KR20200118022A - 아미노알킬 화합물 - Google Patents

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게이스케 스즈키
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 피부 투과성이 우수함과 함께 피부 자극성을 경감한 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 해결 수단은, 식 (I) 의 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00028

(R1 : 메틸기 등, R2 : 불소 원자 등, R3 : 메틸기 등, R4 : 메틸기 등, R5 : 메틸기 등)

Description

아미노알킬 화합물
본 발명은 피부 투과성이 우수함과 함께 피부 자극성을 경감한 통증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 신규 화합물, 그 염, 또는, 그것들의 수화물에 관한 것으로, 또한 당해 화합물을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
경피 흡수형 제제는 피부를 통해 유효 성분을 전신 순환 혈류에 송달시키는 것을 목적으로 한 제제이다. 특징으로서, 비침습적인 것, 지속성이 있는 것, 초회 통과 효과를 받지 않는 것, 투약 상황을 육안 확인할 수 있는 것, 투약의 중단이 용이한 것 등을 들 수 있다 (비특허문헌 1).
경피 흡수형 제제에는, 각질층의 배리어 기능에 변화를 가하는 흡수 촉진 기술을 필요로 하는 방법과 경피 흡수성을 갖는 화합물을 경피 흡수시키는 첩부제로 하는 방법이 주로 있다. 흡수 촉진 기술을 필요로 하는 방법에는 흡수 촉진제를 사용하는 방법이나 마이크로니들 등 각질층의 구조 파괴에 의한 방법이 있지만, 이들 방법은 피부 자극성이 수반되기 때문에, 적용 부위 소양감이나 적용 부위 홍반 등의 부작용이 보고되어 있다 (비특허문헌 2 - 5).
흡수 촉진제의 배합량이 상한을 초과하면, 발적, 부종 등의 요인이 되는 피부에 대한 자극성이 높아지는 경향이 있다. 흡수 촉진제 등을 거의 사용하지 않고 화합물을 경피 흡수시키는 첩부제로 하는 방법은, 주로 경구 투여 등이 곤란한 약물을 투여 경로 변경시킴으로써 이용되어 왔다.
이와 같은 방법으로 경피 흡수할 수 있는 기존약에서의 검토가 길게 넓게 이루어져 왔기 때문에, 앞으로는 이와 같은 방법으로 새로운 화합물을 알아내는 것은 어렵다고 일컬어지고 있다. 경피 흡수성에 필요한 물성 등에 착안한 후에, 신규로 합성 전개하는 것에 의한 경피 흡수성을 부여한 화합물의 설계가 새로운 첩부제로서 기대되고 있다.
암성 동통 및 비암성 만성 동통을 치료하기 위한 첩부제로서, 현재 임상에서 사용되고 있는 것이 몇 가지 있다. 그러한 첩부제에서는, 강력한 약효를 나타내는 한편, 구토, 메스꺼움, 변비 등의 부작용을 갖는 것이 많다. 또, 통상, 주약의 피부 투과성이 낮기 때문에, 경피 흡수 촉진제를 배합함으로써 첩부제로서 사용되고 있는 경우가 많아, 첩부 부위에 소양감이나 홍반이 발생하는 등의 부작용이 보고되어 있다 (비특허문헌 6 - 8).
또한 임상에서 사용되고 있는 많은 진통약은 그것들의 구조, 물성 등으로부터 피부 투과성을 나타내지 않기 때문에, 경구제, 주사제 등의 투여 방법에 의해 사용되고 있다 (비특허문헌 9 - 11). 경구제, 주사제 등으로서 사용되고 있는 진통약과 약효가 동일한 정도이고, 첩부제에 적합한 신규 화합물이, 통증의 치료 및/또는 예방의 선택의 폭을 넓히는 의약으로서 필요시되고 있다.
이하의 구조식으로 나타내는 화합물 3-[(1R,2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실]페놀 (3-[(1R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol)), 팍셀라돌 (Faxeladol) 은, 경구로 적용 가능한 진통 작용을 갖는 의약으로서 알려져 있다 (특허문헌 1).
