KR20230038228A - 글루코코르티코이드 절약제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 코르티코이드 절약제로 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용염, 및 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용할 상기 코르티코이드-절약제와 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물은 물론, 적합한 적용 형태, 약학적 조성물 및 이의 예방적 또는 치료적 용도에 관한 것이다다.

Description

글루코코르티코이드 절약제

본 발명은 글루코코르티코이드 절약제에 관한 것이다.

코르티코스테로이드는 부신에서 합성되는 스테로이드 호르몬의 일종으로, 각각의 지배적인 생리학적 및 약리학적 작용에 따라 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드의 두 그룹으로 더 세분된다.

미네랄로코르티코이드는 염분과 수분 대사를 조절하는 반면, 글루코코르티코이드는 강력한 항염증 효과를 낸다. 이들은 염증과 면역을 억제하고 지방, 탄수화물 및 단백질과 같은 다량 영양소의 분해에 더 관여한다. 따라서 자연 발생 글루코코르티코이드, 특히 코르티솔(하이드로코르티손이나 11베타, 17알파, 21-트리하이드록시프레그네-4-엔-3,20-디온이라고도 함) 및 코르티손(코르티코스테론이나 17-하이드록시-11-디히드로-코르티코스테론이라고도 함) 및 이의 인공 유도체(합성 글루코코르티코이드)는 다양한 의학적 상태의 치료, 특히 염증성 질병 및 알레르기 반응과 같은 면역 체계와 관련된 상태의 치료에 널리 사용된다.

글루코코르티코이드는 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 천식, 중증 건선, 일부 종양, 뇌부종, 화학 요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토를 치료하고, 이식 거부를 예방하며, 신속하고 상당한 항염증 및/또는 면역억제 효과를 필요로 하는 다른 모든 증상을 예방한다.

글루코코르티코이드는 주로 주사제, 경구용, 연고, 점안제 및 흡입용으로 제공된다. 용량 및 치료법은 글루코코르티코이드의 특정 유형, 종, 연령, 적응증, 급성도, 원하는 약동학 및 적용 형태에 따라 상당히 다양하다. 후술하는 심각한 부작용과 장기간 사용 효과때문에 글루코코르티코이드를 투여할 때 매우 엄격한 치료법을 따라야 한다. 대부분의 경우 치료는 상대적으로 높은 초기 용량으로 시작하여 초기반응은 호의적이다. 그 후 적절한 임상 반응을 유지하는 가능한 최저 용량으로 용량을 조금씩 줄인다. 초기 및 유지 용량 모두 의사가 정기적으로 결정하고 제어해야 한다. 예를 들어, 덱사메타손의 다양하고 적응증에 따른 용량 체계에 대한 자세한 개요는 Drugs.com과 같은 공개적으로 이용 가능한 온라인 데이터베이스에서 제공된다.

일반적으로, 글루코코르티코이드는 많은 질병 및 상태, 특히 면역 체계와 관련된 상태의 경과에 매우 긍정적인 영향을 미친다고 말할 수 있다. 한편, 글루코코르티코이드를 필요로 하는 대상에게 투여하면 많은 심각한 단점도 있다.

약물 부작용으로는 부종, 근육 약화, 기분 변화, 항생제 및 백신의 효과 감소 등이 있다. 보다 광범위한 약물 부작용 목록은 다음과 같다.

따라서 글루코코르티코이드의 장기간 사용은 종종 이런 심각한 상태와 약물 부작용을 초래한다는 점을 고려해야 한다.

이미 언급한 이상 반응 및 조건과는 별개로 글루코코르티코이드의 장기간 사용은 필연적으로 부신의 위축(부신 기능부전)을 초래하여 유기체가 코르티솔을 생산하지 못하게 한다. 따라서 글루코코르티코이드를 장기간 사용한 후에는 복용량을 단계적으로 줄여야 하며 메스꺼움, 구토 및 쇼크 증상을 동반한 소위 부신(또는 Addisonian) 위험 때문에 갑자기 중단해서는 안된다.

또한 글루코코르티코이드를 사용할 때 고려해야 하는 수많은 약물 상호작용이 있다. 일부 약물(예: 트롤레안도마이신, 에리스로마이신, 클라리트로마이신) 및 에스트로겐은 글루코코르티코이드를 대사하는 간기능을 낮춰 혈장 수치를 높여, 원하는 효과와 약물 부작용을 모두 높인다. 다른 약물은 간에서 분해를 증가시키거나(예: 페노바르비탈, 에페드린, 페니토인, 리팜피신) 경구 복용하는 글루코코르티코이드(예: 콜레스티라민)의 흡수율을 낮춰 글루코코르티코이드의 혈장 농도를 낮춘다. 일부 다른 약물(예: 이뇨제, 암포테리신 B, 와파린)의 효과는 글루코코르티코이드를 동시에 투여할 때 증가하여 생명을 위협할 수도 있다.

이런 모든 위험으로 인해 소정의 최대 잔류물 한도 및 대기 기간을 준수해야 하는 동물성 식품에서 일부 특정 제품은 전혀 허용되지 않을 수 있다. 따라서, 가축에 대한 글루코코르티코이드의 수의학 적용은 추가로 행정규정에 의해 제한된다.

이런 수많은 결점으로 인해 글루코코르티코이드를 사용한 현재의 치료법이 불만인 경우가 많다. 약물 부작용, 약물 상호작용, 장기효과 및 습관화와 같은 글루코코르티코이드 요법의 악영향을 예방 및/또는 낮추면서도 필요한 대상의 치료효과를 유지하는 새로운 작용제 및/또는 치료법에 대한 의학적 요구가 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 글루코코르티코이드의 원하는 효과는 낮추지 않으면서 글루코코르티코이드의 필요한 투여량은 낮출 수 있는 약제와 같은 글루코코르티코이드 절약제를 제공하는데 있다.

본 발명의 목적은 또한 글루코코르티코이드의 부작용뿐만 아니라 글루코코르티코이드의 장기간 사용과 관련된 상태를 피하거나 낮추는 약제를 제공하는데 있다.

따라서 가장 바람직한 것은 글루코코르티코이드와 효과면에서 상승작용하는 다른 추가 작용제의 조합이 동시에 글루코코르티코이드 관련 악영향 및 장기간 사용과 관련된 상태의 빈도, 중증도 및 심각성이 감소되는 것이다.

발명의 개요

놀랍게도, 글루코코르티코이드 요법에 더하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 투여하면 글루코코르티코이드 치료의 효과를 감소시키지 않으면서 글루코코르티코이드 치료제의 양을 줄임은 물론, 실시예에서 설명한 것처럼 글루코코르티코이드와 관련된 원치않는 영향을 감소시킴이 밝혀졌다. 특히, 글루코코르티코이드 요법에 더하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 투여하면 글루코코르티코이드의 복용량이 줄어든는데, 이는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 글루코코르티코이드 덱사메타손이 동시에 투여되면 상승작용하기 때문이다(실시예 1 참조). 특히, 글루코코르티코이드 요법에 더하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 투여하면 글루코코르티코이드와 관련된 원치않는 영향을 낮출 수 있고, 또한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 덱사메타손은 덱사메타손과 관련된 원치않는 영향을 감소시킨다(실시예 2 참조).

이미 진행중인 글루코코르티코이드 요법에 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 추가하면 원치않는 글루코코르티코이드 효과를 피하는데 도움이 되고 이미 생긴 원치않는 글루코코르티코이드 효과도 줄일 수 있다.

특히, 글루코코르티코이드 요법에 더하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 투여하면 원치않는 글루코코르티코이드 효과를 피하거나 낮출 수 있다. 이런 원치않는 영향에는 긴장항진, 체중증가 및 비만(특히 소위 "버팔로 혹"을 포함하는 몸통 비만), 부종, 얼굴 부기(달덩이 얼굴), 칼륨 손실, 근력 약화, 두통, 수염 성장(여성의 경우), 피부 얇아짐, 쉽게 멍이 들고 상처 치유가 느림, 녹내장, 백내장, 위 및 십이지장 궤양, 불규칙한 월경 주기, 스테로이드 유발 당뇨병, 기존 당뇨병의 통제력 상실, 골다공증(골절 유발), 부신 관절 괴사(특히 고관절이나 무릎관절), 정신 장애(예: 우울증, 행복감, 불면증, 기분 변화, 성격 변화), 정신병적 행동, 아동의 성장 지연, 경련, 감염률 증가, 기회감염의 악화(예: 결핵, 대상 포진 및 폐포자충 폐렴), 항생제 및 백신의 효과 감소, 쿠싱 증후군 등이 있고, 쿠싱 증후군은 예를 들어 고혈압, 복부비만, 임신선, "달덩이 얼굴", 코르티코스테로이드 유발 지방이영양증(예: 버팔로 혹), 약한 근육, 약한 뼈, 약한 피부, 여드름, (여성의) 수염 성장 및 불규칙한 월경을 포함해 코르티솔에 장기간 노출되어 생기는 증상과 사인의 집합을 나타낸다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 상기 요법에 첨가해 글루코코르티코이드 요법의 투여량을 감소시키면 글루코코르티코이드와 관련된 원치않는 영향을 피하거나 줄이는데도 도움이 된다. 특히, 글루코코르티코이드 요법에 더하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 투여하면 부신 기능부전 또는 심지어 메스꺼움, 구토 및 쇼크와 같은 증상을 포함한 급성 애디슨발증과 같은 글루코코르티코이드 제거와 관련된 원치않는 영향도 낮출 수 있다.

이런 부신 기능부전의 경우, 염분과 수분 대사의 조절을 유지하기 위해 항염증 효능을 갖는 글루코코르티코이드와 함께 미네랄로코르티코이드 효능을 갖는 코르티코스테로이드를 비경구적으로 투여해야 한다. 따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 모든 코르티코스테로이드 약물, 특히 추가적인 미네랄로코르티코이드 효능을 갖는 글루코코르티코이드에 대한 절약제로 간주될 수 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 약학적 클래스의 프탈라진디온에 속한다. 이 클래스의 화합물은 유익한 항염증 작용이 알려져 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온을 루미놀이라고도 한다. 루미놀은 화학 발광 특성으로 유명하고, 혈흔을 추적하기 위한 검출 수단 및 법의학 진단 분석에 널리 이용된다. 의학분야에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 박테리아 및 바이러스 기원, 특히 장관, B형 및 C형 간염, 위장염, 전립선염과 같은 염증, 자궁내막증, 인후 염증, 기관지 천식, 폐렴, 치주염, 신우신염 및 크론병, 궤양성 대장염, 홍반루푸스와 같은 자가면역 질병 및 경피증을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증 질병의 예방 및 치료에 사용하기에 적합한 나트륨염 형태로 개발되었다. 또, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이 시험되었거나 유익한 사용이 제안된 것으로 주장되는 치료에서도 긴 목록의 과학 및 특허 문헌이 있다(WO 2004/041169, WO 2007/018546, WO 2012/127441 참조).

그러나, 글루코코르티코이드로 치료된 상태로 글루코코르티코이드-절약제로서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 사용하여 필요한 글루코코르티코이드 투여량을 명백히 낮추는 것에 대해서는 아직 소개되지 않았다.

본 발명은 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료된 상태의 예방 및/또는 치료에서 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이런 용도를 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염에 관한 것이기도 하다.

대부분의 기존 면역조절제는 심각한 부작용을 보이거나 적어도 장기 치료에 문제가 있는 반면, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 투여량에 대해 내약성이 우수하고 안전마진이 높다(cf. Schumann et al., Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(22), 8803). 반대로, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 글루코코르티코이드의 장기간 사용과 관련된 부작용 및/또는 상태와 같은 글루코코르티코이드의 원치않는 영향을 피하거나 낮추는 것으로 밝혀졌다.

글루코코르티코이드 요법과 관련된 원치않는 영향을 피하고 및/또는 감소시키기 위해 글루코코르티코이드로 치료된 상태에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염의 용도는 아직 기술되지 않았다.

본 발명은 글루코코르티코이드로 치료된 상태에서 원치않는 글루코코르티코이드 영향을 감소시키거나 피하기 위한 제제로서 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 원치않는 글루코코르티코이드 영향을 감소시키거나 회피하기 위한 약제로서의 사용을 특징으로 하는 글루코코르티코이드로 치료된 상태의 예방 및/또는 치료에서 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다. 특히 본 발명은 이런 용도를 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염에 관한 것이다.

따라서 본원에서는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 특히 글루코코르티코이드 절약제 및 원치않는 글루코코르티코이드 효과를 감소시키는 제제로서의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용도를 개시한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 특히 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온나트륨 나트륨염을 포함하는 약학적 조합물은 물론, 적절한 적용과 치료 제형, 적용 방법과 치료법 및 약학적 허용 용량 제형 - 글루코코르티코이드 및 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 특히 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온나트륨염을 포함-이 개시된다.

치료법도 공개된다.

