합체 재료와 분말 혼합물을 침윤하는 것, 그리고 체를 통해 그것을 프레싱하는 것에 의해 과립화될 수 있다.　과립화에 대한 대체로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 가공될 수 있고, 과립을 형성하기 위해 부서진 비-균일한 형태의 덩어리를 제공한다. 정제 주조 몰드에 달라붙는 것을 예방하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 미네랄 오일의 부가에 의해 과립이 윤활될 수 있다.　　그 다음 윤활된 혼합물은 정제를 제공하기 위해 프레스 된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합되고 그 다음 과립화 또는 건조-프레싱 단계를 수행하지 않고 정제를 제공하기 위해 즉시 프레스될 수 있다.
액체 제형은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예시는 비경구적 주사에 대한 물 및 물/프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼에 대한 감미료 또는 유백제의 부가이다. 액체 제형 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
더욱이, 완충제 또는 완충 용액은 액체 제제, 특히 약제학적 액체 제제에 대해 바람직하다. 특히 수용액의 완충제, 완충 시스템 및 완충 용액이라는 용어는, 산 또는 염 의 부가에 의한, 또는 용매를 이용한 희석에 의한 pH 변화에 저항하는 시스템의 능력을 나타낸다. 바람직한 완충 시스템은, 포르메이트, 락테이트, 벤조산, 옥살레이트, 푸마레이트, 아닐린, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 포스페이트 완충제, 숙시네이트, 피리딘, 프탈레이트, 히스티딘, MES (2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산, 말레산, 카코딜레이트 (디메틸 아르세네이트), 탄산, ADA (N-(2-아세트아미도)이미노 디아세트산, PIPES (4-피페라진-비스-에탄설폰산), BIS-TRIS 프로판 (1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메힐아미놀] 프로판), 에틸렌 디아민, ACES (2-[(아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산), 이미다졸, MOPS (3-(N-모르피노)-프로판설폰산, 디에틸 말론산, TES (2-[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노에탄설폰산, HEPES (N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산) 뿐만 아니라 3.8 및 7.7 사이의 pKa를 갖는 다른 완충제를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 탄산 완충제 가령 아세테이트 완충제 및 디카르복시산 완충제 가령 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트 뿐만 아니라 트리카르복시산 완충제 가령 시트레이트이다.
바람직한 완충제의 추가적인 그룹은 무기 완충제 가령 설페이트 하이드록사이드, 보레이트 하이드록사이드, 카보네이트 하이드록사이드, 옥살레이트 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드 및 포스페이트 완충제이다. 바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 질소-함유 완충제 가령 이미다졸, 디에틸렌 디아민 및 피페라진이다. 게다가 바람직하게는 설폰산 완충제 가령 TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-히드록시-1,1-비스-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판설폰산 (TAPS), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-프로판설폰산 (EEPS), 4-모르폴리노-프로판설폰산 (MOPS) 및 N,N-비스-(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES)이다. 바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스-(2-히드록시에틸)글리신 및 N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]글리신 (트리신)이다. 바람직하게는 또한 아미노산 완충제 가령 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 4-히드록시 프롤린, N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸 히스티딘, 5-히드록시-리신, o-포스포세린, 감마-카르복시글루타메이트, [입실론]-N-아세틸 리신, [오메가]-N-메틸 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 그들의 유도체이다.
요구에 따라 액체 제형에 대한 보존제 또는 보충제 가 사용될 수 있다. 보존제 또는 보충제는, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 소듐 소르베이트, 칼슘 소르베이트, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 포타슘 벤조에이트, 칼슘 벤조에이트, 헵틸 p-히드록시벤조에이트, 소듐 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 소듐 에틸 파라-히드록시벤조에이트, 소듐 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올, 크레졸, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티오메르살 (소듐 2-(에틸머큐리티오) 벤조산), 설퍼디옥사이드, 소듐 설파이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 칼슘 설파이트, 칼슘 수소 설파이트, 포타슘 수소 설파이트, 바이페닐, 오르소페닐 페놀, 소듐 오르소페닐 페놀, 티아벤다졸, 니신, 나타마이신, 포름 산, 소듐 포르메이트, 칼슘 포르메이트, 헥사민, 포름알데히드, 디메틸 디카보네이트, 포타슘 나이트라이트, 소듐 나이트라이트, 소듐 나이트레이트, 포타슘 나이트레이트, 아세트산, 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 디아세테이트, 칼슘 아세테이트, 암모늄 아세테이트, 디하이드로아세트산, 소듐 디하이드로아세테이트, 젖산, 프로피온산, 소듐 프로피오네이트, 칼슘 프로피오네이트, 포타슘 프로피오네이트, 붕산, 소듐 사보레이트, 탄소 디옥사이드, 말산, 푸마르산, 라이소자임, 구리-(II)-설페이트, 클로린, 클로린 디옥사이드 및 본 업계의 숙련가에게 공지된 다른 적합한 물질 또는 조성물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 약제학적 조성물은 흡입 또는 정맥내 주사를 통한 투여에 적합한 라이소필리세이트 (건조-동결 제제)이다. 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 4 - 5% 만니톨 용액 내에서 가용화하고, 그 결과 이러한 용액은 동결건조된다. 만니톨 용액은 이전에 기술된 것과 같은 적합한 완충제 용액 내에서 제조될 수 있다. 적합한 동결/동결건조보호제 (또한 충전제 또는 안정제)의 추가적인 예시는 무-티올 알부민, 면역글로불린, 폴리알킬렌 옥사이드 (즉 PEG, 폴리프로필렌 글리콜), 트레할로오스, 글루코오스, 수크로오스, 소르비톨, 덱스트란, 말토오스, 라피노스, 스타키오스 및 다른 당류이다. 만니톨이 바람직하다. 그들은 동결건조 과정에서 본 업계의 숙련가에 공지된 통상적인 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 함유하는 좌제 제형의 제조를 위해, 지방산 글리세라이드 가령 코코아 버터의 혼합물 뿐만 아니라 낮은 녹는점을 갖는 왁스를 우선 용융하고, 그 다음 교반하는 또는 다른 혼합하는 방법 하에 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온을 균질하게 분산시킨다. 상기 용융 균질 혼합물을 적합한 몰드에 옮기고 그 다음 응결까지 냉각한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 함유하는 국소 적용을 위해, 크림, 에멀젼, 로션, 겔, 하이드로겔, 페이스트, 분말, 연고, 찰제, 필름, 리포솜, 피부 패치, 피부 경유 패치, 피부 경유 분무제 또는 현탁액이 적합하다.