[화학식 1]
Figure pct00001
일본 공표특허공보 2009-507875
British Journal of Pharmacology (2015) 172, 2179-2209. Am J Clin Dermatol 2000 : 1 : 361-368. Ther Deliv. 2010 July ; 1(1) : 109-131. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 2017 : 10 289-298. Dermatol Surg 2017 ; 0 : 1-8. Curr Med Res Opin. 2006 Mar ; 22(3) : 501-509. Cutan Ocul Toxicol. 2010 Dec ; 29(4) : 241-246. Contact Dermatitis. 2008 Dec ; 59(6) : 366-369. Molecules 2018, 23, 681. 후생 노동 행정 추진 조사 사업비 보조금 만성의 통증 정책 연구 사업 「만성의 통증 진료·교육의 기반이 되는 시스템 구축에 관한 연구」연구반 (감수), 만성 동통 치료 가이드라인 작성 워킹 그룹 (편집), 「만성 동통 치료 가이드라인」, 신코 교역 (주) 의서 출판부, 2018년 4월 5일 General Hospital Psychiatry 31 (2009) 206-219.
본 발명자는 신규 화합물을 합성 전개하고, 예의 연구를 실시한 결과, 본 발명의 화합물이, 부작용이 경감되고, 강한 진통 작용을 나타내고, 약물 동태나 용해성이 양호하고, 피부 투과성을 가진 피부 자극성을 수반하지 않는 화합물인 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 이하에 설명하는 바와 같다.
[1]
식 (I) 의 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, 각 기호는, 이하의 의의를 갖는다.
R1 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R2 는, 수소 원자, 또는, 불소 원자이다.
R3 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R4 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R5 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.)
[2]
R1 이 수소 원자인, [1] 에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[3]
R2 가 수소 원자인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[4]
R3 이 수소 원자인, [1] - [3] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[5]
R4 및 R5 가 수소 원자인, [1] - [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[6]
식 (I) 의 화합물이, 이하에 나타내는 화합물 중 어느 것인 [1] 에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
3-[(4R*,5R*)-5-(디메틸아미노메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-일]페놀
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-5-메틸페놀
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-2-메틸페놀
3-[3-디메틸아미노메틸-4-플루오로테트라하이드로피란-4-일]-페놀
[7]
이하에 나타내는 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
[8]
이하에 나타내는 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
3-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
[9]
[1] - [8] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[10]
첩부제인, [9] 에 기재된 의약 조성물.
[11]
통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, [9] 또는 [10] 에 기재된 의약 조성물.
[12]
통증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 사용을 위한, [1] - [8] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[13]
통증이, 암성 동통 및/또는 비암성 만성 동통인 [11] 에 기재된 의약 조성물.
[14]
[9] 또는 [10] 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는, 통증의 치료 및/또는 예방 방법.
본 발명의 특정한 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 여러 가지 면에서 지금까지 존재하는 진통제와는 상이한 특성을 가지고 있기 때문에 신규 의약품으로서 유용한 것으로 생각된다.
또, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 진통 활성, 생물학적 이용능, in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 빠름, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질을 가져, 의약으로서 유용하다. 또, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 분자량, 지용성 등을 최적화함으로써, 첩부제에 채용되는 조성물 중에 있어서의 용해성이 우수하고, 피부 투과성이 우수한 성질을 갖는 점에서 첩부제로서 사용하는 경우에 우수한 효과를 발휘하기 때문에 유용하다.
이하에 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 바람직한 양태는, 이하에 설명하는 바와 같다.
식 (I) 의 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, 각 기호는, 이하의 의의를 갖는다.
R1 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R2 는, 수소 원자, 또는, 불소 원자이다.
R3 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R4 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
R5 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.)
본 발명의 특히 바람직한 양태는, 실시예에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은, 통상, International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 의 명명법에 따라서 명명을 행하고 있다.
본 발명의 화합물명에 있어서, 그 화합물의 구조 중에, 부제 중심 (不齊中心) 이 되는 원자를 갖는 경우, 그 절대 배치를 R 과 S (위치 번호와 함께 기재한다) 에 의해 나타내는 경우가 있다.
상대 배치는, 처음에 기재되는 부제 중심의 배치를 R 또는 S 로 했을 때의 배치 표시에 별표를 붙이거나 (R* 와 S*), 명칭 앞에 접두사 (기호) rel- (relative 의 의미) 을 두고 나타내는 경우가 있다.