도 1: FaCI 비-일정 비율 조합 - 실시예 1 - 1부 실험
X 좌표는 프랙탈 효과(Fa), 즉 LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 IL-6의 상대적 억제에 대한 0과 1 사이의 값을 표시하며, 여기서 1은 100% 억제를 의미하고 0은 억제 없음을 의미한다. Y 좌표는 CompuSyn 소프트웨어를 통해 계산된 조합지수를 표시한다. 값 1은 가산적, 1보다 작은 값은 초가산적, 1보다 큰 값은 부가산적이나 길항적이다.
조사된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 모든 용량 조합이 제시되어 있다.
모든 CI 값은 1 미만이므로 초가산 효과를 보인다.
도 2: FaCI 비-일정 비율 조합 - 실시예 1 - 2부 실험
X 좌표는 프랙탈 효과(Fa), 즉 LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 IL-6의 상대적 억제에 대한 0과 1 사이의 값을 표시하며, 1은 100% 억제를 의미하고 0은 억제 없음을 의미한다. Y 좌표는 CompuSyn 소프트웨어를 통해 계산된 조합지수를 표시한다. 1은 가산적, 1보다 작은 값은 초가산적, 1보다 큰 값은 부가산적이나 길항적이다.
3개의 값을 제외하고 조사된 MP 1032와 덱사메타손의 모든 용량 조합이 표시된다. 더 나은 그래픽 개요를 위해 CI 2까지의 값만 표시된다. 다른 모든 CI 값은 1 미만이므로 초가산 효과를 보인다.
도 3: FaCI 고정-비율 조합 - 실시예 1 - 2부 실험
X 좌표는 프랙탈 효과(Fa), 즉 LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 IL-6의 상대적 억제에 대한 0과 1 사이의 값을 표시하며, 1은 100% 억제를 의미하고 0은 억제 없음을 의미한다. Y 좌표는 CompuSyn 소프트웨어를 통해 계산된 조합지수를 표시한다. 1은 가산적, 1보다 작은 값은 초가산적, 1보다 큰 값은 부가산적이나 길항적이다. 예상 표준 편차를 포함하여 다양한 프랙탈 효과에 대해 계산된 CI 값이 표시된다.
덱사메타손과 MP1032의 고정 용량 조합에 대한 계산은 다음과 같다: A 1:10, B 1:40, C 1:100 및 D 1:200

당업계의 모호함을 피하기 위해 약물 간의 상호작용에 대한 용어들을 정의한다. 이들은 본 명세서 전반에 걸쳐 이런 의미로 사용된다. 적어도 두 가지 물질(예: 약제)이 동시에 투여되고 이들 중 적어도 하나가 다른 물질의 활성에 영향을 미치는 경우 소위 약물 상호작용이 있는 것이다. 상기 상호작용이 약물의 효과를 과장하거나 증가시키는 경우 그 효과는 상승적이다. 각각의 식을 (A+B)>A 또는 (A+B)>B라 하고, 여기서 A와 B는 각각의 물질이 단독으로 투여되었을 때 보이는 백분율이나 분수(즉, 0과 1 사이의 값)이고 (A+B)는 조합으로 적용한 뒤 보이는 백분율이나 분수이다. 최종효과가 각각의 약물에서 보이는 효과들의 합과 같으면 가산적 상승적(synergistic), 최종효과가 예상보다 높으면 초가산적(supraaddivitive), 낮으면 부가산적(subadditive)이라 한다. 반면에 약물 상호작용이 약물의 효과 감소로 되면, 그 효과는 상승적이지 않고 길항적이다.

즉, "길항작용" 및 "길항적"은 약물 상호작용으로 약물효과가 감소된 것을, "상승작용" 및 "상승적(시너지)"은 약물 상호작용으로 약물효과가 증가된 것에 사용된다. 상기 상승작용의 등급을 설명하고 결정하기 위해, "부가산적", "가산적" 및 "초가산적"이란 용어가 사용된다. 따라서 시너지효과란 단일 제제들의 예상되는 가산 효과보다 둘 이상의 조합 제제의 효과가 더 큰 것을 말한다.

시너지 작용 약물의 조합은 치료 효과와 잠재력을 높이는데 도움이 될 수 있으며, 여기서 후자는 주로 표적외 독성을 줄이는데 도움이 된다.

약물 상호작용의 식별은 "상호작용 없음" 귀무가설(null-hypothesis)에 의존하며, 이는 어떤 메커니즘 모델이 아니라 관찰된 약물 반응에 기반한다. 따라서, 2가지 약물의 경우, 이들의 가산성 등급은 선택된 수학적 모델에 따라 좌우되는 판독값에 대한 기준점을 기반으로 한다. 이런 상호작용을 확인하고 두 물질의 예상되는 가산 효과를 계산하여 관찰된 실제 상승 효과가 부가산적, 가산적 또는 초가산적인지를 결정하는 방법은 다양하다. 당업계에서는 여러 방법이 권장된다. 가장 일반적인 방법은 아래와 같다. 간단한 산술적 합계나 생성분율 방법과 같은 기본 방법은 특정 조합에 초가산 가능성이 있는 경우 첫 번째 통찰력을 구하기 쉬운 방법을 제공한다.

가산성에 대한 간단한 산술 합계 방법은 식 A + B = (A+B)를 기반으로 하고, 여기서 A와 B는 각각의 물질이 단독으로 투여될 때 나타나는 백분율이나 분수 효과이고 (A+B)는 상기 물질들을 같은 복용량으로 조합 적용한 뒤에 보이는 백분율이나 분수효과이다. A + B > (A+B)이면 초가산적이다. 이 방법의 분명한 단점은 A + B ≥ 100%인 결과를 초가산성에 대해 분석할 수 없다는 것이다. 따라서 이 방법은 주로 적정량이하 투여(suboptimal dose)의 조합을 해석하는데 사용된다.

생성분율 방법은 식 1 - (1-A)*(1-B) = (A+B)를 기반으로 한다. 여기서, A와 B는 각각의 물질을 단독으로 투여했을 때 나타나는 프랙털 효과이고, (A+B)는 단일 적용과 같은 용량을 사용하여 상기 물질을 조합 적용한 후에 나타나는 프랙털 효과이다. 1 - (1-A)*(1-B) > (A+B)인 경우 초부가성이 주어진다.

보다 복잡한 방법에는 부가산, (선을 따른) 가산 및 초가산 효과들을 구별할 수 있는 "가산성 라인"을 보여주는 개별 약물 투여량으로 정의된 좌표계에 구성된 그래프인 소위 이소볼로그램(isobologram)의 사용이 포함된다. "가산성 라인"은 동일한 효과(예: 특정 마커의 50% 억제)를 나타내는 단일 약물 용량들을 연결한다. 이 라인에 따른 모든 가능한 용량 조합들은 같은 효과를 보일 것으로 예상된다. 좌표와 가산성 라인으로 구성된 삼각형 안의 용량 조합들, 즉 임의의 지점에 더 가깝고 같은 효과를 보이는 용량 조합들은 초가산적이라고 본다. 삼각형 밖의 용량 조합들은 부가산적으로 본다. 각 도들은 예를 들어 CompuSyn(Chou TC and Martin N. ComboSyn, Inc. Paramus, NJ 2007 [www.combosyn.com])과 같은 특정 소프트웨어를 사용하여 매핑할 수 있다.

또, 예를 들어 조합지수(C1, Chou-Talalay의 식 1984) 및 용량감소 지수(DRI, Chou의 식 1984)와 같은 다른 특정 지표값을 전술한 특정 소프트웨어를 사용하여 쉽게 계산할 수 있다. 두 값 모두 약물들이 동시에 투여되었을 때 초가산적이나 상승적으로 작용하는지 여부를 결정할 수 있게 한다. CI는 매스액션법(Mass Action Law)의 원칙을 기반으로 하며 작용 메커니즘, 동적 순서 또는 조합에서 각 약물에 사용되는 수량 단위에 관계없이 모든 종류의 약물 조합에 적용할 수 있다. CI 값은 시너지 효과를 CI<1인 경우 초가산적으로, CI=1인 경우 가산적으로 정의한다. CI > 1이면 효과는 부가산적이거나 길항적이다. 따라서 CI 1을 "가산성 라인"이라고도 한다. 단순하게 다음과 같이 계산할 수 있다: CI = A(t)/A(x) + B(t)/B(x), 여기서 A(t), B(t)는 각각 x%를 억제하는 약물 A와 B 단독 용량이고, A(x) 및 B(x)는 x%도 억제하는 조합내의 각각의 약물 부분을 나타낸다.

DRI는 각 약물 단독의 용량과 비교하여 상승적 조합내의 각 약물의 용량을 주어진 효과 수준에서 몇 배로 줄일 수 있는지의 측정치이다. 따라서 DRI=1은 가산적, DRI>1과 <1은 각각 초가산적, 부가산적(또는 길항적)을 나타낸다.

디스플레이를 위해, 이소볼로그램, 즉 위에서 언급한 두 가지 약물의 다양한 농도나 용량에서의 등효 곡선은 특별한 경우의 CI 식을 기반으로 하는 용량 중심 그래프 방식이다. 그러나 보다 편리한 그래프 방식은 효과 지향적인 소위 FaCI 그래프로, 바람직하게는 특정 용량 조합에 대해 프랙탈 효과(Fa)에 대한 조합지수(CI)를 나타낸다(도 1~2 참조).

가장 일반적인 체계로 적용되는 코르티코스테로이드 중 일부는 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 및 플루드로코르티손이다. 이들은 자연적으로 발생하는 코르티솔과 비교하여 상대적인 항염증(글루코코르티코이드) 및 미네랄로코르티코이드 효능이 다르고, 혈장 반감기에 의해 정확하게 반영되지 않는 효과의 지속시간도 다르다. 위에 나열된 코르티코스테로이드 중의 플루드로코르티손은 약 24시간의 중간 효과 지속시간과 조합된 가장 높은 미네랄코르티코이드 효능을 갖는 미네랄로코르티코이드로서 언급할 가치가 있는 반면, 다른 것들은 베타메타손 및 덱사메타손과 함께 가장 높은 항염증 효능을 갖는 글루코코르티코이드이며 효능기간은 2~3일이다.

"코르티코스테로이드"란 임의의 상태나 질병을 치료 또는 예방하기 위해 인간이나 동물에게 투여되는 임의의 종류의 천연 또는 합성 코르티코스테로이드를 포함한다. "글루코코르티코이드"란 글루코코르티코이드 수용체에 대한 상당한 항염증 효능 및 친화성을 나타내는 임의의 "코르티코스테로이드"를 포함한다. 또한 "글루코코르티코이드"란 에스테르 및 염과 같은 글루코코르티코이드의 임의의 약학적 허용 형태를 포함한다.

본 명세서에서 다른 의미가 명확하게 지정되지 않은 경우 "상태" 및 "질병"은 글루코코르티코이드의 투여에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 모든 유형의 상태, 질병 또는 장애를 의미한다.

바람직하게는 본 발명은 주로 항염증 가능성을 갖는 코르티코스테로이드, 즉 플루메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 데플라자코트, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이소플루프레돈, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 할시노니드, 데소니드, 델타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 틱소코르톨 피발레이트, 모메타손, 암시노니드, 플루오코르톨론, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티르산염, 7세타코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 시클레소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 코르티솔, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 코르티손 및 코르티손 아세테이트에 관한 것이다.

본 발명은 가장 바람직하게는 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손을 포함하는 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드에 관한 것이다.

코르티솔과 비교해 글루코코르티코이드 효능이 있어 실용적 관점에서 물질에 따라 증상이 다르다. 예를 들어 코르티손은 코르티솔보다 덜 효과적이지만, 프레드니손의 효능은 코르티솔 효능의 4배이고; 프레드니솔론과 메틸프레드니솔론은 5배이며; 덱사메타손의 효능은 코르티솔의 약 30배이다.

매우 다양한 글루코코르티코이드 제형들을 경구, 비경구, 및 피부, 경피, 안구 및 관절내와 같은 다양한 국소 용도로 사용할 수 있다. 본 발명은 임의의 글루코코르티코이드 제형에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 전신 또는 국소 투여를 위한 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제형에 관한 것이다. 가장 바람직하게는 본 발명은 정맥내, 경구, 설하, 직장, 국소 및 피부 투여를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 전신 또는 국소 투여되는 글루코코르티코이드에 관한 것이다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 코르티코이드 절약제로서의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에 관한 것이다.

보다 나은 용해도와 생체이용률을 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염을 사용할 수 있다. 나트륨, 칼륨 및 리튬 염의 치료에 대해 기술된 바 있다(WO 2010/082858 참조). 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 나트륨, 칼륨 및 리튬 염들을 포함한 군에서 선택된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염에 관한 것으로, 특히 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염에 관한 것이다.

리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘 염들의 결정 구조가 Guzel et al. (2013) Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739에 기재되었다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 약학적 허용 염의 결정형의 사용에 관한 것이기도 하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 종종 수화물, 예를 들어 나트륨염 이수화물로 사용된다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 이의 약학적 허용 염의 모든 수화물 및 기타 용매화물의 사용에도 관련된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온, 이의 유도체 또는 약학적 허용 염은 적합한 리간드와의 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이런 복합체에도 관련된다.

재현 가능하고 표준화된 원료의약품(API, active pharmaceutical ingredient) 생산과 활성제의 안정성 개선을 위해 흔히 무수 제형이 선호된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 무수물 형태가 WO2011/107295(I형, II형)와 WO2016/096143(III형)에 결정질 다형체로 소개되었다. 이런 결정질 다형체는 상 불순물이 거의 없고 X선 분말 회절을 통해 특성화되었다. 이 방법은 면간 간격을 나타내는 특징적 d-값과 브래그 반사가 일어나는 해당 2-세타(2θ) 각도 세트를 생성한다. 또, 반사의 상대적 강도(각각 가장 높은 피크를 100%로 정규화할 때)가 표시된다. 이것은 각 다형체의 고유하고 명확한 지문을 생성한다.

I형의 값: d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는 2-세타 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3.

II형의 값: d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는 2-세타 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2; 27.8.

III형의 값: d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는 2-세타 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.

따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 이의 약학적 허용 염의 모든 결정형 및 다형체에도 관련된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 유도체 및 이의 약학적 허용 염의 다양한 프탈라진디온에 대해서도 유사한 치료 효과가 알려져 있다. 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)가 그 일례이다. 적합한 프탈라진디온의 개요가 WO 2007/018546에 소개되었다. 이들 화합물이 본 발명에 따른 치료에 사용될 때 유사한 효과를 보인다고 가정하는 것이 합리적이다.

호변이성화는 수소원자나 양성자가 공식적으로 화합물 내부로 이동하는 유기 화합물의 빠른 내부변환과 관련이 있다. 이것은 단일결합과 인접 이중결합의 전환을 수반한다. 단일 형태를 토토머라고 한다. 예를 들어, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에서 케토-엔올 토토메리현상이 생긴다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 호변이성질체 및 이의 약학적 허용 염의 사용에도 관련된다.