표면-활성 가용화제(solubilizing agents) (가용화제(solubilizers)) 로서 적합한 것은 예를 들어 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에스테르, 폴리에틸 프로필렌 글리콜 공-중합체, 시클로덱스트린 가령 - 및 -시클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트 가령 솔루톨 HS 15 (BASF 로부터의 마크로골-15-히드록시스테아레이트, PEG 660-15 히드록시스테아레이트), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀레이트, 폴리옥시에틸렌 옥시스테아르산 트리글리세라이드, 폴리비닐 알코올, 소듐 도데실 설페이트, (음이온성) 글리세릴 모노올리에이트 등이다.
유화제는 예를 들어 다음의 음이온성 및 비-이온성 유화제로부터 선택될 수 있다: 음이온성 유화제 왁스, 세틸 알코올, 세틸스테아릴 알코올, 스테아르산, 올레산, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 피마자유 및/또는 경화 피마자유에 대한 2 내지 60 mol 에틸렌 옥사이드의 부가 생성물, 양모납 유 (라놀린), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에텐 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 메타타르타르산, 칼슘 타르트레이트, 알긴산, 소듐 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 암모늄 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 프로판-1,2-디올 알지네이트, 카라기난, 가공된 유케마 해조류, 로커스트빈 검, 트라가칸트, 아카시아 검, 카라야 검, 젤란 검, 검 가티, 글루코만난, 펙틴, 아미드화 펙틴, 암모늄 포스파타이드, 브로민화 식물성 기름, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 우드 로진의 글리세롤 에스테르, 디소듐 포스페이트, 트리소듐 디포스페이트, 테트라소듐 디포스페이트, 디칼슘 디포스페이트, 칼슘 디하이드로겐 디포스페이트, 소듐 트리포스페이트, 펜타포타슘 트리포스페이트, 소듐 폴리포스페이트, 소듐 칼슘 폴리포스페이트, 칼슘 폴리포스페이트, 암모늄 폴리포스페이트, 베타-시클로덱스트린, 분말 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드로프로필 셀룰로오스, 히드로프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스, 효소로 가수분해된 카복시메틸 셀룰로오스, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 아세트산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 젖산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 타르타르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 모노- 및 디아세틸 타르타르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 혼합된 아세트산 및 타르타르산 에스테르, 숙시닐화 모노글리세라이드, 지방산의 수크로오스 에스테르, 수크로글리세라이드, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 지방산의 프로판-1,2-디올 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 및 프로판-1의 락틸레이트화 지방산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드와 상호작용을 하는 열에 의해 산화된 콩유, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 소듐 라우릴설페이트, 에톡실화 모노- 및 디글리세라이드, 메틸 글루코시드-코코넛 유 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스트레아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올리에이트, 칼슘 소듐 폴리포스페이트, 칼슘 폴리포스페이트, 암모늄 폴리포스페이트, 콜 산, 콜린 염, 이전분 글리세롤, 전분 소듐 옥테닐 숙시네이트, 아세틸화 산화된 전분.
글리세린 모노올리에이트, 스테아르산, 인지질 가령 레시틴이 바람직하다.
적합한 트리글리세라이드는 중쇄 및 고분자 트리글리세라이드이다. 중쇄 트리글리세라이드는 오로지 6 - 12 탄소 원자를 갖는 지방산, 가령 카프릴/카프르산 트리글리세라이드의 글리세린 에스테르이다. 고분자 트리글리세라이드는 장쇄 지방산을 갖는 글리세린 지방산 에스테르, 예를 들어 몇몇의 자연적으로 발생하는 지방으로부터 추출된 트리글리세라이드 혼합물이다. 중쇄 트리글리세라이드, 특히 카프릴/ 카프르산 트리글리세라이드가 바람직하다.