라세미 혼합물은, 통상, 특히, 그 절대 배치를 R 과 S 를 사용하지 않고 나타내지만, R* 와 S* 대신에 기호 RS 와 SR 을 사용하거나, 명칭 앞에 접두사 (기호) rac- (racemic 의 의미) 를 두고 나타내는 경우가 있다.
「그 약학적으로 허용되는 염」이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하고, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되거나 하는 경우가 있으며, 본 발명에는 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 따라, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 화합물은, 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그것들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 라벨체, 즉, 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은, 이하에 기재하는 A 법 또는 B 법에 따라서 제조할 수 있다.
하기 A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 하기 용매군에서 선택된다.
용매군은, 펜탄, n-헥산, 옥탄, 석유 에테르, 리그로인, 시클로헥산과 같은 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 술포란과 같은 술폰류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥산온과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부티릴산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피페리딘과 같은 아민류 ; 물 ; 또는, 이것들의 혼합 용매로 이루어진다.
하기 A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산세슘과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 인산나트륨, 인산칼륨과 같은 알칼리 금속 인산염류 ; L-프롤린나트륨, L-프롤린칼륨과 같은 알칼리 금속염류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨-t-부톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 나트륨트리메틸실록사이드, 칼륨트리메틸실록사이드, 리튬트리메틸실록사이드와 같은 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류 ; 리튬 디이소프로필아미드, 헥사메틸디실라잔리튬, 헥사메틸디실라잔나트륨과 같은 알칼리 금속 아미드류 ; 또는, 프롤린과 같은 아미노산이다.
하기 A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하고, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 물 등으로 세정 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨 등으로 건조, 여과 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 크로마토그래피 (예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리실, SO3H-실리카 (후지 실리시아 제조) 와 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (파루마시아사 제조), 엠버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미츠비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법 ; 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법 ; 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 크로마토그래피) 을 적절히 조합하고, 적절한 용리제로 용출한다) 등의 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하여, 분리, 정제할 수 있다. 용매에 불용인 목적 화합물에서는, 얻어진 고체의 미정제 생성물을 용매로 세정하여, 정제할 수 있다. 또, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
(일반적인 제조 방법)
또한, 이하의 식 중, 화합물의 입체 배치를 나타내는 기재는, 각 치환기의 상대 배치를 나타내는 것으로서, 각 치환기의 절대 배치를 나타내는 것은 아니다.
A 법은, 본 발명의 화합물 (A8) 또는 (A9) 를 제조하는 방법이다.
(A 법)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, 약호는 이하에 나타내는 바와 같은 의의를 갖는다.
L : 술포닐옥시기 등의 통상 이 분야에서 사용되는 탈리기를 나타낸다. 예를 들어, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.
Ra1 은, 메틸기를 나타내고,
Ra2 는, 메틸기를 나타내고,
Ra3 은, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타내고,
Ra4 는, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타내고,
Ra5 는, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타낸다.)
A-I 공정
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (A1) 을 붕산 화합물 (A2) 와 반응시킴으로써, 화합물 (A3) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 아미드류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 50 - 120 ℃ 이고, 바람직하게는 80 - 100 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 3 - 72 시간이고, 바람직하게는 12 - 48 시간이다.
본 공정은 마이크로웨이브 조사하에서 실시할 수 있다. 그 때의 반응 시간은, 통상 10 분간 - 3 시간이고, 바람직하게는 15 - 90 분간이다.
A-II 공정
본 공정은, 용매 중, 팔라듐탄소의 존재하, 화합물 (A3) 에 수소 첨가를 실시함으로써, 화합물 (A4) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 20 - 50 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 30 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 6 시간이다.
A-III 공정
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (A4) 에 이성화 반응을 실시함으로써, 화합물 (A5) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드류이고, 보다 바람직하게는 나트륨메톡시드이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 20 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 - 70 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 20 - 24 시간이다.
A-IV 공정
본 공정은, 용매 중, 화합물 (A5) 를 수소화리튬알루미늄과 반응시킴으로써, 화합물 (A6) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 - 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 - 20 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 2 시간이다.
A-V 공정
본 공정은, 용매 중, 화합물 (A6) 을, 염기 존재하, 예를 들어, 메탄술포닐클로라이드와 반응시킴으로써, 화합물 (A7) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 3 급 알킬아민이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 －10 - 0 ℃ 이고, 바람직하게는 －5 - 0 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 12 - 24 시간이다.