명세서 전반에 걸쳐 "5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온"은 달리 명시되지 않는한 전술한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 분자 변이체와 약학적 허용 염을 포함하는데; 특히 용매화물, 수화물, 결정 다형체 및 호변이성질체뿐만 아니라 착물을 포함한다. 본 출원의 범위에서 용어 "조합" 또는 "약학적 조합"은 특정 적응증에 대해 동일한 치료 계획내에서 적어도 2종의 상이한 활성 물질의 투여를 말한다. "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 단일 약학적 제형을 의미한다. 따라서, "약학적 조합" 내의 적어도 2개의 활성 물질들이 개별적으로 투여되거나 하나의 "조성물"내에서 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 일반적으로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다. 여기서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 적어도 하나의 글루코코르티코이드에 대한 가산물로서 또는 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 갖는 동일한 약학적 조성물 내에서 투여된다.

본 발명은 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료된 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온을 포함하는 약학적 조합물에도 관한 것이고, 글루코코르티코이드만의 치료에 비해 글루코코르티코이드의 용량이 낮은 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 원치않는 글루코코르티코이드 효과의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이기도 하고, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 적어도 하나의 글루코코르티코이드에 대한 가산물로서 또는 적어도 하나의 글루코코르티코이드와 동일한 약학적 조성물 내에서 투여된다.

본원에서 "의약"과 "의료^"는 인간과 수의학을 모두 포함한다. 출원에 따라 그리고 달리 언급되지 않는 경우 용어 "제제", "약제", "화합물", "활성 물질" 또는 "원료의약품"은 위에서 정의한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및/또는 글루코코르티코이드의 물질 또는 화합물을 말한다.

"조성물" 또는 "약학적 조성물"이란 적어도 하나의 약학적 허용 부형제와 함께 임의의 약리학적으로 허용되는 정의된 투여량 및 투여 형태의 적어도 하나의 활성 물질, 및 전술한 성분으로부터 직접 또는 조합, 축적, 복합체 또는 결정으로서 간접적으로, 또는 다른 반응 또는 상호작용의 결과로서, 뿐만 아니라 선택적으로 적어도 하나의 추가 약제를 포함한다.

"부형제"는 본 출원에서 활성 물질을 제외한 약학적 조성물의 임의의 성분을 기술하는데 사용된다. 적합한 부형제의 선택은 투여 형태, 투여량, 원하는 용해도 및 조성물의 안정성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.

본 발명의 각각의 활성 물질 조합에 관한 용어 "효과"나 "작용"은 상기 물질 또는 조합이 이전에 투여된 유기체에서 인과적으로 발생하는 결과를 의미한다. 유기체에 유익한 결과가 인과적으로 발생하는 경우 "치료 효과", "치료 작용" 또는 "효능"이라 한다. "유효성"이란 원하는 정도의 치료 효과를 의미한다.

"원치않는 글루코코르티코이드 효과" 또는 "글루코코르티코이드와 관련된 원치않는 영향"은 글루코코르티코이드 치료와 관련된 임의의 원치않는 영향, 예를 들어 부작용, 장기간 부작용, 중독 및 글루코코르티코이드의 갑작스러운 제거와 관련된 효과를 포함한다.

"유효량" 및 "치료적 유효량"은 이런 예방이나 치료를 필요로 하는 사람에게 바람직한 유익한 효과를 일으키기에 충분한 물질의 양을 말한다.

"상승"이나 "상승효과"는 필적할만한 효과를 나타내는 적어도 2종의 물질의 조합에서 생기는 효과를 말하며, 상기 물질 중 임의의 치료 효과는 적어도 하나의 추가 물질이 첨가될 때 강화된다.

"부가산적", "가산적" 및 "초가산적"는 단일 제제로 투여된 물질과 비교하여 조합 투여된 물질의 상승 효과 등급을 말한다.

"길항"이나 "길항효과"는 적어도 2개의 물질이 조합 적용되었을 때 각각의 물질이 단독으로 적용되었을 때의 치료효과를 합한 것보다 약해지는 효과를 내는 것을 말한다.

본 발명의 범위에서 "동시 투여" 또는 "동시 투여되는"이란 특정 기간 내에 적어도 2종의 약제를 투여하는 것을 말하며, 투여 간격이 더 긴 약제에 의해 2번째 약제의 투여가 결정된다. 예를 들어, 투여 간격이 더 긴 약제를 매일 받으면, 두 번째 약제는 동시사용을 위해 같은 날에 투여해야 한다. 단, 2주 간격으로 주사하는 경우, 2주 이내에 두 번째 약제를 투여하면 동시투여로 본다. 투여 형태와 투여 사이트는 독립적이다. 따라서, 이들이 완전히 다를 수도 있지만, 2개 약제가 같은 약학적 조성물로 제공될 수도 있다.

"예방", "치료" 및 "요법"은 본 발명의 물질을 투여 시간 순서와 상관 없이 단독으로 또는 다른 물질이나 약제와 함께 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이런 투여는 본 발명의 장애 중 하나 또는 이런 장애의 치료와 관련된 임의의 증상 또는 원치않는 영향을 예방이나 억제하거나 완화하고 치유하기 위한 것이다.

글루코코르티코이드는 예를 들어 류마티스성 관절염, 활액낭염, 골관절염, 건염, 통풍성 관절염, 상과염, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 천식, 기관지염, 피부 발진, 알레르기, 중증 과민 반응, 쇼크, 전신성 홍반성 루푸스, 심한 건선, 탈모증, 만성 단순 태선, 고리형 육아종, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 편평태선, 켈로이드, 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 뇌 종양, 두개내 종양, 뇌부종, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 급성고산병, 급성특발성귀울림, 습진, 근이영양증, 벨마비, 군발두통, 만성폐쇄성폐질병(COPD), 크룹, 화학요법으로 인한 피로, 오심 및 구토, 이식거부를 치료나 예방하는데 사용된다.

또한 패혈성 쇼크시 덱사메타손을 조기에 투입하되 특히 저용량을 사용하는 경우 사망률을 줄일 수 있다(Lian XJ et al. 2019, Hindawi, BioMed Res Int, ArtiCIe ID 3175047, 2019년 6월 10일 게시). 최근에는 면역 체계의 과잉 반응으로 급성 호흡 스트레스 증후군이 발생한 후 인공 호흡이 필요한 중증 Covid-19 증상을 보이는 환자에서도 동일한 효과를 보인다고 한다(Tomazini et al. 2020, JAMA 324(13), 1307-1316; Horbyet al. 2020, NEJM 384, 693-704). 따라서 감염 위험을 증가시키는 글루코코르티코이드 치료가 감염 위험이 높은 중환자에게 도움이 되기도 하고, 또는 감염 자체가 치료 요건의 이유가 되기도 한다. 복용량은 중요하며 글루코코르티코이드와 관련된 부작용은 이런 환자에게 치명적일 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조합은 이런 경우에 투여 용량을 더 줄여 환자에 대한 악영향 위험을 낮추는데 도움을 줄 수 있다.

수술의 경우, 글루코코르티코이드는 예를 들어 신경외과와 같은 섬세한 조직의 염증을 감소시키는데 사용되는데, 이는 뇌부종의 성공적인 치료를 위한 클루코코르티코이드가 잘 알려져 있기 때문이다. 예를 들어, 습진 또는 포이즌 아이비와 같은 접촉 독에 대한 반응과 같은 다양한 피부 상태는 주로 국소 적용을 통해 치료된다. 소아과에서는 글루코코르티코이드가 주로 뇌부종, 뇌수막염, 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토, 급성 천식, 크룹, 급성 고산병, 특발성 혈소판감소성 자반증 및 신속하고 합당한 항염증 및/또는 면역억제 효과가 필요한 추가 징후를 치료하는데 사용된다. 글루코코르티코이드는 COPD의 악화를 예방하거나 외상후 급성 쇼크 폐를 예방하는데도 사용된다.

수의학에서는 글루코코르티코이드가 피부, 폐 및 위장관의 알레르기 및 염증성 질병을 치료하는데 널리 사용되지만 뇌부종 및 심장성 또는 패혈성 쇼크와 같은 상태의 치료에도 사용된다.

본 발명에 따른 작용제 또는 약학적 조합물은 원치않는 글루코코르티코이드 효과의 예방, 치료 및/또는 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태나 질병의 치료에 사용될 수 있으며, 이들 상태나 질병은 아래를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다:

다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 만성 관절염, 류마티스성 다발근통, 자가면역 용혈성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스열, 탈모증, 천포창, 수포성 유천포창, 피부근염, 건선, 괴저성 농피증, 자가면역 갑상선염과 같은 자가면역 질병, 및 면역성 혈소판감소증;

알레르기, 예컨대 천식, 피부 발진, 예를 들어 포이즌 오크 또는 포이즌 아이비 노출로 인한 접촉성 피부염, 두드러기, 혈관 부종, 아나필락시스 및 중증 과민 반응;

급성 및 만성 림프구성 백혈병뿐만 아니라 급성 및 만성 골수성 백혈병, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 뇌 종양 및 두개내 종양을 포함하는 백혈병과 같은 암;

피로, 메스꺼움 및 구토를 포함하나 이에 제한되지 않는 화학 요법 및 방사선 요법과 같은 암 요법과 관련된 부작용;

피부 발진, 습진, 피부염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 전신성 홍반성 루푸스, 탈모증, 건선, 포경, 고리육아종, 천포창, 수포성 유천포창, 괴저성 농피증, 대상포진, 피부근염, 켈로이드와 같은 염증성 질병, 및 만성 단순 태선, 편평태선, 경화태선 및 경화태선 및 위축태선과 같은 태선;

천식, 기관지염, 후두염, 크룹, 중증 결핵, 만성폐쇄성폐질병(COPD) 등의 호흡기계 염증성 질병, COPD 악화 예방, 낭포성 섬유증, 지질폐렴, 급성호흡곤란증후군(ARDS), 영아 호흡 곤란 증후군(IRDS) 및 외상후 급성 쇼크 폐;

염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 낭포성 섬유증 및 크론병과 같은 위장관의 염증성 질병;

급성 간질성 신염, 신증후군, 낭포성 섬유증 및 포경과 같은 비뇨생식계의 염증성 질병;

근골격계의 염증성 질병, 예컨대 활액낭염, 골관절염, 건염, 통풍성 관절염, 상과염, 모세혈관확장성 운동실조증, 족저근막염, 혼합 결합 조직 질병, 피부근염, 소아 만성 관절염 및 류마티스성 다발성 근육통과 같은 근이영양증 이영양증, 베커 근이영양증, 사지 거들 이영양증, dysferlinopathies, Myoshi 근병증 1-3, 유전성 봉입체 근병증(HIBM), 테두리 액포가 있는 원위 근병증(DMRV), Nonaka 원위 근병증, 대퇴사두근 보존 근병증, 척수 및 구근 근위축(SMA), SMARD1, Werdnig-Hoffmann병, Kugelberg-Welander병, Charcot-Marie-Tooth병, Curschmann-Steinert병, 근위 근긴장성 근병증, PROMM(2형), Walker-Warburg 증후군, 라민 A/C 관련 선천성 근육 이영양증, 후쿠야마 선천성 근이영양증, 부분 메로신 결핍을 동반한 선천성 근이영양증, 경직성 척추 근이영양증, 콘 원발성 라미닌 2 결핍을 동반한 생식기 근이영양증, LARGE 관련 선천성 근이영양증, 근육-눈-뇌 질병, 울리히 선천성 근이영양증, Emery-Dreyfuss 근이영양증(EMD), 안면견갑상완 근이영양증, 눈인두 근이영양증 및 근섬유 근병증 유형 1 - 6;

안구염증, 교감신경안염, 포도막염, 수막염, 군발두통, 모세혈관확장성 운동실조, 벨마비, 대상포진, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIPD), 중증근무력증, 메니에르병, 급성 특발성 이명;

심부전, 심낭염, 체위성 저혈압, 심장염을 동반한 류마티스열, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 결절성 범동맥염, 거대세포 동맥염, 측두동맥염 및 다발혈관염을 동반한 육아종증과 같은 심혈관계의 염증성 질병;

패혈성 쇼크, 균혈증, 바이러스혈증, 진균혈증, 기생충 관련 패혈증, 허크하이머 반응 및 SIRS(전신 염증 반응 증후군)를 포함하나 이에 제한되지 않는 패혈증과 같은 추가의 전신 염증성 질병뿐만 아니라, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 가와사키 증후군 및 SARS-CoV-2"(PIMS-TS)와 일시적으로 관련된 소아 염증성 다기관 증후군과 같은 다른 염증반응증후군;

결핵, 티푸스 및 브루셀라증과 같은 중증 전염병;

뇌부종, 쇼크와 같은 많은 다른 상태;

외상후 쇼크 증후군, 외상후 스트레스 장애, 유육종증, 고칼슘혈증, 1차, 2차 및 3차 부신 기능부전을 포함하는 부신 기능부전, 부신 증후군, 갑상선염, 및 급성 고산병; 및

이식 거부 예방.

놀랍게도, 본 발명에 따른 약학적 조합물의 동시 투여는 일반적인 초가산 효과를 보일 뿐만 아니라 테스트된 고정 비율의 전체 범위에 걸쳐 이런 효과를 보임을 알 수 있었다(실시예 1 참조).

"비율"이나 "고정 비율"이란 사용된 단위와 독립적인 두 구성 요소 사이의 모든 종류의 비율을 의미한다. 이런 비율은 중량, 중량 %, 농도 사양 및 의약품 분야의 기타 모든 단위에 유효하다. 따라서, 예를 들어 1:10의 사용된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에 대한 사용된 글루코코르티코이드의 비율은 비율 자체가 1:10인 한 예를 들어 lmg:10mg, lmg/kg:10mg/kg, lmM/lOmM, 1% : 10% 또는 다른 단위로 구현될 수 있다.

본 발명은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 글루코코르티코이드-절약제 또는 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 각각의 약학적 조합에도 관련되는데, 예방 및/또는 치료의 효능이 글루코코르티코이드 단독으로의 각각의 치료와 비교하여 상당히 개선된다.

또, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 따라서 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 이런 성분들은 임의의 비율로 사용될 수 있다.

그러나 치료할 의학적 적응증의 최상의 효과를 얻으려면 사용할 글루코코르티코이드의 효능, 적용 형태 및 실제적인 관점에서 비율의 타당성을 고려해야 하며 후자는 특히 환자 순응도를 유지해야 한다.