침투 촉진제는 국소 제형에서 종종 사용된다. 적합한 침투 촉진제는 본 업계에서 공지된 모든 약제학적으로 허용 가능한 침투 촉진제, 가령, 제한되는 것 없이, 아존 가령 라우로카프란, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온; 설폭사이드 가령 디메틸설폭사이드, DMAC, DMF; 피롤리돈 가령 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈; 알코올 가령 에탄올, 1,2-프로판디올 또는 데칸올; 글리콜 가령 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 사에틸렌 글리콜; 지방산 가령 올레산, 라우린산, 소듐 라우릴 설페이트, 미리스트산, 이소프로필 미리스트산, 카프르산; 9차 계면활성제 가령 폴리옥시에틸렌-2-올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴 에테르; 테르펜; 테르페노이드; 옥사졸리디논; 요소; 세라미드 유사체, 아존 유사체, 멘솔 유도체, 에테르화 유도체, 에스테르화 유도체, 트랜스카르밤, 카르바마이트 염, TXA 유도체, DDAIP (도데실 2-(디메틸아미노) 프로파노에이트), DDAK, 천연 정유 (Chen et al. (2014) Asian J. Pharm. Sc. 9, 51-64 에서 열거된 모든 것); 시트르산 에스테르 가령 트리에틸 시트레이트; 하이드로포빈 폴리펩타이드; 알파-비사보롤; 디메틸 이소소르바이드 (Arlasolve® DMI); 에톡시디글리콜을 포함한다. 1,2-프로판디올이 바람직하다.
국소 적용에 적합한 보존제에 대한 전형적인 예시는 예를 들어 벤질 벤조에이트, 벤조산, 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, N-세틸-N-N-트리메틸암모늄 브로마이드 (세트리미드, Merck), 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로르크레졸, 이미우드레아, 파라벤 가령 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤, 소듐 메틸파라벤, 소듐 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리아세테이트, 페닐머큐리보레이트, 페닐머큐리나이트레이트, 소르브산 또는 티오메르살 (소듐 메틸머큐리티오살리실레이트)이다. 소듐 메틸파라벤 및 소듐 프로필파라벤 뿐만 아니라 메틸파라벤, 프로필파라벤이 바람직하다.
항산화제의 부가는 국소 제형에서 특히 바람직하다. 항산화제에 대한 적합한 예시는 소듐 메타바이설파이트, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 말레산, 소듐 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루올, 푸마르산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 소듐 메타바이설파이트의 사용이 바람직하다.
국소 제형을 위한 적합한 pH-조절제는 예를 들어 소듐 하이드록사이드, 염산, 완충제 물질 가령 소듐 디하이드로겐 포스페이트 또는 디소듐 수소포스페이트이다.
크림 제제는 흐름 특성을 개선하는 것을 위해 다른 부형제 및 첨가제, 가령 가지제, 용매, 점조도 촉진제 또는 굴수성제를 또한 함유할 수 있다. 첨가제 또는 부형제의 같은 그룹으로부터의 본 명세서에서의 단일 뿐만 아니라 몇몇의 물질은 혼합물 내에 존재할 수 있다.
적합한 가지제는 예를 들어 올레산 데실에스테르, 수화 피마자유, 부드러운 미네랄 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴설페이트이다.
적합한 용매는 옥수수 유, 목화씨 유, 땅콩유, 참기름, 콩 유, 에틸 올리에이트, 글리세린, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이다.
점조도 촉진제는 예를 들어 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 수화 피마자유, 미정질 왁스, 비-이온성 유화제 왁스, 밀랍, 파라핀 또는 스테아릴릭 알코올이다.
적합한 굴수성제는 알코올 가령 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 폴리올 가령 글리세린이다.
본 발명에 따른 제제는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 첨가제는 방향 및 풍미제, 특히 정유, 비타민 및 당으로부터 선택된 생약 부형제, 당 대체물, 영양 감미료, 산성화제, 가용화제 가령 물, 글리콜, 글리세린, 증점제, 감미료, 착색제 또는 보존제 또는 그의 조합으로부터 바람직하게 선택되고, 또한 생약적 제형에 따라 다르다.
적합한 방향 및 풍미제는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 상기 모든 정유를 포함한다. 일반적으로, 이러한 용어는 각각 특징적 향을 갖는 식물 또는 식물의 부분으로부터의 휘발성 추출물을 나타낸다. 그들은 증기 증류에 의해 식물 또는 식물의 부분으로부터 추출될 수 있다.
예시는 다음이다: 세이지, 정향, 캐모마일, 아니스, 스타아니스, 백리향, 차나무, 페퍼민트, 민트 유, 멘솔, 시네올, 유칼립투스 유, 망고, 무화과, 라벤더 유, 캐모마일 꽃, 솔잎, 사이프러스, 오렌지, 자단, 자두, 커런트, 체리, 자작나무 잎, 계피, 라임, 자몽, 귤, 향나무, 쥐오줌풀, 레몬밤, 레몬그라스, 팔마로사, 크랜베리, 석류, 로즈마리, 생강, 파인애플, 구아바, 에키네이셔, 담쟁이 잎 추출물, 블루베리, 감나무, 멜론 등 또는 그의 혼합물, 뿐만 아니라 멘솔, 페퍼민트 및 스타아니스 유 또는 멘솔 및 체리 향미료의 혼합물로부터의 정유, 각각의 방향 물질.
이들 방향 또는 풍미제는, 총 조성물에 관해, 0.0001 내지 10 중량 % (특히 조성물 내에서), 바람직하게는 0.001 내지 6중량 %, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 4중량 %, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1중량 % 의 범위로 포함될 수 있다. 관련된 적용- 또는 단일 사례에서, 구별되는 양을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 대상 물질은, 임의의 활성제의 조합으로, 이전에 기술된 것과 같이, 경구 투여를 위한 제제, 라이소필리세이트로서의 제제, 액체 제제 또는 국소 제제의 제조에 대한 사용을 위한 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된, 루미놀의 결정질 형태이다.
이전에 기술된 제제 및 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태에 더하여 적어도 하나의 추가적인 활성제를 함유할 수 있다.