따라서 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에도 사용될 수 있는데, 글루코코르티코이드와 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 바람직하게는 10:1 내지 1:5000, 보다 바람직하게는 4:1 내지 1:1600, 가장 바람직하게는 1:5 내지 1:400의 임의의 비율로 사용될 수 있다.

하기에서 일부 가능한 조합 및 각각의 비율이 제공되지만, 본 발명에 따른 약학적 조합은 이들 예에 제한되지 않는다.

예를 들어, 경구용 덱사메타손은 중증 및 급성 사례에서 하루 최대 100mg의 용량으로 투여되는 반면, 만성 질병의 유지 용량은 일반적으로 하루 4~8mg 사이로 다양하다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 매우 안전한 것으로 나타났지만, 규정 준수 이유 때문에 복용량은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 경우 하루 10g을 초과해서는 안된다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 성분 덱사메타손은 경구 투여되고, 중증 급성의 경우 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율은 4:1 내지 1:100, 바람직하게는 2:1 내지 1:50, 더 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:10이고, 복용량 유지하는 만성의 경우 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율이 1:5 내지 1:800, 바람직하게는 1:10 내지 1:400, 보다 바람직하게는 1:20 내지 1:200, 가장 바람직하게는 1:50 내지 1:100이다.

그러나 액체 적용의 경우 환자의 순응도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 더 높은 용량 및/또는 양을 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 성분 덱사메타손 및 5-아미노-2,3-디히드로- 1,4-프탈라진디온 나트륨염은 경구 투여되고, 액체 형태로 투여되는 환자에서 저용량 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율이 1:5 내지 1:1600, 바람직하게는 1:10 내지 1:800, 더 바람직하게는 1:20 내지 1:400, 가장 바람직하게는 1:50 내지 1:200이다.

주사용 덱사메타손은 경구 투여와 상당히 비슷하다. 그러나 매우 심각한 질병의 경우 급성 초기 용량을 최대 200mg까지 정맥 주사하고 유지 용량도 이런 경우 더 높다. 국소 침윤 및 주사 요법을 위한 용량은 일반적으로 주사당 2mg에서 8mg 이다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 성분 덱사메타손은 정맥에 투여되고, 중증 급성의 경우 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 10:1 내지 1:100, 바람직하게는 4:1 내지 1:50, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:20, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:10이고, 용량을 유지하는 만성의 경우 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율이 1:1 내지 1:400, 바람직하게는 1:2 내지 1:200, 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:50이다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드에 의해 일반적으로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 성분 덱사메타손은 침윤 또는 주사를 통해 국소 투여되고, 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율은 1:5 내지 1:1600, 바람직하게는 1:10 내지 1:800, 보다 바람직하게는 1:20 내지 1:400, 가장 바람직하게는 1:50 내지 1:200이다.

경구 투여시, 중증 급성의 경우 프레드니손은 하루 1mg의 낮은 유지 용량에서 시작하여 하루 최대 250mg까지 투여한다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드에 의해 일반적으로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 프레드니손은 경구 투여되고, 중증 급성의 경우 덱사메타손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율은 10:1 내지 1:100, 바람직하게는 4:1 내지 1:50, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:20, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:10이고, 만성의 경우 프레드니손 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율이 1:2 내지 1:1600, 바람직하게는 1:5 내지 1:800, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:400, 가장 바람직하게는 1:20 내지 1:200이다.

중증 급성 사례에서 주사로 사용되는 프레드니솔론은 최대 1000mg까지 투여된다. 일일 50mg 이상의 유지 용량은 드문 일이 아니다.

따라서, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드-절약제 또는 각각의 약학적 조합물은 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 성분 프레드니솔론은 정맥에 투여되고, 중증 급성의 경우 프레드니솔론 대 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 비율은 10:1 내지 1:20, 바람직하게는 4:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:2이고, 용량을 유지하기 위해서는 그 비율이 4:1 내지 1:400, 바람직하게는 2:1 내지 1:200, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:50이다.

추가 글루코코르티코이드 물질 및 국소 치료용 크림 또는 글루코코르티코이드를 포함하는 흡입용 제제와 같은 추가 적용 형태에 대해 적합한 비율이 그에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조합물에 대해 나타난 초가산적 효과로 인해 글루코코르티코이드 용량은 개별 환자, 적응증 및 사용된 성분들의 비율에 따라 감소될 수 있다. 경우에 따라 최상의 결과를 얻기 위해 시간이 지남에 따라 선량 및 비율 조정이 필요할 수 있다. 실시예 1(표 2 참조)에 나타낸 바와 같이, 글루코코르티코이드 단독과 비교하여 조합으로 인한 개선은 조사된 거의 모든 조합에서 25%에 도달하고, 50% 또는 심지어 100%의 개선이 매우 일반적이며, 최대 500% 이상의 개선이 단일 조합에서 관찰되었다.

따라서, 본 발명의 약학적 조합물에서 글루코코르티코이드 용량은 글루코코르티코이드가 단독으로 투여될 때의 용량과 비교하여 80%, 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 20%로 감소될 수 있다.

따라서 본 출원은 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료된 상태의 예방 및/또는 치료에서 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이고, 글루코코르티코이드의 용량을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 특징으로 한다. 이런 현저한 감소는 글루코코르티코이드 용량을 원래 용량의 80%, 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 20%로 감소시키는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용할 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합에 관한 것으로, 글루코코르티코이드의 투여량은 글루코코르티코이드 단독 투여에 비교해 상당히 감소될 수 있다. 이런 현저한 감소는 글루코코르티코이드 용량을 원래 용량의 80%, 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 20%로 감소시키는 것을 의미한다.

글루코코르티코이드 용량을 줄임으로써 원치않는 영향이 더 드물게 그리고 덜 강렬하게 발생할 것이다. 또, 실시예 2는 글루코코르티코이드 용량이 감소되지 않더라도 본 발명의 약학적 조합물이 투여될 때 글루코코르티코이드의 원치않는 부작용이 감소될 것이라는 명확한 힌트를 제공한다.

본 발명은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것고, 여기서 글루코코르티코이드 관련 부작용의 수 및 중증도는 글루코코르티코이드 단독 투여했을 때에 비해 상당히 감소된다.

사용된 특정 글루코코르티코이드에 따라 고용량 투여시 문제가 생길 수 있는데, 이는 임계 혈청 농도 이상에서는 글루코코르티코이드 수용체가 활성화될 뿐만 아니라 낮은 정도로 미네랄로코르티코이드 수용체도 활성화되기 때문이다. 대부분의 경우 이는 원치않는 부작용이다. 글루코코르티코이드와 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염의 조합의 본 발명에 따른 적용에 의해, 글루코코르티코이드의 유효 투여량이 줄어들어 미네랄 코르티코이드 수용체가 생기지 않거나 훨씬 적게 생긴다. 이 효과를 얻기 위해서는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명은 글루코코르티코이드로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합을 필요한 환자에게 제공해 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량 및 비율로 상기 조합물을 투여함으로써 본 발명의 약학적 조합물을 제공하는 것을 포함한다. 이런 유효량 및 비율의 예는 위에서 설명되었다.

본 발명은 또한 원치않는 글루코코르티코이드 영향들의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물을 필요한 환자에게 제공해 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 발명의 약학적 조합물의 제공을 포함하고; 이를 필요로 하는 환자에게 유효량 및 비율로 투여한다. 이런 유효량 및 비율의 예는 위에서 설명되었다.

본 출원은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에서 가산물로서 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.

본 출원은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 상태 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 하나의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온, 또는 상기 화합물의 전술한 임의의 분자 변이체, 적어도 하나의 글루코코르티코이드 및 적어도 하나의 부형제를 함유한다.

부형제는 담체, 침투 증강제; 결합제; 용제; 가용화제; 완충제; 방부제; 항산화제; 코팅; 착색제; 착향료; 방향족 물질; 감미료; 증점제; 붕해제; 유동화제; 윤활유; 유화제; 안정화제; 희석제; 케이킹 방지제(점착 방지제); pH 조절제, 산성화제, 등장화제, 발포제, 소포제, 가지제, 조도 강화제, 하이드로트로프, 흡수제 및 유백제를 포함하는 군에서 선택된다.

적격 담체는 당업계에 공지된 모든 담체 및 이들의 조합이다. 고체 투여 형태로는 식물 및 동물 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석, 산화아연이 있고, 액체 투여 형태 및 에멀젼의 예로는 용매, 가용화제, 유화제, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸 글리콜, 면실유, 땅콩 기름, 올리브 기름, 피마자 기름, 참기름, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 현탁액으로 희석제(예, 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트와 같은 당업계에 공지된 담체를 사용할 수 있다.

투과 증진제는 종종 국소 투여 형태로 사용된다. 적합한 투과 증진제는 당업계에 공지된 모든 약학적 허용 투과 증진제, 예를 들어 비제한적으로 라우로카프란, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온과 같은 아존; 디메틸술폭시드, DMAC, DMF와 같은 술폭시드; 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈과 같은 피롤리돈; 에탄올, 1,2-프로판디올 또는 데칸올과 같은 알코올; 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜 등의 글리콜류; 올레산, 라우르산, 라우릴 황산 나트륨, 미리스트산, 이소프로필 미리스트산, 카프르산 등의 지방산류; 폴리옥시에틸렌-2-올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴 에테르와 같은 비닉계 계면활성제; 테르펜; 테르페노이드; 옥사졸리디논; 요소; 세라마이드 유사체, 아존 유사체, 멘톨 유도체, 에테르화 유도체, 에스테르화 유도체, 트랜스카밤, 카바메이트 염, TXA 유도체, DDAIP(dodecyl 2-(dimethyl아미노) propanoate), DDAK, 천연 에센셜 오일(모두 Chen et al. 2014) Asian J. Pharm.Sc.9, 51-64); 트리에틸 시트레이트와 같은 시트르산 에스테르; 하이드로포빈 폴리펩타이드; 알파-비사볼올; 디메틸 이소소르비드(Arlasove® ^DMI ); 에톡시 디글리콜. 1,2-프로판디올이 바람직하다.

결합제란 분말을 결합하거나 접착하여 과립으로 응집하는 물질로, 제형의 "접착제" 역할을 한다. 결합제는 제공된 희석제 또는 충전제의 응집력을 높인다.

적합한 결합제는 밀, 옥수수, 쌀 또는 감자의 전분, 젤라틴, 글루코스, 수크로즈 또는 베타-락토즈와 같은 자연발생 당, 옥수수의 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 규산알루미늄마그네슘, 왁스 등이 있다. 조성물 중 결합제의 백분율은 1 - 30 wt%, 바람직하게는 2 - 20 wt%, 더 바람직하게는 3 - 10 wt%, 가장 바람직하게는 3 - 6 wt% 범위일 수 있다.

적합한 용매는 물, 탄산수, 주사용수, 등장화제를 함유한 물, 식염수, 등장 식염수, 알코올, 특히 에틸 및 n-부틸 알코올, 글리콜, 올레산 및 리놀레산 트리글리세리드, 카프릴산 및 카프르산 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌 카프릴산 및 카프르산 글리세리드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 저급 알킬 지방산 에스테르, 대두유, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 폴리옥시에틸렌 35(peg-35) 피마자유, 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올레이트, 에틸 부티레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 올레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

표면 활성 가용화제(가용화제)로는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에스테르, 폴리에틸 프로필렌 글리콜 공중합체, 시클로덱스트린, Solutol HS 15(마크로골-15-히드록시 스테아레이트, BASF, PEG 660-15 하이드록시스테아레이트)와 같은 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 옥시스테아르산 트리글리세라이드, 폴리비닐 알코올, 소듐 도데실 설페이트, (음이온성) 글리세릴 모노올레이트 등이 있다.

또, 완충제 또는 완충액은 액체 제제, 특히 약학적 액체 제제에 대해 바람직하다. 특히 수용액의 완충제, 완충 시스템 및 완충액이라는 용어는 산 또는 염기의 첨가나, 용매 희석에 의한 pH 변화에 저항하는 시스템의 용량을 의미한다. 바람직한 완충 시스템은 포르메이트, 락테이트, 벤조산, 옥살레이트, 푸마레이트, 아닐린, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 글루타메이트 완충액, 인산염 완충액, 숙시네이트, 피리딘, 프탈레이트, 히스티딘, MES(2-(N-모르폴리노) 에탄술폰산, 말레산, 카코딜레이트(다이메틸 비산염), 탄산, ADA(N-(2-아세트아미도)이미노 디아세트산, PIPES(4-피페라진-비스-에탄술폰산), BIS-TRIS 프로판(l,3) -비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미놀] 프로판), 에틸렌 디아민, ACES(2-[(아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산), 이미다졸, MOPS(3-(N-모르피노)-프로판술폰산, 디에틸 말론산 산, TES(2-[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노에탄술폰산, HEPES(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) 및 pKa 3.8 내지 7.7인 기타 완충액이 있다.

바람직한 것은 아세테이트 완충액과 같은 탄산 완충액 및 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트와 같은 디카르복실산 완충액 및 시트레이트와 같은 트리카르복실산 완충액이다.

바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 수산화황산염, 수산화붕산염, 수산화탄산염, 수산화옥살산염, 수산화칼슘 및 인산염 완충제와 같은 무기 완충제이다. 또 다른 바람직한 완충제 그룹은 이미다졸, 디에틸렌 디아민 및 피페라진과 같은 질소 함유 완충제가 있다. 또, TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-히드록시-1,1-비스-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판술폰산(TAPS), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-프로판술폰산(EEPS), 4-모폴리노-프로판술폰산(MOPS) 및 AyV-비스-(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산(BES)과 같은 술폰산 완충제도 바람직하다. 바람직한 완충액의 다른 그룹은 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스-(2-히드록시에틸)-글리신 및 N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]글리신(트리신)이 있다. 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 4- 하이드록시 프롤린, N,N,N-트리메틸라이신, 3-메틸 히스티딘, 5-하이드록시-라이신, o-포스포세린, 감마-카르복시글루타메이트, ε-N-아세틸 라이신, ω-N-메틸 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 그 유도체와 같은 아미노산 완충제도 바람직하다.