이 적어도 하나의 추가적인 활성제는 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증성 물질, 면역조절제, 면역억제제, 항생제, 항-감염제, 항바이러스제, 항진균제, 진통제, 국소 마취제, 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 근육 이완제, 강장제 및 동화제를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그러한 활성제의 조합은 그러한 투여를 필요로 하는 사람에서 예방적 및/또는 치료적 목적을 위하여 사용될 수 있다.
스테로이드 항-염증성 물질에 대한 적합한 예시는 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 델타손, 트리암시노론, 틱소코르톨 피발레이트, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시코나이드, 플루오시놀론, 할시노나이드, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드나이덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시노론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함한다.
비-스테로이드 항-염증제 (NSAIDs)에 대한 적합한 예시는 아세틸살리실산, 살리실산 및 살리실레이트, 파라세타몰 (아세트아미노펜), 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 페닐부타존, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 니메술리드, 클로닉신, 리코페론, H-하르파지드, 플루닉신, 티아프로펜산을 포함한다.
면역조절제 (IMIDs)에 대한 적합한 예시는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트를 포함한다.
항바이러스제에 대한 적합한 예시는 안크리비록, 아플라비록, 세니크리비록, 엔푸비르타이드, 마라비록, 비크리비록, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아이독슈리딘, 아시클로비르, 브리부딘, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 소리부딘, 발라시클로비르, 시도포비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 소포스부스비르, 포스카넷, 리바비린, 타리바비린, 필리부비르, 네스부비르, 테고부비르, 포스데비린, 파비피라비르, 메리메포딥, 아스나프레비르, 발라피라비르, 보세프레비르, 실루프레비르, 다노프레비르, 다클라타스비르, 나를라프레비르, 텔라프레비르, 시메프레비르, 바니프레비르, 루핀트리비르, 포미비르센, 아메나메비르, 알리스포리비르, 베비리메이트, 레테르모비르, 라니나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르를 포함한다.
면역자극제에 대한 적합한 예시는 인터페론 (α-, β-, γ-, τ-인터페론), 인터류킨, CSF, PDGF, EGF, IGF, THF, 레바미졸, 디메프라놀, 이노신을 포함한다.
면역억제제에 대한 적합한 예시는, 이전에 기술된 것과 같이 글루코코르티코이드의 그룹; 세포 성장 억제제 가령 알킬화제 (가령 시클로포스파미드), 대사길항제 가령 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토푸린, 플루오로우라실, 레플루노미드, 단백질 합성 억제제 및 특정한 항생제 가령 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신, 끼어들기 약물 가령 미톡산트론; 항체 가령 무로모납-CD3, 리툭시맙, 유스테키누맙, 알렘투주맙, 나탈리주맙, 바실릭시맙 및 다클리주맙; 이뮤노필린에 작용하는 물질 가령 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스; 및 비-분류된 면역억제제 가령 β-인터페론, γ-인터페론, 오피오이드, TNF-결합 단백질 가령 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙; 또는 커큐민, 카테킨, 마이코페놀산, 핑골리모드, 미리오신 및 푸마르산 디메틸 에스테르를 포함한다.
항생제에 대한 적합한 예시는 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 세팔로스포린, 아즈트레오남, 페니실린 가령 페니실린 G 및 페니실린 V, 피페라실린, 메즐로실린, 앰피실린, 아목시실린, 플루클로삭실린, 메티실린, 옥사실린, 클라불란산, 설박탐, 타조박탐, 설타미실린, 포스포마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 그라미시딘, 폴리믹신 B, 티로트리신, 테익소박틴, 포스미도마이신, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 클로르암페니콜, 후시딘산, 세트로마이신, 나르보마이신, 텔리트로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 답토마이신, 달포프리스틴, 퀴누프리스틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 리네졸리드, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 옥시사사이클린, 티게사이클린, 노르플로삭신, 에노삭신, 시프로플로삭신, 오플로삭신, 레보플로삭신, 목시플로삭신, 메트로니다졸, 티니다졸, 아미노쿠마린, 설파디아진, 설파독신, 설파메톡사졸, 설파살라진, 피리메타민, 트리메토프림, 및 리팜피신을 포함한다.
항-감염 물질은 박테리아, 바이러스, 진균, 원충 및 기생충 감염의 치료에서 사용된 화합물에 대한 일반 용어이고 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제 및 구충제를 포함한다.
근육 이완제에 대한 적합한 예시는 테르쿠로늄, 1-에틸카르바모일-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘, 메탁살론, 메토카르바몰, 메프로바메이트, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족산존, 시클로벤자프린, 단트롤렌, 디아제팜, 오르페나드린, 퀴닌, 로쿠로늄, 숙시닐콜린, 데카메토늄, 판쿠로늄, 베루로늄, 라파쿠로늄, 다쿠로늄, 두아도르, 말로에틴, 디프란듐, 피페르쿠로늄, 찬도늄, HS-342, 아트라쿠륨, 미바쿠륨, 독사쿠륨, d-투보쿠라린, 디메틸투보쿠라린, 갈라민, 알쿠로늄, 아나트룩소늄, 디아도늄, 파자디늄, 트로페이늄, 시사트루쿠륨을 포함한다.
항진균제에 대한 적합한 예시는 아바펀긴, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아모롤핀, 부테나핀, 나피티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀긴, 카스포펀긴, 미카펀긴, 벤조산, 시클로피록스, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 페루 밤을 포함한다.
항원충제에 대한 적합한 예시는 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸, 아토바쿠온, 클리오퀴놀, 클로르퀴날돌, 에메틴, 펜타미딘 이세티오네이트, 에플로르니틴, 니트로푸랄, 할로푸기논, 밀테포신, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메파크린, 프리마퀸, 아모디아퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프로구아닐, 시클로후나일 엠보네이트, 퀴닌, 메플로퀸, 피리메타민, 알트메테르, 알테미시닌, 알테서네이트, 디하이드로알테미시닌, 할로판트린, 루메판트린, 설파독신을 포함한다.
구충제에 대한 적합한 예시는 메벤다졸, 프라지콴텔, 알벤다졸, 디에틸카르바마진, 플루벤다졸, 이버멕틴, 레바미졸, 메트리포네이트, 니클로사미드, 옥시클로자나이드, 옥삼니퀸, 옥산텔, 피페라진, 피란텔, 피란텔 파모에이트, 모노판텔, 데르콴텔, 펠레티어린 설페이트, 피르비늄, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 트리클라벤다졸, 아바멕틴, 수라민, 에모뎁시드, 피르비늄 엠보네이트, 아미노아세토니트릴을 포함한다.
국소 마취제에 대한 적합한 예시는 리도카인, 리그노카인, 멘솔, 알티카인, 부피바카인, 로피바카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 아메토카인, 신초카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 메플라바카인, 프릴로카인, 트리메카인, 삭시톡신, 네오삭시톡신, 테트로도톡신, 유게놀을 포함한다.
진통제에 대한 적합한 예시는 상기 열거된 NSAIDs; 오피오이드 진통제 가령 모르핀, 펜타닐, 메타돈, 옥시코돈, 카르페타닐, 디하이드로에토르핀, 오멘페타닐, 에토르핀, 수펜타닐, 레미펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 하이드로모르폰, 레보메타돈, 하이드로코돈, 핀트라미드, 날부핀, 타펜타돌, 펜타조신, 디하이드로코데인, 코데인, 페티딘, 트라마돌, 틸리딘, 멥타지놀, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 로페라미드, 아포모르핀; 에피바티딘; 스코폴라민; 지코니타이드; 칸나비노이드 가령 테트라하이드로칸나비놀, 칸나비디올, 마리놀; 플루피르틴; 케타민 및 상기 열거된 국소 마취제를 포함한다.
항응고제에 대한 적합한 예시는 헤파린, 쿠마린 가령 펜프로쿠몬 (마르쿠마르) 및 와파린, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반, 다비가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 시트레이트, EDTA, 폰다파리눅스, 아르가트로반, 오타믹사반을 포함한다.
혈소판 응집 억제제에 대한 적합한 예시는 압식시맙, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 클로피도그렐, 엡티피바타이드, 일로메딘, 프로스타사이클린, 프라수그렐, 티카그렐러, 티클로피딘, 티로피반을 포함한다.
강장제는 신체를 강화하고, 긴장을 증가시키거나 신체의 생리적 기능을 회복시키는 활성제에 대한 일반 용어이다. 그들은 약초 또는 동물 유래일 수 있다.
동화제는 동화 대사 및 세포 콜라겐 비계의 강화를 지원할 수 있다. 하지만, 스포츠 및 보디빌딩에서의 도핑을 위한 이들 물질의 광범위한 남용이 알려져 있다. 이런 이유로, 본 발명의 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태와의 조합은 오로지 각각의 국가 법률에 의해 보장되는 한 권장된다.
본 출원은 의학에서 예방적 또는 치료적 용도를 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 나타낸다.
본 업계의 숙련가는 전술된 활성제에 대한 표준 치료를 잘 알 것이다. 전술된 활성제 또는 활성제 조합의 각각의 제형 및 투여량이 조합 활성제에 대한 및/또는 소듐 루미놀레이트에 대한 이미 규명된 표준 치료를 지향하는 것은 바람직하다.
특히 바람직한 구체예에서 의학에서 예방적 또는 치료적 용도를 위한 상기 약제학적 조성물은 국소적으로 투여된다.
특히 바람직한 구체예에서 상기 약제학적 조성물은 염증성 또는 자가면역 피부과 또는 호흡기 질환의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한다.
대부분의 피부과 질환은 염증성 배경을 갖거나 적어도 다른 증상 중 염증성 요소를 보여준다. 피부과 질환의 포괄적인 모음이 ICD-10 챕터 XII 에서 주어진다. 그 안에서 피부과 질환은 다음의 그룹으로 분류된다: 피부의 감염; 수포성 장애; 피부염 및 습진; 구진비늘 장애; 두드러기 및 홍반; 피부의 방사선-관련 장애; 피부 부속기관의 장애; 피부의 다른 장애.
특별히 관심되는 염증성 피부과 질환의 하위 그룹은 자가면역 피부과 질환이다. 그러한 자가면역 피부과 질환 또는 피부과 증상을 드러내는 자가면역 요소를 갖는 질환에 대한 예시는, 제한되는 것 없이, 피부근염, 베체트 질환, 베체트 질환 포도막염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 건선, 건선 관절염, 백반증, 앞포도막염, 주변부 궤양성 각막염, 수포성 유천포창, 만성 두드러기 (두드러기), 듀링병 (포진상 피부염), 후천성 표피 수포증, 원형 탈모, 경화성 태선, 점막 태선, 선상 IgA 피부증, 낙엽상 천포창, 지루성 천포창, 심상성 천포창, 사포 증후군 (활막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염), 경피증, 헤노흐(Henoch)-쇤라인(Schφnlein) 자반병, 자가면역 프로게스테론 피부염, 샤가스병, 전위 여드름, 샤프 증후군, 레이노 현상, 천포창, 유천포창, 내인성 포도막염, 블라우 증후군, 만성 영아 신경 피부 및 관절 증후군, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해 열, 과-IgD 증후군, 마지드 증후군, 머클-웰스 증후군, TNF 수용체 관련 주기성 증후군, 및 아토피 피부염이다.