액상 제형용 방부제는 필요에 따라 사용할 수 있다. 이들은 소르브산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 소르빈산칼슘, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸에틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산칼슘, p-히드록시벤조산헵틸, 나트륨 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 나트륨 에틸 파라-하이드록시벤조에이트, 나트륨 프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올, 크레졸, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티오메살(나트륨 2-(에틸메르큐리티오)벤조산), 이산화황, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 아황산칼륨, 아황산칼슘, 아황산수소칼슘, 아황산수소칼륨, 비페닐, 오르토페닐페놀, 오르토페닐페놀나트륨, 티아벤다졸, 니신, 나타마이신, 포름산, 포름산나트륨, 포름산칼슘, 헥사민, 포름알데히드, 디메틸디카보네이트, 아질산칼륨, 아질산나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 2아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산암모늄, 데히드로아세트산, 데히드로아세트산나트륨, 젖산, 프로피온산, 프로피온산나트륨, 프로피온산칼슘, 프로피온산칼륨, 붕산, 사붕산나트륨, 이산화탄소, 사과산, 푸마르산, 리소자임, 구리-(II)-설페이트, 염소, 이산화염소 및 당업자에게 공지된 기타 적합한 물질 또는 조성물을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.

항산화제의 첨가는 국소 투여 형태에서 특히 바람직하다. 항산화제의 적합한 예는 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 말레산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루올, 푸마르산 또는 프로필 갈레이트를 포함한다. 메타중아황산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

정제 또는 알약은 일반적으로 코팅된다. 즉, 코팅이 외층을 구성합니다. 이것은 필름 코팅, 당류를 사용한 설탕 코팅 및 압축 코팅일 수 있다. 약학적 허용 바니시 또는 왁스, HPMC, MC 또는 HPC를 사용할 수 있다. 이런 코팅은 미각을 숨기고 삼키거나 식별을 용이하게 하는데 도움이 될 수 있다. 종종 가소제와 안료가 코팅에 포함된다.

캡슐에는 일반적으로 활성 물질을 둘러싸는 젤라틴 외피가 있다. 이 젤라틴 층의 구성과 두께는 캡슐 섭취 후 흡수가 얼마나 빨리 일어나는지를 결정한다. 당업계에 공지된 지속 방출 제제가 특히 중요하다. 착색제는 음료의 구성, 각각의 제형에 착색을 부여하는 부형제이다. 이들 부형제는 식품 착색제일 수 있다. 이들은 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착 수단에 흡착될 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.05 내지 6wt%, 더 바람직하게는 0.1 내지 4wt%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1wt%로 다양할 수 있다. 적합한 식품 착색제는 커큐민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 타르트라진, 알카닌, 퀴놀리온 옐로우 WS, 패스트 옐로우 AB, 리보플라빈-5'-인산나트륨, 옐로우 2G, 선셋 옐로우 FCF, 오렌지 GGN, 코치닐, 카르민산, 시트러스 레드 2, 카모아신, 아마란스, 폰소 4R, 폰소 SX, 폰소 6R, 에리스로신, 레드 2G, 알루라 레드 AC, 인다트렌 블루 RS, 페이턴트 블루 V, 인디고 카민, 브릴리언트 블루 FCF, 엽록소 및 클로로필린, 엽록소의 구리 복합체 및 클로로필린, 그린 S, 패스트 그린 FCF, 플레인 캐러멜, 가성 아황산 캐러멜, 암모니아 캐러멜, 아황산 암모니아 캐러멜, 블랙 PN, 카본 블랙, 식물성 탄소, 브라운 FK, 브라운 HT, 알파카로틴, 베타카로틴, 감마카로틴, 아나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 올레오레진, 캡산틴, 캡소루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로틴, 베타-아포-8'-카로틴산의 에틸 에스테르, 플라보산틴, 루테인, 크립토잔틴, 루비산틴, 비올라크산틴, 로도잔틴, 칸타잔틴, 제아잔틴, 시트라나잔틴, 아스타잔틴, 내기 아니닌, 안토시아닌, 사프란, 탄산칼슘, 이산화티타늄, 산화철, 수산화철, 알루미늄, 은, 금, 안료 루빈, 탄닌, 오르세인, 글루콘산철, 젖산철이 있다.

적합한 향료는 무엇보다도 이런 목적에 사용될 수 있는 정유를 포함하고, 각각 특유의 냄새가 나는 식물 또는 식물의 일부에서 추출한 휘발성 추출물을 의미한다. 이들은 수증기 증류에 의해 식물 또는 식물의 일부로부터 추출될 수 있다. 예: 에센셜 오일, 각각 세이지, 정향, 카모마일, 아니스, 스타 아니스, 백리향, 티트리, 페퍼민트, 민트 오일, 멘톨, 시네올, 유칼립투스 오일, 망고, 무화과, 라벤더 오일, 카모마일 꽃, 솔잎의 방향족 물질, 사이프러스, 오렌지, 자단, 자두, 건포도, 체리, 자작나무 잎, 시나몬, 라임, 자몽, 귤, 향나무, 발레리안, 레몬밤, 레몬그라스, 팔마로사, 크랜베리, 석류, 로즈마리, 생강, 파인애플, 구아바, 에키나시아, 아이비 잎 추출물, 블루베리, 카키, 멜론 등 또는 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 멘톨, 페퍼민트 및 스타 아니스 오일 또는 멘톨 및 체리 향의 혼합물의 향로. 이런 방향족 또는 향료는 (특히 조성물에서) 중량당 0.0001 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.001 내지 6%, 보다 바람직하게는 중량당 0.001 내지 4%, 가장 바람직하게는 중량당 0.01 내지 1%의 범위로 포함될 수 있다. 응용례에 따라 용량을 달리할 수 있다.

적합한 감미료는 만니톨, 글리세롤, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 시클라메이트, 이소말트, 이소말티톨, 사카린 및 이의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 수크랄로스, 알리탐, 타우마틴, 글리시리진, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 스테비올 글리코시드, 네오탐, 아스파탐-아세설팜염, 말티톨, 말티톨 시럽, 락티톨, 자일리톨, 에리스리톨이 있다.

적합한 증점제는 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 덱스트린, 폴리덱스트로스, 변성 전분, 알칼리성 변성 전분, 표백 전분, 산화 전분, 효소-처리 전분, 인산일전분, 인산이전분을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 삼메타인산나트륨 또는 옥시염화인으로 에스테르화, 인산이전분, 인산이전분, 무수아세트산으로 에스테르화된 전분 아세테이트, 비닐 아세테이트로 에스테르화된 전분 아세테이트, 아세틸화 아디페이트이전분, 아세틸화 글리세롤이전분, 글리세린이전분, 하이드록시 프로필 전분, 하이드록시 프로필 이전분 글리세린, 하이드록시 프로필 이전분 포스페이트, 하이드록시 프로필 이전분 글리세롤, 전분 나트륨 옥테닐 석시네이트, 아세틸화 산화 전분, 하이드록시에틸 셀룰로오스가 있다.

적합한 붕해제는 전분, 카르복시메틸 전분과 같은 냉수용성 전분, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 같은 가교된 미정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 구아, 한천, 카라야(인도 트라가칸스), 로커스트콩 검, 트래거캔스, 벤토나이트와 같은 점토, 크산탄 검, 알긴산 및 알긴산나트륨과 같은 알기네이트, 발포 조성물 등이 있다. 수분 팽창은 예를 들어 전분, 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 다당류, 덱스트란, 가교 폴리비닐 피롤리돈에 의해 지원된다. 조성물 중 붕해제의 양은 중량당 1 내지 40%, 바람직하게는 중량당 3 내지 20%, 가장 바람직하게는 중량당 5 내지 10%로 다양할 수 있다.

유동화제는 각각의 보충제의 베이킹을 방지하고 과립의 흐름 특성을 개선하여 흐름이 부드럽고 일정하도록 하는 물질이다. 적합한 유동화제는 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 전분 및 활석이 있다. 조성물 중 유동화제의 양은 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.1 내지 7%, 보다 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 가장 바람직하게는 중량당 0.5 내지 2%로 다양할 수 있다.

윤활제는 용어는 정제, 과립 등이 프레스 몰드 또는 출구 노즐에서 쉽게 배출되도록 제형에 첨가되는 물질을 의미한다. 마찰이나 마모를 줄인다. 윤활제는 일반적으로 과립의 표면과 과립과 프레스 금형 부품 사이에 있어야 하므로 압착 직전에 추가된다. 조성물 중 윤활제의 양은 중량당 0.05 내지 15%, 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 보다 바람직하게는 중량당 0.3 내지 3%, 가장 바람직하게는 중량당 0.3 내지 1.5%로 다양할 수 있다. 적합한 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산칼륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 금속 스테아레이트, 스테아르산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 붕산, 융점이 높은 왁스, 폴리에틸렌 글리콜이다.

유화제는 예를 들어 하기 음이온성 및 비이온성 유화제로부터 선택될 수 있다: 음이온성 유화제 왁스, 세틸 알코올, 세틸스테아릴 알코올, 스테아르산, 올레산, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 피마자유에 대한 2 내지 60몰 에틸렌 옥사이드의 가산 생성물 및/또는 경화 피마자유, 양모 왁스 오일(라놀린), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에텐 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에텐 스테아레이트, 폴리비닐 주정, 메타주석산, 주석산칼슘, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산암모늄, 알긴산칼슘, 프로판-1,2-디올알긴산염, 카라기난, 가공유츠마김, 로커스트콩검, 트래거캔스, 아카시아검, 카라야검, 젤란 검, 검 가티, 글루코만난, 펙틴, 아미드화된 펙틴, 인산암모늄, 브로미 천연 식물성 기름, 자당 아세테이트 이소부티레이트, 나무 송진의 글리세롤 에스테르, 인산이나트륨, 이인산삼나트륨, 이인산사나트륨, 이인산이칼슘, 이인산이수소칼슘, 삼인산나트륨, 삼인산오칼륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 베타 -사이클로덱스트린, 분말 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 효소 가수분해 카르복시메틸셀룰로오스, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 아세트산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 락트산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방의 모노- 및 디글리세리드의 타르타르산 에스테르 산, 모노 및 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합 아세트산 및 타르타르산 에스테르, 석시닐화된 모노글리세리드, 지방산의 수크로스 에스테르, 수크로글리세리드, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 프로판- 지방산의 1,2-디올 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 및 프로판-1의 락틸화 지방산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드와 상호작용하는 열 산화 대두유, 디옥틸 설포숙신산 나트륨, 스테아로일- 2-락틸레이트, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 칼슘 스테아로일 푸마레이트, 소듐 라우릴설페이트, 에톡시화 모노- 및 디글리세리드, 메틸 글루코사이드 -코코넛 오일 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비트 트리올레이트, 폴리인산나트륨칼슘, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 콜린산, 콜린염, 이전분글리세롤, 전분옥테닐석신산나트륨, 아세틸화산화전분. 글리세린 모노올레이트, 스테아르산, 레시틴과 같은 인지질이 바람직하다.

안정화제는 활성 물질이나 다른 절약제의 원치않는 변화를 방지하기 위해 첨가할 수 있는 물질입니다. 안정화제는 실제 유화제가 아니지만 에멀젼의 안정성에 기여할 수도 있다. 안정화제의 적합한 예는 옥시스테아린, 크산탄 검, 한천, 귀리 검, 구아 검, 타라 검, 폴리옥시에텐 스테아레이트, 아스파탐-아세설팜 염, 아밀라제, 프로테아제, 파파인, 브로멜라인, 피신, 인버타제, 폴리덱스트로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 폴리피롤리돈, 트리에틸, 구연산염, 말티톨, 말티톨 시럽이 있다.

희석제 또는 충전제는 최소량의 활성제를 처리하기 위해 약물에 첨가되는 비활성 물질이다. 적합한 희석제의 예는 물, 만니톨, 전호화 전분, 전분, 미정질 셀룰로오즈, 분말 셀룰로오즈, 규화 미정질 셀룰로오즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 인산칼슘, 탄산칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 잔탐이다. 검, 아라비아 검 또는 이들의 조합이 있다.

고결 방지제(antiadherents)는 덩어리의 형성을 방지하고 포장, 운반, 분배 캡의 적어도 하나의 챔버로부터의 방출 및 소비를 용이하게 하기 위해 보충제 또는 보충제의 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 예는 인산삼칼슘, 분말 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 인산골, 규산나트륨, 이산화규소, 규산칼슘, 삼규산마그네슘, 활석 분말, 알루미노규산나트륨, 규산알루미늄칼륨, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 알루미늄 실리케이트, 스테아르산, 폴리디메틸 실록산이 있다.

액체 제형에 적합한 pH 조절제는 예를 들어 수산화나트륨, 염산, 인산이수소나트륨 또는 인산수소이나트륨과 같은 완충제이다.

적합한 산도 조절제는 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 이아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 이산화탄소, 말산, 푸마르산, 젖산나트륨, 젖산칼륨, 젖산칼슘, 젖산암모늄, 젖산마그네슘, 구연산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 산성, 모노-, 디-, 트리소듐 시트레이트, 모노-, 디-, 트리포타슘 시트레이트, 모노-, 디-, 트리칼슘 시트레이트, 타르타르산, 모노-, 디소듐 타르트레이트, 모노-, 디포타슘 타르트레이트, 소듐 포타슘 타르트레이트, 오르토- 인산, 구연산레시틴, 구연산마그네슘, 말산암모늄, 말산나트륨, 말산수소나트륨, 말산칼슘, 말산수소칼슘, 아디프산, 아디프산나트륨, 아디프산칼륨, 아디프산암모늄, 숙신산, 푸마르산나트륨, 푸마르산칼륨, 푸마르산칼슘, 암모늄 푸마레이트, 1,4-헵토노락톤, 트리암모늄 시트레이트, 암모늄 제2철 시트레이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 이소프로필 시트레이트, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산제1철, 황산암모늄, 황산알루미늄칼륨, 황산암모늄알루미늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 글루콘산이다.

산성화제는 산을 만들거나 산이 되는 무기 화학물로, 염화암모늄, 염화칼슘이 있다.