본 발명에 따른 바람직한 제형은 서방 제제, 즉 적어도 하나의 활성제의 지연된 방출을 갖는 제제이다. 그들은 지속적인 방출 (SR), 연장된 방출 (ER, XR) 또는 조정된/계속되는 방출 (CR) 형태로서 또한 공지되어있다. 적합한 제제 및 담체가 본 업계의 숙련가에게 공지되어있다 (Kleinsorge (1995) Retardformulierungen in der medikamentφsen Therapie. Leipzig, Barth 8th ed.). 가장 흔히, 활성제는 아크릴 또는 키틴과 같은 불용성 물질의 매트릭스에 내장되었다. 따라서 활성제는 매트릭스에서의 구멍을 통해 출구를 발견해야 한다. 몇몇 제제에서, 한쪽 및 그것의 다공성 막 반대에 레이저-뚫린 구멍이 있다. 위액은 이러한 다공성 막을 공격하고, 유입되고 반대쪽에 뚫린 구멍을 통해 활성제를 밀어낸다. 다른 제제에서, 활성제가 매트릭스의 안에 용해되고 그러자 바로 팽윤되고 겔을 형성한다. 이후 겔의 구멍을 통해 활성제가 방출된다. 다른 예시는 위액에 저항성인 구체적으로 코팅된 정제, 캡슐 포장의 용해 이후 방출될 활성제의 서방 펠렛을 함유하는 서방 캡슐, 다중 유닛 펠렛 시스템 (MUPS), 경구 삼투 시스템, 레소네이트, 코아세르베이션 및 마이크로-캡슐화를 포함한다. 그러한 서방 제제의 용도에 따라 약의 방출 위치 및 약의 약동학이 조정될 수 있다. 예를 들어, 활성제의 제형이 장의 특정 지점에 도달하기 이전에 용해되지 않는 것이 종종 요망된다. 장 내의 pH 변화에 따라, 용해 과정이 pH-의존성으로 조작될 수 있다. 활성제의 생체 이용률을 증가시키기 위하여 장점막을 통한 활성제의 흡수가 용이하게 될 치료적 용도에서, 활성제의 염을 사용하지 않고 활성제의 중성 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
그러므로, 본 출원은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물을 나타내고, 여기서 루미놀의 결정질 형태는 서방 약으로서 제제화된다.
여전히 또 다른 바람직한 구체예는 에어로졸 (에어로졸 분무제)로서 루미놀의 제제이다. 에어로졸은 공기 또는 또 다른 기체에서의 미세한 고체 입자 또는 액체 액적의 콜로이드로서 정의된다. 이들 입자는 1 μm 미만의 지름을 갖는다. 의학에서, 호흡기 질환의 또는 일반적인 질환의 호흡기 증상의 치료에서 활성제의 흡입 투여를 위해 에어로졸은 점점 더 대중적이 된다. 2.5 μm 보다 더 작은 유효 지름을 갖는 에어로졸 입자는 폐 내의 기체 교환 영역까지 도달할 수 있으며, 10 μm 보다 더 작은 유효 지름을 갖는 에어로졸 입자는 기관지에 들어갈 수 있다. 따라서, 몇몇 에어로졸은 위험할 수 있는 원치 않는 부작용을 가질 수 있기 때문에, 치료될 질환에 따라 지름 크기가 조작될 수 있다. 에어로졸은 대개 분무기, 정량 흡입기 (MDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의하여 환자에게 투여된다. 분무기는 의료용 용액 또는 현탁액으로부터 에어로졸 액적을 제조하기 위해 산소, 압축 공기 또는 초음파 힘을 사용하고 흡입을 위해 환자에 의해 사용되는 마우스피스로 에어로졸을 보낸다. MDI는 활성제의 특정한 양을 에어로졸의 짧은 버스트 형태로 폐에 배달한다. 그들은 압축가스 가령 클로로플루오로카본 CFC-11, CFC-12 및 CFC-14, 또는 HFA (하이드로플루오로알칸)을 사용한다. 이들 에어로졸-형태 활성제의 침투 및 생체 이용률은 인지질의 사용에 의해 증가될 수 있다. 에어로졸-형태 활성제는 폐포 이내의 공기-물 계면에서 표면 장력을 감소시키고, 그렇게 함으로써 폐를 팽창시키기 위해 필요한 압력을 감소시킨다. DPI는 활성제를 건조 분말의 형태로 폐에 배달한다. 그러므로, 예를 들어 활성제가 물에 형편없는 가용성이라면, 또는 수용액으로는 안정성 문제가 있다면, DPI는 활성제의 고체 에어로졸의 투여에 특히 유용하다. 본 명세서에서, 활성제는 DPI 내로 도입되어야 하는 캡슐 내에, 또는 DPI 안의 전용 형태 내에 밀봉된다. 환자는 그의 입 안으로 마우스피스를 집어넣고 5 - 10 초 동안 급격하고 깊은 흡입을 한다.