등장화제는 약학적 허용 염, 특히 염화나트륨 및 염화칼륨, 글루코스 또는 락토스와 같은 당, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 알코올, 시트레이트, 포스페이트, 보레이트 및 이들의 혼합물이다.

일부 갈레닉 제제에서 액체 경구 투여 형태가 용해될 때 약간의 거품을 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 효과는 액체의 표면 장력을 감소시켜 기포 형성을 촉진하는 발포제를 첨가하거나 기포의 합체를 억제하여 콜로이드 안정성을 증가시킴으로써 뒷받침될 수 있다. 또는 거품을 안정화시킬 수 있다. 적합한 예는 미네랄 오일, 퀼라이아 추출물, 트리에틸 시트레이트, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트가 있다.

또는, 일부 액체 경구 투여 형태가 제조 시 약간 거품처럼 보일 수 있다. 이것이 원하는 적용을 방해하지는 않지만 약물의 경우 환자 순응도 또는 식이 보충제의 경우 상업적 성공에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 약학적 허용 소포제(소포제)를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 식이 보충제의 폴리디메틸실록산 또는 실리콘 오일 또는 의약품의 시메티콘이 있다. 적합한 가지제로는 예를 들어 올레산 데실 에스테르, 수화된 피마자유, 경미네랄유, 미네럴유, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨이 있다.

점조도 향상제는 예를 들어 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 수화된 피마자유, 미정질 왁스, 비이온성 유화제 왁스, 밀랍, 파라핀 또는 스테아릴 알코올이다.

적합한 하이드로트로프는 에탄올, 이소프로필 알코올과 같은 알코올 또는 글리세린과 같은 폴리올이다. 흡착제는 물에서 기름을 흡수하는 물질로 이탄, 톱밥, 깃털과 같은 천연 흡착제와 탄소를 포함하는 모든 천연 흡착제와 폴리에틸렌 및 나일론과 같은 합성 흡착제가 있다. 흡착제는 건조한 상태에서 제한된 유체 흡수(흡착 또는 흡착에 의해 액체 또는 기체 흡수)에 의한 정제/캡슐 방습에 사용된다 .

불투명화제는 원하는 경우 마실 수 있는 액체를 불투명하게 만드는 물질로, 용매(대부분 물)와 실질적으로 다른 굴절률을 가져야 한다. 동시에 이들은 조성물의 다른 성분에 대해 불활성이어야 한다. 적합한 예는 이산화티타늄, 탈크, 탄산칼슘 베헨산, 세틸 알코올 또는 이들의 혼합물이 있다.

본 발명은 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 질병의 예방이나 치료를 위한 경구 투여용 제형에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 본 발명에 따른 클루코코르티코이드를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다. 경구 투여 형태에 적합한 이런 약학적 제형은 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정 또는 알약과 같은 별도의 단위로 투여되거나; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 주스, 시럽, 방울, 차, 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 무스; 또는 에멀젼의 수중유 또는 유중수 형태로 투여된다. 따라서 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태에서 활성제는 에탄올, 글리세롤 또는 물과 같은 비독성 및 약학적 허용 불활성 담체와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적절하게 작은 입자 크기로 분쇄하고 유사한 방식으로 약학적 담체(예: 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물)와 혼합하여 생긴다. 향료, 방부제, 분산제 또는 착색제도 존재할 수 있다.

정제는 분말 혼합물을 제조, 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 혼합물을 정제로 압착하여 제형화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 앞서 설명한 희석제 또는 염기와 혼합하고, 적용 가능한 경우 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 예를 들어, 파라핀, 예를 들어 4급 염과 같은 흡수 촉진제, 및/또는 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합해 형성된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고 체를 통해 압착하여 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물이 불균일한 형태의 덩어리를 제공하는 타정기를 통과하면서 과립화될 수도 있다. 과립은 정제 주조 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아르산염, 활석 또는 광유를 첨가하여 윤활할 수 있다. 그런 다음 윤활 혼합물을 압축하여 정제를 만든다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유 유동성 불활성 부형제와 조합된 다음 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착하여 정제를 제공할 수도 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물이 경질 젤라틴 캡슐에 제공된다. 전술한대로 분말 혼합물을 젤라틴 덮개에 채워서 제조된다. 고도로 분산된 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제는 분말 혼합물에 고체로 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 후 약물의 가용성을 향상시키기 위해 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제를 마찬가지로 첨가할 수 있다. 추가로, 필요한 경우 적합한 결합제 및/또는 착색제가 혼합물에 첨가될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물이 연질 젤라틴 캡슐(SGC)에 들어있다. SGC는 위장관을 통과하면서 용해되고, 주로 글리세롤 또는 소르비탄과 같은 다양한 양의 가소제가 풍부한 젤라틴으로 구성된다. 방출 속도는 SGC 담체 물질의 조성에 따라 다르다. 활성제의 지속 방출에도 적합하다. SGC는 난용성 활성제의 투여에 특히 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물은 씹을 수 있는 정제 또는 경질 캐러멜에 포함된다. 정제 또는 캐러멜의 매트릭스에 물질이 통합된다.

본 발명은 일반적으로 흡입 투여용 제형의 글루코코르티코이드로 치료되는 질병의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.

일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 폐질병의 효과적인 예방이나 치료시, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조성물이 환자의 폐포에 도착하는 것이 좋다. 따라서 입자 크기는 폐 조직의 기도의 가장 낮은 부분에 도달할 수 있을 만큼 작아야 한다. 약학적 활성제의 흡입 적용을 위한 최고의 흡입 장치는 소위 메쉬분무기가다. 기침 및 감기를 위한 다소 간단한 일회용 메쉬분무기로부터, 심각한 질병의 임상 또는 가정용 치료를 위한 정교한 고급 메쉬분무기에 이르기까지, 본 발명의 범위에서 실질적으로 당업계에 공지된 모든 메쉬분무기를 사용할 수 있다.

상업적으로 이용 가능한 모든 메쉬분무기, 제트 분무기, 초음파 분무기, 건조 분말 흡입기 및 (가압) 정량 흡입기가 적합하다.

압전활성화 분무를 하는 메쉬분무기와 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 메쉬분무기로 흡입투여를 하는 제제내 글루코코르티코이드로 치료되는 폐질병의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.

메쉬분무기는 환자 상호작용에 따라 연속모드와 트리거식의 2그룹으로 분류할 수 있다. 연속모드 메쉬분무기에서 분무된 에어로졸은 지속적으로 마우스피스로 방출되며 환자는 제공된 에어로졸을 흡입해야 한다. 트리거식 장치에서는 정해진 양의 에어로졸이 능동적인 깊은 흡기시에만 방출된다. 이렇게 하면 연속모드 장치보다 훨씬 더 많은 양의 활성제 함유 에어로졸이 흡입되어 가장 낮은 기도에 도달한다. 연속모드에서는 에어로졸 방출이 호흡 주기와 연결되지 않아 주변이나 상기도 통로에서 많은 양의 활성제 함유 에어로졸을 잃는다.

따라서 트리거식 메쉬분무기, 특히 진동 메쉬분무기가 선호된다.

압전 분무를 하는 트리거식 메쉬분무기가 특히 바람직하다.

메쉬분무기 모델 PARI eFlow® rapid, Philips Respironics I-neb, Philips InnoSpire Go, M-neb® dose⁺ mesh nebulizer inhalation MN-300/8, Hcmed Deepro HCM-86C 및 HCM860, OMRON MicroAir U100, Aerogen® Solo, KTMED NePlus NE-SM1, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™이 바람직하다.

가장 선호하는 진동형 메쉬분무기 모델은 PARI eFlow® rapid, PARI Velox, Philips Respironics I-neb, M-neb® dose⁺ mesh nebulizer inhalation MN-300/8, Aerogen® Solo, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™이다.

본 발명은 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 폐질병의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 보조환기의 형태인 심폐 바이패스 장치의 환기 공기에 첨가제로 제공된다. 중환자실에 있는 환자의 상태가 악화되면 환자 자신의 호흡이 충분한 산소 공급을 허용할 때까지 무기한으로 이런 장치로 인공호흡을 해야 하는 경우가 많다. Y-피스에서 흡입 챔버와 결합된 정량 흡입기의 에어로졸로 좋은 결과를 얻었다. 또는, 일정 출력 메쉬분무기나 진동 메쉬분무기, 초음파나 제트 분무기가 사용될 수 있다. 이에 대한 여러 장단점은 공지되어 있다.

이런 경우에, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물을 삽관된 환기 공기에 고체 형태(건조 분말)나 액체 형태(수용액이나 에어로졸)로 첨가할 수 있다.

본 발명은 설하 정제용 제제내 글루코코르티코이드로 일반적으로 치료되는 질병의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다. 설하 투여형태는 간 대사를 우회하기 때문에 설하 약물전달이 경구 약물전달의 대안이 될 수 있다. 일부 약물, 특히 급성 장애 치료에 사용되는 약물의 경우 약리학적 효과의 신속한 개시가 바람직한 경우가 많다. 설하 정제는 빠르게 분해되며, 소량의 타액으로도 용해가 더 잘되고 생체이용률이 높아지면서 분해도 잘된다.

이 약물은 지질 이중층을 통해 분할되면서도 일단 지질 이중층에 있으면 다시 분할되지 않을 정도의 친유성을 가져야 한다. 확산 흡수 모델에 따르면, 지질 이중층을 통한 유량은 농도구배에 정비례한다. 따라서 타액 용해도가 낮으면 흡수율이 낮아지고 그 반대도 마찬가지다. 일반적으로 설하용으로 제제화된 약물은 이상적으로는 확산을 위해 분자량이 500 미만이어야 한다. 구강의 pH은 5.0에서 7.0 사이로 좁다. 이온화 가능한 약물의 제형화 동안 적절한 완충액이 있으면 수성 타액의 pH를 제어할 수 있다.

약물의 불쾌한 맛이나 냄새를 피하기 위해서는 미각 마스킹이 필요하다. 감미료, 향료 및 기타 미각마스킹 제제가 필수 성분이다. 설탕 기반 부형제는 타액에 빠르게 용해되어 흡열 용해열을 낸다. 이들 부형제는 입안의 느낌을 좋게 하고 다른 맛과 함께 설하 정제에 가장 적합하다.

설하 정제를 제조하기 위한 전형적인 기술은 직접 압축, 압축 성형, 동결 건조 및 고온 용융 압출을 포함한다(Khan et al. (2017) J Pharmaceut Res 16: 257-267).

본 발명은 일반적으로 액체 투여 형태의 글루코코르티코이드로 치료되는 질병의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 정맥주사, 동맥주사 또는 복강주사 형태로 글루코코르티코이드로 치료되는 질병의 예방이나 치료시 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.

이런 액체 투여 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면 비경구 주사를 위한 물과 물/프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 유제를 위한 감미료나 유백제 첨가가 있다.

이런 액체 제형은 바이알, IV 백, 앰플, 카트리지 및 미리 채워진 주사기에 보관할 수 있다. 적합한 부형제는 가용화제, 안정화제, 완충제, 장성 개질제, 증량제, 점도 증강제/감소제, 계면활성제, 킬레이트제 및 절약제를 포함한다.

본 발명에서, 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료되는 질병의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물이 동결건조로 제형화되기도 한다. 동결건조물은 주사용수, 생리식염수 또는 물/에탄올 용액으로 재구성된 뒤 주사될 수 있다.

정맥 주사를 위한 일반적인 적용 형태에는 주입 펌프, 피하 주사 바늘, 드립 챔버, 주변 캐뉼라(말초 정맥 카테터) 및 압력 백이 있다. 일반적으로 수용액이나 생리식염수가 바람직하다. 본 발명에 따른 난용성 약제의 경우에는 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물도 사용할 수 있다.

다른 적합한 액체 투여 형태로 점적제, 안약 및 귀약이 있다.

비강 스프레이 제품에 사용되는 일반적인 제형 유형은 용액, 현탁액 및 유제이다. 비강 스프레이 제제는 수성, 하이드로알코올성 또는 비수성 기반일 수 있다. 시스템 유형에 따라 제형에는 용매 및 보조 용매; 점막접착제; pH 완충제; 항산화제; 방부제; 삼투질농도 및 긴장제; 침투 증강제; 현탁제; 및 계면활성제를 포함한 다양한 기능성 부형제가 포함된다. 제형 유형 및 선택된 부형제의 선택은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물의 용해도 및 안정성는 물론, 전형적인 100ml 스프레이에서 효과적인 용량을 전달하는데 필요한 농도에 의해 좌우된다(cf. Kulkami and Shaw (2016) in: Essential Chemistry for Formulators of Semisolid and Liquid Dosages, Elsevier). 전술한 Carragelos® 기술이 비강 스프레이에도 사용된다.

코 점적액도 유사한 제형으로 투여되지만 디스펜서를 누르는 대신 점적 방식으로 투여된다.

본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물에도 관한 것이며, 이런 제약 조성물의 투여가 점안액으로 이루어진다.

점안액은 대부분 약학적 활성제를 포함하는 수용액이고, pH는 보통 7.1에서 7.5이다. 점안액의 일반적인 완충액은 붕산과 일염기성 인산나트륨이다. 등장성은 0.9% 식염수(또는 질산칼륨, 붕산, 아세트산나트륨, 아세트산나트륨 인산 완충액 또는 만니톨과 같은 다른 등장화제)로 각막 상피에 대한 등장성 삼투압(225 - 430 mosm/kg)으로 조정해야 한다.

적합한 방부제는 티오머살, 페닐수은, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 및 벤질 알코올과 같은 유기 수은 화합물을 포함한다. 접촉 시간을 연장하기 위해 셀룰로스 유도체(하이프로멜로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 히알루론산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴록사머와 같은 점도 증가 물질(증점제)을 첨가할 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트와 같은 습윤제나 계면활성제가 포함될 수 있다. 일부 아미노산은 단독으로 또는 히알루론산나트륨과 함께 필요한 경우 조직 재구성을 촉진하는데 도움이 될 수 있다. 적합한 아미노산은 글리신, 류신, 리신 및 프롤린이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 본 발명의 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 제약 조성물이 국소 적용 형태, 예컨대 크림, 에멀젼, 로션, 젤, 하이드로겔, 페이스트, 분말, 연고, 도포제, 필름, 리포솜, 피부 패치, 경피 패치, 경피 스프레이 또는 현탁액으로 제공된다.