에어로졸을 이용하여 치료될 수 있는 염증성 또는 자가면역 요소를 갖는 호흡기 질환은 낭포성 섬유증; 천식; COPD (만성 폐색성 폐 질환); 기종; 상기도 감염 가령 흔한 감기, 부비동염, 편도염, 중이염, 인두염 및 후두염; 하기도 감염 가령 폐렴 및 결핵; 흉막강 질환 가령 늑막 중피종, 늑막 감염, 폐 색전 및 결핵; 폐 혈관성 질환 가령 COPD의 후유증으로서의 폐 동맥성 고혈압, 폐 부종, 다발성혈관염 및 굿파스처 증후군을 갖는 육아종증; 억제성 폐 질환 가령 진폐증, 방사선 섬유증, 약물-유발 기도 제한, 류마티스 관절염의 후유증, 급성 호흡곤란 증후군, 신생아 호흡곤란 증후군, 결핵, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 유육종증; 호산구성 폐렴, 림프관평활근종증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 폐포 단백질증 및 간질성 폐 질환을 포함한다. 또한 폐의 악성 종양은 염증성 요소를 포함한다.
활성제가 폐포를 통해 즉시 흡수되기 때문에, 염 대신에 중성 형태를 사용하는 것이 종종 바람직하다.
따라서, 본 출원은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 또한 관련되고, 여기서 상기 루미놀은 흡입 투여를 위한 에어로졸로서 제제화된다. DPI 에 의한 본 발명에 따른 투여가 가장 바람직하다.
또한 법의학적 목적을 위해, 루미놀은 에어로졸의 형태로 대상 위치에 분무될 수 있다.
도 1: 상업적으로 이용 가능한 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온의 XRPD 다이어그램. 상부 기록: Merck 로부터 구매한 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온. 하부 기록: AppliChem 로부터 구매한 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온.
도 2: 상부 기록: 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온의 결정질 형태의 XRPD 다이어그램. 하부 기록: 실시예 1로부터의 XRPD 다이어그램에 대한 차이 (Δ). 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 및 결정질 형태로부터의 2-세타 반사가 명시되어있다.
도 3: A: Paradies에 의해 발표된 값에 따라 계산된, 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 결정질 형태의 분자 패킹의 공간채움모형
B: 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 결정질 형태의 분자 패킹의 공간채움모형
각각, 상부 기록: a 축을 따름; 중앙 기록: b 축을 따름; 하부 기록: c 축을 따름.
도 4: A: Paradies에 의해 발표된 값에 따라 계산된, 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 결정질 형태의 분자 패킹의 삼량체 적층 모델
B: 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 결정질 형태의 분자 패킹의 삼량체 적층 모델
도 5: 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4- 프탈라진디온의 결정질 형태의 TG-DSC 다이어그램. 상부 기록: TG에 의해 측정되는 질량 손실. 하부 기록: DSC에 의해 측정되는 열 흐름
실시예
모든 표준 화학 약품을 Sigma-Aldrich로부터 구매하였다.
실시예 1: 상업적으로 이용 가능한 루미놀의 PXRD 분석
1 g 의 상업적으로 이용 가능한 루미놀 (Merck)을 PXRD에 의하여 분석했다. 고속, 고해상도 실리콘 스트립 검출기를 갖춘 CuKα1 방사선을 이용하는 STOE STADI P 회절계를 사용하여, 투과 기하학에서 측정을 수행했다 (DECTRIS Mythen1K). 상기 샘플을 유리 모세관에서 (지름 0.5 mm)제조했다. 리트벨트(Rietveld) 구조분석법에 대한 중요한 매개변수를 Si 표준을 적용하여 측정했다. (n = 3)
결정 구조 측정: 색인화, 라우에 그룹의 측정, 구조 솔루션, 및 리트벨트(Rietveld) 구조분석법을 위해 TOPAS Academic (A. A. Coelho, TOPAS-Academic, version 5.0, Coelho Software, Brisbane, Australia, 2007)을 사용했다.
아미드-히드록시민 호변이성 형태의 루미놀 분자의 강체 모델을 적용하여 TOPAS Academic에서의 시뮬레이티드 어닐링 방법에 의해 구조 솔루션을 달성했다. 재료 스튜디오 소프트웨어에서 시행된 것과 같이 기능적인 Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE)를 갖는 일반화된-기울기 근사 (GGA)를 적용하여 DMol3 모듈을 이용한 DFT 기하학 최적화에 의해 강체의 분자 구조를 얻었다.
구조 솔루션에 대한 여섯 개의 매개변수는 시뮬레이티드 어닐링 수행에서 전세계적으로 최적화되어 있다: 루미놀에 대한 세 위치상의 및 세 각도상의 매개변수.
피크 프로파일을 기술하기 위해 기본 매개변수 접근법을 사용하여 위에서 얻은 구조 모델의 리트벨트(Rietveld) 구조분석법을 수행했다. 모든 이원자에 대한 공동 등방성 온도 요소를 정제했다. 수소에 대한 온도 요소를 Uiso = 1.27
Figure pct00005
2로 고정했다.
Applichem 로부터 구매된 루미놀을 이용한 실험은 질적으로 같은 결과를 산출했다.
실시예 2: 루미놀의 결정화 방법
루미놀 (1 g, Merck) 을 80 mL 의 환류 (80°C) 에탄올-물 혼합물 (3:1, vol%:vol%) 내에 용해하여 순상 분말을 얻었다. 완벽한 용해 이후 상기 혼합물을 2 시간의 기간 이내로 천천히 실온까지 냉각했다. 상기 미정질 분말을 흡입 여과에 의해 회수했고 12 시간 동안 실 대기에서 건조했다.
실시예 1에서 기술된 것과 같이, 위에서 얻은 분말을 PXRD에 의하여 분석했다. 또한 상기 결정 구조 측정 및 리트벨트(Rietveld) 구조분석법을 실시예 1에서와 같이 수행했다. (n = 3)
실시예 3: 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 형태의 열적 안정성
동시 열 중량 분석 (TG) 및 시차 주사 열량 측정법 (DSC)은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 루미놀의 결정질 형태의 328 ± 1°C 까지의 열적 안정성을 입증한다. 게다가, 결정질 화합물의 열적 열화가 시작할 때까지, 다른 형태로의 고체 상태 변환이 관찰되지 않았다 (도 5).
약어
COPD 만성 폐색성 폐 질환
D (또는: d) 면간 거리
DFT 이산 푸리에 변환
DPI 건조 분말 흡입기
DSC 시차 주사 열량 측정법
ECL 루미놀의 전기 발생 화학 발광
EDTA 에틸렌디아민사아세트산
GMP 우수의약품제조관리기준
I/Io (rel) 상대 강도
I/Io (%) 상대 강도의 퍼센트
ICD-10 　 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류
IMIDs 면역조절제
mbar 밀리바
MDI 정량 흡입기
min 분
NSAIDs 비-스테로이드 항-염증제
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PXRD 분말 X-선 회절
SDS-PAGE 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
TG 열 중량 분석
Uiso 등방성 원자 변위 매개변수
v/v 부피 농도
θ 브래그 각 세타
중량 % 중량에 의한 백분율

Claims (15)

  1. 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 제조하기 위한, 다음의 단계를 포함하는 방법:

    a) 50 내지 100°C에서 5:1부터 1:1(v/v)까지의 범위를 갖는 환류 에탄올-물 용액 내에 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 용해하는 단계,
    b) 상기 용액을 60 내지 240 분에 걸쳐 실온까지 냉각하는 단계,
    c) 상기 침강된 결정질 생성물을 분리하는 단계,
    d) 상기 결정질 생성물을 6 내지 48 시간에 걸쳐 실온에서 건조하는 단계, 및
    e) 임의의, 수득된 결정질 형태를 한 번 내지 세 번 에탄올 내에서 재현탁하고, 교반하고, 에탄올을 이용하여 재세척하고 다시 건조하는 단계,
    위에서 얻은 결정질 형태는, 분말 X-선 회절에 의하여 측정된 다음의 결정학 값을 특징으로 함:

    D 값: 11.4; 11.2; 6.9; 6.8; 6.4; 5.6; 3.6; 3.5; 3.5; 3.3; 3.2 및/또는
    2-세타 값: 7.8; 7.9; 12.8; 13.0; 13.9; 15.7; 24.9; 25.7; 25.7; 27.2; 27.5.
  2. 제1항에 있어서, 결과로 얻은 결정질 형태가 = 0.4% 결정수 함량을 갖는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에탄올은 = 98% 순도를 갖는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른, 다음의 단계를 포함하는 방법:
    a) 80°C에서 환류 에탄올-물 용액(3:1, v/v) 내에 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온을 용해하는 단계,
    b) 상기 용액을 120 분에 걸쳐 실온까지 냉각하는 단계,
    c) 상기 침강된 결정질 생성물을 분리하는 단계, 및
    상기 결정질 생성물을 실온에서 12 시간 동안 건조하는 단계.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 의해 제조된, 분말 x-선 분말 회절에 의하여 측정된 다음의 결정학 값에 의해 특징지어지는, 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태:　
    d 값: 11.4; 11.2; 6.9; 6.8; 6.4; 5.6; 3.6; 3.5; 3.5; 3.3; 3.2 및
    2-세타 값: 7.8; 7.9; 12.8; 13.0; 13.9; 15.7; 24.9; 25.7; 25.7; 27.2; 27.5.
  6. 검출제로서의 사용을 위한 제5항에 따른 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태.
  7. 법의학적 목적에 대한 사용을 위한 제5항에 따른 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태.
  8. 제1항 내지 제5항에서 정의된 것과 같은 방법에 따라 제조된 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물, x-선 분말 다이어그램에 의하여 측정된 다음의 결정학 값을 특징으로 함:　
    d 값: 11.4; 11.2; 6.9; 6.8; 6.4; 5.6; 3.6; 3.5; 3.5; 3.3; 3.2 및
    2-세타 값: 7.8; 7.9; 12.8; 13.0; 13.9; 15.7; 24.9; 25.7; 25.7; 27.2; 27.5
    및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 담체, 결합제, 윤활제, 활제, 붕해제, 착색제, 완충제, 보존제, 가용화제, 유화제, 침투 촉진제, 항산화제, 희석제, pH-조절제, 가지제, 용매, 점조도 촉진제, 굴수성제, 감미료, 산성화제, 증점제, 풍미제 및 방향 물질을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 또 다른 약제학적으로 활성인 물질을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 의약에서의 예방적 또는 치료적 사용을 위한 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소적으로 투여되는 약제학적 조성물.
  13. 염증성 또는 자가면역 피부과 또는 호흡기 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에서 정의된 것과 같은 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태는 서방 약으로서 제제화되는 약제학적 조성물.
  15. 제8항 내지 제11항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 제1항에서 정의된 것과 같은 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 결정질 형태는 흡입 투여를 위한 에어로졸로서 제제화되는 약제학적 조성물.
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