특히 녹는점이 낮은 좌약 왁스의 생산을 위해 코코아 버터와 같은 지방산 글리세리드의 혼합물을 먼저 녹인 다음 활성 물질을 교반이나 기타 혼합법으로 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물은 적합한 주형으로 옮겨지고 응고될 때까지 냉각된다. 전술한 모든 물질 및 물질 클래스는 본 발명에 따른 부형제로서 단독으로 또는 가능한 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 일반적으로 글루코코르티코이드로 치료된 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이되, 이 조성물이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 또는 이 화합물의 전술한 임의의 분자 변이체, 적어도 하나의 부형제 및 적어도 하나의 다른 비스테로이드성 활성제를 포함한다. 이런 약학적 조성물은 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 더 포함할 수도 있다.

적어도 하나의 추가 활성제는 비스테로이드성 항염증 약물; 면역조절제; 면역자극제; 면역억제제; 항생제; 항감염제; 항바이러스제; 항진균제; 항원충제; 구충제; 진통제; 국소 마취제; 항응고제; 항혈소판제; 근육 이완제; 기관지확장제; 폐 혈관확장제; 점액 용해제; 폐 계면활성제; 항산화제; ENaC-활성화제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; AT1 수용체 길항제; 강장제; 및 동화 작용제를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로 아세틸살리실산, 살리실산 및 살리실레이트, 아세트아미노펜(파라세타몰), 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로목시캄, 이속시캄, 페닐부타존, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페나믹산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 니메술리드, 클로닉신, 리코펠론, H-하르파지드, 플루닉신, 티아프로펜산이 있다.

면역조절제(IMID)로 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트가 있다.

항바이러스 약물로 안크리비록, 아플라비록, 세니크리비록, 엔푸비르타이드, 마라비록, 비크리비록, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 이독수리딘, 아시클로비르, 브리부딘, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 소리부딘, 발라시클로비르, 시도포비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 소포스부스비르, 포멧스카를 포함한다., 타리바비린, 필리부비르, 네스부비르, 테고부비르, 포스데비린, 파비피라비르, 메리메포디브, 아수나프레비르, 발라피라비르, 보세프리비르, 실루프레비르, 다노프레비르, 다클라타스비르, 날라프레비르, 텔라프레비르, 시메프레비르, 바니페비르, 루핀트리비르, 포미비르센, 아메나메비르, 알리스포리비르, 베비리메이트, 레테르모비르,, 페라미비르, 자나미비르, 렘데시비르가 있다.

면역자극제로 인터페론(알파-, 베타-, 감마-, 델타-인터페론), 인터루킨, CSF, PDGF, EGF, IGF, THF, 레바미솔, 디메프라놀, 이노신이 있다.

면역억제제로 알킬화제(예: 시클로포스파미드)와 같은 세포증식억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 레플루노마이드, 단백질 합성 억제제와 같은 항대사제, 및 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신과 같은 항생제; 미톡산트론과 같은 삽입제; 무로모나브-CD3, 리툭시맙, 우스테키누맙, 알렘투주맙, 나탈리주맙, 바실릭시맙 및 다클리주맙과 같은 항체; 시클로스포린, 타크로리무스 및 시롤리무스와 같은 면역필린에 작용하는 약물; 및 b-인터페론, g-인터페론, 오피오이드, 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙과 같은 TNF 결합 단백질과 같은 분류되지 않은 면역억제제; 또는 커큐민, 카테킨, 미코페놀산, fmgolimod, 미리오신 및 푸마르산 디메틸 에스테르가 있다.

항생제로는 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 세팔로스포린, 아즈트레오남, 페니실린 예컨대 페니실린 G 및 페니실린 V, 피페라실린, 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 메티실린, 옥사실린, 클라불란산, 술박탐, 타조박탐, 술타미실린, 포스포마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 그라미시딘, 폴리믹신 B, 티로트리신, 테익소박틴, 포스미도마이신, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 클로람페니콜, 푸시딘산, 세트로마이신, 나르보마이신, 텔리트로마이신, 클린다마이신, 답토마이신, dalfopristin, quinupristin, azithromycin, CIarithromycin, erythromycin, roxithromycin, linezolid, doxycyCIine, minocyCIine, tetracyCIine, oxytetracyCIine, tigecyCIine, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, metronidazole, tinidazole, 아미노cumarine, sulfadiazine, sulfadoxin, sulfamethoxazole, sulfasalazine, 피리메타민, 트리메토프림, 리팜피친이 있다.

항감염제는 박테리아, 바이러스, 진균, 원생동물 및 벌레 감염의 치료에 유용한 화합물에 대한 일반적인 용어이며 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및 구충제를 포함한다.

근육 이완제로는 테르쿠로늄, 1-에틸카르바모일-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘, 메탁살론, 메토카르바몰, 메프로바메이트, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족산존, 시클로벤자프린, 단트롤렌, 디아제팜, 오르페나드린, 퀴닌, 로쿠로늄, 숙시닐콜린, 데카메토늄, 판쿠로늄, 베루로늄, 라파쿠로늄, 다쿠로늄, 듀아도르, 말루에틴, 디피란듐, 피페르쿠로늄, 찬도늄, HS-342, 아트라큐륨, 미바큐륨, 독사큐륨, d-투보쿠라린, 디메틸투보쿠라린, 갈라민, 알쿠로늄, 아나트럭소늄, 디아도늄, 파자디늄, 트로페이늄, 시사트루쿠륨이 있다.

항진균제로는 아바펀긴, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로미트라졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 루리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아모롤핌, 부테나핀, 나피티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포핌진, 미카푼긴, 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로긴,, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 페루의 발삼이 있다.

항원충제 약물로는 메트로니다졸, 티니다졸, 오미다졸, 아토바쿠온, 클리오퀴놀, 클로르퀴날돌, 에메틴, 펜타미딘 이세티오네이트, 에플로미틴, 니트로푸랄, 할로푸지논, 밀테포신, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메파크린, 프리마퀸, 아모디아퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프로구아닐, 시클로후나일엠보네이트, 퀴닌, 메플로퀸, 피리메타민, 아트메테르, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 할로판트린, 루메판트린, 설파독신이 있다.

구충제로는 메벤다졸, 프라지콴텔, 알벤다졸, 디에틸카르바마진, 플루벤다졸, 이버멕틴, 레바미솔, 메트리포네이트, 니클로사마이드, 옥시클로자니드, 옥삼니퀸, 옥산텔, 피페라진, 피란텔, 피란텔 파모에이트, 모노판텔, 데르콴텔, 펠레티에린 설페이트, 피르비늄, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 트리클라벤다졸, 아바멕틴, 수라민, 에모뎁사이드, 피르비늄 엠보네이트, 아미노아세토니트릴이 있다.

다른 구충제로는 메글루민 안티모니에이트, 벤즈니다졸, 나트륨 스티보글루코네이트, 푸마길린, 할로판트린, 멜라소프롤, 니피르티목스, 니타족사니드, 퍼메트린, 린단, 말라티온, 카바릴, 피레스룸, 페노트린, 바이오-알레트린, 이미다클로프리드, 목시덱틴, 니텐피람, 피프로닐, 피리프롤을 포함한다, 셀라멕틴, 딤필레이트, 스피노사드, 인독사카브, 메토프렌, 피리프록시펜, 루페누론, 님 오일, 시트로넬라 오일, 클로브 오일, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일이 있다.

국소 마취제로는 리도카인, 리그노카인, 멘톨, 아르티카인, 부피바카인, 로피바카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토시아네, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 아메토카인, 신초카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 메플라바카인, 프릴로카인, 트리메카인, 삭시톡신, 네오삭시톡신, 테트로도톡신, 유제놀이 있다.

진통제로는 상기 나열된 NSAID; 모르핀, 펜타닐, 메타돈, 옥시코돈, 카르펜타닐, 디히드로에토르핀, 오메펜타닐, 에토르핀, 수펜타닐, 레미펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보메타돈, 히드로코돈, 피리트라미드, 날부핀, 타펜타돌, 펜타조신, 디히드로코데인, 코데인, 페티딘, 트라마돌, 틸리딘, 멥타지놀, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 로페라미드, 아포모르핀과 같은 마약성 진통제; 에피바티딘; 스코폴라민; 지코니타이드; 테트라히드로칸나비놀, 칸나비디올, 마리놀과 같은 칸나비노이드; 플루피르틴; 위에 나열된 케타민 및 국소 마취제가 있다.

항응고제로는 헤파린, 쿠마린, 예컨대 펜프로쿠몬(마르쿠마르) 및 와파린, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반, 다비가트란, 베트릭사반, 자이멜라가트란, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 시트레이트, EDTA, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 이드라비오타파리눅스, 아르가트로반, 오타믹사반이 있다.

항혈소판제로는 아브식시맙, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 일로메딘, 프로스타시클린, 프라수그렐, 티카그렐로, 티클로피딘, 티로피반이 있다.

베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 같은 기관지확장제로는 살부타몰, 알부테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 레발부테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린 및 테르부탈린과 같은 속효성 베타-2 작용제(SABA); 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤 및 살메테롤과 같은 지속형 베타-2 작용제(LABA); 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤 및 빌란테롤, 단독으로나 우메클리디늄 브로마이드 및/또는 플루티카손 푸르케이트와 조합되는 것과 같은 초지속성 베타-2 작용제; isoxsuprine, mabuterol 또는 zilpaterol과 같이 작용 시간을 알 수 없는 베타-2 작용제가 있다.

무스카린 항콜린제(기관지확장 M3 수용체 길항제)는 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 글리코피로늄 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아트로핀, 히오시아민, 아클리디늄 브로마이드, 4-DAMP, 다리페나신, DAU-5884, HL-031, HL-120, J-104, J-129, 프로사이클리딘, 옥시부티닌, 톨테로딘 및 자미페나신이 있다.

다른 기관지확장제로 에피네프린, 에페드린, 테오필린 및 TSG12가 있다.

강력한 폐혈관확장제는 산화질소이다. 다른 폐혈관확장제로 일로프로스트, 에포프로스테놀 및 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린(프로스타글란딘 PGI2) 유사체가 있다. 점액 용해제로는 N-아세틸시스테인(NAC), 암브록솔, 브롬헥신, 카르보시스테인, 에르도스테인, 메시스테인 및 도마제 알파가 있다.

폐 계면활성제로는 Colfosceril palmitate, Pumactant, KL-4, Venticute 및 Lucinactant와 같은 합성 조성물뿐만 아니라 Beractant, Calfactant 및 Poractant alfa와 같은 동물 유래 계면활성제가 있다.

흡입된 일산화탄소(CO)는강력한 항산화제이다.

ENaC(상피 나트륨 채널) 활성화 펩티드는 AP301 및 S3969가 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)로는 아토르바스타틴, 단독 또는 암로디핀 및/또는 페린도프릴과의 조합, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 단독 또는 니아신, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 단독 또는 에제티미베와의 조합, 심바스타틴, 단독 또는 에제티미브 또는 니아신과의 조합이 있다.

ATi 길항제(안지오텐신 II 수용체 차단제; 사르탄)로는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이르베사탄, 올메사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 아질사르탄, 밀파사르탄, 포미사르탄, 프라토사르탄, 리피사르탄, 타소사르탄, 사프로사르탄 및 EXP 3174가 있다.

강장제(Tonic agent)는 신체와 그 생리적 기능에 활력을 주거나 탄력을 주거나 회복시키는 물질로, 약초나 동물 기원 일 수 있다.

단백동화 약물은 단백동화 및 세포 콜라겐 지지체의 강화에 쓰인다. 그러나 스포츠 및 보디빌딩에서의 도핑에 이 물질을 광범위하게 남용했다. 따라서 이런 단백 동화 화합물에 대한 국가의 법률에 위반되지 않는 경우에만 조합으로 사용하는 것이 좋다.

이상과 같이 본 발명에 따른 조성물의 적용 형태는 경구, 비경구, 정맥내, 동맥내, 흡입에 의한, 삽관에 의한, 근육내, 국소, 경피, 피하, 피내, 경점막, 설하, 협측, 결막, 질내, 직장 또는 비강 투여가 있지만 이에 한정되지도 않는다.

표적 조직 전신 적용에 따라 항상 원하는 결과를 얻을 수 있는 것은 아니다. 증가된 용량의 투여를 피하기 위해 이런 경우 대체 투여 경로가 바람직할 수 있다.

영향을 받는 조직, 주변 조직 또는 체액에 활성 물질을 직접 주사하면 약물 효과, 안전성 및/또는 약동학 측면에서 개선된 결과를 가져올 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물의 용도에도 관한 것이되, 비경구 적용은 상기 조성물을 환부 조직, 주변 조직 또는 주변 체액에 주사해 수행된다.

적합한 예는 복강내, 골내, 골막, 관절내, 관절주위, 경막외, 경막외, 척수강내, 유리체내, 방광내 및 심낭내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

영향을 받은 조직이 피부의 일부이거나 피부 표면 가까이에 있는 경우 이전에 설명한 것과 같은 이유로 피부에 국소 적용을 하는 것이 좋다.

따라서, 본 발명은 이런 조성물의 용도에 관한 것이기도 하되, 크림, 에멀젼, 로션, 겔, 하이드로겔, 페이스트, 분말, 연고, 도포제, 필름, 리포솜, 피부 패치, 경피 패치, 경피 스프레이 또는 현탁액을 국소 적용한다.

효능, 안전성 및/또는 약동학과 관련하여 이런 국소 적용에서 개선된 결과는 투과 증진제가 국소 투여 형태에 포함될 때 달성될 수 있다. 적합한 침투 증진제는 위에 나열되어 있다.

실시예

실시예 1 - LPS 자극된 RAW264.7 세포에 대한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 효과:

덱사메타손과 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 조합이 시너지 효과를 나타내거나 부스터 효과를 내는지 여부를 테스트하기 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 전술한 것처럼 I형에 해당한다. Raw264.7 세포(마우스 복수액에서 유래한 백혈병 형질전환 단핵구-대식세포 세포주)를 글루타민과 태아 송아지 혈청이 풍부한 Dulbecco's Modified Eagle's Medium에서 성장시키고 37℃ 및 5% CO2로 유지했다.

LPS(지질다당류) 자극(100ng/ml) 전 1시간 동안 RAW264.7 세포를 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염(용량 범위 0.025mM - 1mM)과 덱사메타손(1, 0.1 및 0.01mM, 뿐만 아니라 0.01 - 0.0003mM 범위의 하위 임계농도의 연속 2배 희석제)으로 차례로 사전배양했다. 24시간 후 인터루킨 6(IL-6) 수준을 ELISA 검정법으로 상청액에서 측정한 다음, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이나 덱사메타손 각각으로 처리된 세포의 상청액과 비교했다.

2부 실험을 했다. 1부 실험에서는, 덱사메타손이 3가지 10배 스칼라 농도들(1, 0.1 및 0.01mM)로 사용되었고 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 2배 스칼라 농도(1 - 0.025mM 범위)로 배양되었다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 이런 조합에 대해 IL-6 생산시의 감소율(%)의 완전한 요약이 표 1에 제시되어 있다. 2부 실험에서는, 덱사메타손의 용량을 최적이 아닌 준최적으로 사용했을 때 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 덱사메타손의 조합이 IL-6 수준에 미치는 효과를 추가로 입증하기 위해 수행되었다. 따라서, 2부 실험에서는 최고 농도인 0.01mM부터 덱사메타손의 연속 2배 희석액 6개를 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 함께 투여하였다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 이런 추가 조합에 대한 IL-6 생산의 감소율에 대한 완전한 요약도 표 1에 제시되어 있다.

A - 시너지 효과

덱사메타손과 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 조합의 일반적인 상승 효과는 전술한 실험 1,2부 모두에서 덱사메타손에 대한 첨가물로서의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 그 반대 둘다에 대해 입증될 수 있었다(표 2 참조).

1부 실험에서 한 모든 조합은 이와 관련하여 시너지 효과를 보였다. 그 효과는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 더 낮은 용량의 덱사메타손에 첨가된 조합에서 더 두드러졌다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 덱사메타손의 준최적 용량에 첨가된 2부 실험에서, 4개의 저용량/저용량 조합을 제외하고 수행된 모든 다른 조합도 이 점에서 상승 효과를 보였다. 그 효과는 대부분의 조합에서 매우 두드러졌다. 5-아미노-2,3-디히드로-l,4-프탈라진디온 나트륨염을 0.0012㎛ 덱사메타손에 첨가했을 때 최고의 시너지 효과를 얻었다. 0.05mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 0.0012㎛ 덱사메타손에 첨가했을 때 조합의 효과는 순수한 더하기로 예상되는 것보다 5배 이상 더 높았다. 이런 결과는 Raw264.7 세포로부터의 IL-6 생성에 대한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염과 덱사메타손 사이의 상승작용을 확인시켜주었다. 발견된 시너지 효과는 양방향으로 작용하여: 덱사메타손이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 효과를 상승시키고, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염도 덱사메타손의 효과를 상승시킬 수 있다.

B - 초가산적 시너지 효과

2가지 개별 효과들의 조합으로 예상되는 것보다 더 큰 누적 효과를 초가산적 효과로 본다. 1부 실험의 간단한 산술 합계에 기초하여 사용된 가장 낮은 농도의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 조합에서 IL-6 수준에 대한 이런 초가산 효과가 관찰되었다. 실제로, 0.025mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 0.01㎛ 덱사메타손은 개별적으로 투여했을 때 IL-6 생성을 각각 17% 및 34.7%까지 억제한 반면, 조합의 억제효과는 59.4%에 달했다. 마찬가지로, 0.05mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 IL-6 생성을 25.8%까지 억제했고 0.01mM 덱사메타손과의 조합은 65.3%의 억제 효과에 도달했다(표 1). 덱사메타손의 역치 이하 용량이 사용된 2부 실험에서 대다수의 조합이 이런 초가산 효과를 보였다. 표 1에서 이 방법에 따른 시너지효과를 보이는 값은 별표로 표시되어 있다. 100% 이상의 억제가 불가능하기 때문에, 1부 실험에서 수집된 대부분의 결과에 대해 사실인 100보다 높은 예상 합계를 가진 조합은 이 방법에 적용할 수 없다.

이론적으로 합계가 100%를 넘는 조합을 포함하여 조사된 모든 조합을 해석할 수 있도록 이 데이터에도 생성분율 방법을 적용했다. 표 3은 이 방법에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 덱사메타손의 각각의 조합에 대한 IL-6 생산의 예상 억제율과 측정 억제율의 차이를 보여준다.

산술 합계 방법을 사용하여 해석할 수 없는 많은 수의 조합을 포함하여 1부 실험과 2부 실험의 거의 모든 조합이 초가산적임을 알 수 있다.

또한 특수 소프트웨어 CompuSyn을 사용하여 1, 2부 실험에서 받은 모든 조합(일정하지 않은 비율 조합)에 대해 조합지수(CI)를 계산했다.

1부 실험에서 조사된 모든 조합에서 CI 값은 1보다 작았다(도 1). 따라서, 이 매개변수에 따라 1부 실험에서 테스트된 모든 조합은 상승적이라고 본다. 2부 실험에서 CI 값은 3가지 예외(0.0003 ㎍DEX/0.025mg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염, 0.0006㎍DEX/0.025mg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 및 0.0006㎍DEX/0.05mg 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염)를 제외하고 조사된 대부분의 조합에서 역시 1보다 작았다(도 2).

양쪽 실험의 결과로부터 덱사메타손과 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 여러 고정비 조합(1부 실험에서 4:1, 2:1, 1:1. 1:2.5, 1:5 및 1:10 및 2부 실험에서 1:5, 1:10, 1:20, 1:40, 1:50, 1:100, 1:200, 1:400, 1:800 및 1:1600)에 대한 CI을 계산할 수 있었다. 이런 고정 비율 접근 방식은 활성 성분의 다른 용량/농도를 기반으로 하는 반면, 활성 성분들 간의 비율은 고정된 상태로 유지된다. 수신된 데이터를 기반으로, CI는 증가하는 프랙탈 효과에 따라 계산된다. 곡선구간들의 단일 부분들에 대한 계산에서 때때로 CI이 1보다 높지만, 대부분의 경우 역시 명확한 초가산 효과가 주어진다. 즉, 양쪽 실험들의 모든 고정 비율 조합의 FaCI 플롯들은 완전히 또는 적어도 초가산적 영역의 플롯들에 대부분 있었다. 예시적으로 2부실험의 이런 고정 비율 곡선들의 일부가 도 3이다.

실시예 2: 덱사메타손으로 치료된 마우스의 체중 감소

연구 동물, 특히 생쥐와 쥐에 글루코코르티코이드를 투여했을 때 체중증가가 더디거나 심지어 체중감소를 경험한다는 것은 잘 알려진 현상이다. 이 효과는 각각의 시도에서 조사된 다른 조건들과는 별개로 유도되고 생긴다.

마우스의 류마티스 관절염의 콜라겐 유도 관절염(CIA)에 대한 파일럿 연구에서, 실험 종료 시점(45일)에 체중의 산술 평균과 중앙값 둘다 덱사메타손과 5 -아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 조합을 투여받은 그룹이 덱사메타손만 투여받은 그룹과 비교해 더 높은 것을 발견했다(표 4 참조).

따라서 주어진 양의 덱사메타손에 5-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 추가로 적용하면 글루코코르티코이드에 의해 유발되는 부작용을 예방하는데 도움이 됨을 알 수 있다.

이 실험에서, 0일에 Freund's adjuvant에 100㎍ 닭 콜라겐 유형 UU를 피하 주사하고 21일에 50㎍를 사용해 각각 부스트하여 관점염을 유도했다. 테스트 아이템(덱사메타손, 5-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-프탈라진디온 나트륨염)은 개별 질병 점수가 2보다 높은 경우 발병 후 매일 복강내 투여되었다. 0에서 15까지의 범위로 사지를 거시적으로 평가해 점수를 주었고, 엄지발가락이 붓거나 붉어지면 1점, 가운데 발가락이나 손가락이 붓거나 붉으면 1점, 발목이 부으면 5점을 주어, 각 마우스에 대한 최대 총점은 60이다.

실시예 3: 사례 보고 류마티스 관절염

53세 남성이 첫 증상을 겪은지 몇달 후 류마티스 관절염 진단을 받았다. 공지의 NSAID(비스테로이드성 항염증제)로 인해 과민성 치료는 프레드니손 투여로 직접 시작되었다. 따라서, 그는 잠자리에 들기 전에 1일 1회 10mg의 프레드니손 지연제를 복용했다. 다음 달 안에 통증과 염증이 모두 개선되었지만, 완전히 사라지지는 않았고 또한 살이 찌기 시작했다. 글루코코르티코이드 요법 8개월 후 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 1일 2회 50mg의 경구 투여로 시작하여 진행중인 요법에 추가했다. 조합 치료를 시작한 지 10일 후 환자는 훨씬 더 나은 느낌을 받았고 통증이 거의 사라졌으며 염증도 극적으로 개선되었다. 조합 치료를 시작한 후 4~12주에 프레드니손 용량을 단계적으로 하루에 각각 5, 2 및 1 mg으로 줄였다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용량은 하루 100mg에서 150mg, 200mg, 250mg으로 높였는데, 이 용량은 장기 치료에 좋은 복용량으로 밝혀졌다.

실시예 4: 크론병에 투여 계획

급성 크론병을 앓고있는 환자의 글루코코르티코이드 치료는 초기에 하루 60mg의 프레드니솔론을 투여한 다음 다음 8~12주 내에 단계적으로 하루 5~10mg의 유지 용량으로 낮추고 약 3개월 동안 투여해야 하는데, 이것을 고정 비율 체계로 대체한다.

실시예 1에 제시된 결과에 따르면 모든 가능한 비율을 적용할 수 있다. 그러나, 덱사메타손이 프레드니솔론보다 약 6배의 효능을 갖고 있고 순응도 때문에 경구로 투여할 수 있는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 양에는 실질적인 제한이 있다는 점을 고려하면 환자에게 최상의 결과를 얻으려면 다음과 같은 고정 용량 비율이 특히 유용하다.

초기 일일 투여량을 위한 프레드니솔론 및 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 가능한 쌍은 예를 들어 60mg/400mg, 40mg/800mg 및 20mg/1200mg이다. 각각의 유지 용량은 4mg/400mg, 2mg/200mg 및 1mg/100mg이다.　

Claims (15)

1. 글루코코르티코이드로 치료된 상태의 예방이나 치료에서 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
2. 제1항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 사용하는 것을 특징으로 하는 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 원치않는 글루코코르티코이드 영향들이 줄어들거나 회피되는 것을 특징으로 하는 글루코코르티코이드-절약제로서 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
4. 글루코코르티코이드로 치료된 상태나 질병의 예방이나 치료에서, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 정의된대로 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염과 적어도 하나의 글루코코르티코이드를 포함하는 약학적 조합물.
5. 제4항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 글루코코르티코이드, 플루메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 데플라자코르트, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이소플루프레돈, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 할시노나이드, 데소나이드, 델타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 틱소코르톨 피발레이트, 모메타손, 암시노니드, 플루오코르톨론, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루아코르톨론, 플루아코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸르케이트, 플루티카손 프로피오네이트, 코르티솔, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 코르티손 및 코르티손 아세테이트를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 상태나 질병이 자가면역 장애, 알레르기, 암, 암 치료와 관련된 부작용, 근이영양증, 중증 감염성 질병, 전신 염증성 질병, 피부, 호흡기, 위장관, 비뇨생식계, 심혈관계, 근골격계, 신경계 및 감각 기관의 염증성 질병; 뇌부종, 쇼크와 같은 추가 상태; 유육종증, 고칼슘혈증, 부신 기능부전, 부신생식기 증후군 및 급성 고산병; 및 이식거부를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 줄어들거나 회피되어야 할 원치않는 글루코코르티코이드 효과가 긴장항진증, 체중증가, 비만, 몸통 비만, 코르티코스테로이드-유도 지방이영양증, 부종, 안면 붓기를 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적 조합물, 칼륨 손실, 근력 약화, 두통, 여성의 안면 털 성장, 피부 얇아짐, 쉽게 멍이 들기, 느린 상처 치유, 녹내장, 백내장, 위 및 십이지장 궤양, 여드름, 불규칙한 월경 주기, 스테로이드 유발 당뇨병, 조절 능력 상실 기존 당뇨병, 골다공증, 부신 관절 괴사, 정신 장애, 정신병적 행동, 어린이의 성장 지연, 경련, 감염률 증가, 기회감염의 악화, 항생제 및 백신의 효과 감소, 및 쿠싱 증후군을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 추가적으로 미네랄로코르티코이드 효능을 보이는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 적어도 하나의 글루코코르티코이드에 가산되어 투여되거나, 적어도 하나의 글루코코르티코이드와 동일한 약학적 조성물내에서 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
10. 제9항에 있어서, 상기 조합물의 투여 방식이 정맥내, 경구, 설하, 직장, 국소 및 피부투여를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
11. 제10항에 있어서, 경구 투여를 위한 복용 형태가 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정 또는 환제; 분말 또는 과립; 수성이나 비수성 액체의 주스, 시럽, 방울, 차, 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 무스; 또는 에멀젼의 수중유나 유중수 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
12. 제10항에 있어서, 흡입하는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
13. 제10항에 있어서, 국소 적용을 위한 복용 형태가 크림, 에멀젼, 로션, 겔, 하이드로겔, 페이스트, 분말, 연고, 도포제, 필름, 리포솜, 피부 패치, 경피 패치, 경피 스프레이 또는 서스펜션 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합물.
14. 치료를 필요로 하는 환자에서 글루코코르티코이드로 치료되는 상태나 질병의 예방 및/또는 치료에서 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
15. 치료를 필요로 하는 환자에서 글루코코르티코이드로 치료된 상태나 질병에서 원치않는 글루코코르티코이드 효과를 감소시키거나 피하기 위한 제4항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.

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