A-VI 공정
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (A7) 과 디메틸아민염산염을 반응시킴으로써, 화합물 (A8) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 아미드류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 바람직하게는 3 급 알킬아민이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 50 - 120 ℃ 이고, 바람직하게는 80 - 100 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 3 - 72 시간이고, 바람직하게는 12 - 48 시간이다.
본 공정은 마이크로웨이브 조사하에서 실시할 수 있다. 그 때의 반응 시간은, 통상 10 분간 - 3 시간이고, 바람직하게는 15 분간 - 90 분간이다.
A-VII 공정
본 공정은, 용매 중, 화합물 (A8) 을 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액과 반응시킴으로써, 화합물 (A9) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 －78 ℃ - 0 ℃ 이고, 바람직하게는 －78 ℃ - － 40 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 12 - 24 시간이다.
B 법은, 본 발명의 화합물 (B5) 를 제조하는 방법이다.
(B 법)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, 약호는 이하에 나타내는 바와 같은 의의를 갖는다.
Rb1 은, 메틸기를 나타내고,
Rb3 은, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타내고,
Rb4 는, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타내고,
Rb5 는, 수소 원자, 또는, 메틸기를 나타낸다.)
B-I 공정
본 공정은, 용매 중, 화합물 (B1) 을 마그네슘브로마이드 화합물 (B2) 와 반응시킴으로써, 화합물 (B3) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 0 - 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 - 30 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 2 - 6 시간이다.
B-II 공정
본 공정은, 용매 중, 화합물 (B3) 을 삼불화N,N-디에틸아미노황과 반응시킴으로써, 화합물 (B4) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 －78 - 0 ℃ 이고, 바람직하게는 －78 - －40 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 12 - 24 시간이다.
B-III 공정
본 공정은, 용매 중, 팔라듐탄소의 존재하, 화합물 (B4) 에 수소 첨가를 실시함으로써, 화합물 (B5) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정에 있어서의 반응 온도는, 통상 20 - 50 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 30 ℃ 이다.
본 공정에 있어서의 반응 시간은, 통상 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 6 시간이다.
화합물 (A1) 및 화합물 (B1) 은, 공지 화합물이거나, 또는, 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라서 용이하게 제조된다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 여러 가지 형태로 투여할 수 있다.
그 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절, 정맥, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 첩부제, 경점막 (經粘膜) 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는,
정제, 산제, 과립제 등이 사용되지만, 이와 같은 고체 조성물은, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을, 적어도 1 종의 불활성인 부형제, 예를 들어 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합하여 제조된다.
그 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 (胃溶性) 혹은 장용성 (腸溶性) 물질의 필름으로 피막되어 있어도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은,
약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 그 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는,
무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이것들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이것들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는,
연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고, 첩부제 등을 포함한다. 이들 제제에서는, 일반적으로 사용되는 연고 기제 (基劑), 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
첩부제의 경우, 담체로서, 예를 들어, 비수계 기재를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 등을 들 수 있다.
고무계 점착제의 고무 성분으로는, 천연 고무, 폴리이소프렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌·부타디엔 고무 및 폴리이소부틸렌을 들 수 있다.
비수계 기재에는, 추가로 가소제, 점착 부여제, 투과 촉진제 및/또는 안정화제를 함유할 수 있다.
가소제로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 석유계 오일 (파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유 등), 실리콘 오일, 이염기산 에스테르 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등), 액상 지방산 에스테르 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필 등), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다.
점착 부여제로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 로진 유도체 (로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르, 로진의 펜타에리스리톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지, 테르펜 수지 등, 말레산 레진 등을 들 수 있다.
투과 촉진제로는, 피부에 있어서의 투과 촉진 작용이 확인되고 있는 화합물이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는, 탄소수 6-20 의 지방산, 지방족 알코올, 지방산 에스테르, 아미드 또는 에테르, 방향족 유기산, 방향족 알코올, 방향족 유기산 에스테르 또는 에테르 등을 들 수 있다.
안정화제로는, 항산화제, 자외선 흡수제 등을 사용할 수 있다.
항산화제로는, 토코페롤 및 이것들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸하이드록시아니솔을 들 수 있고 ; 자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체 및 디옥산 유도체를 들 수 있다.
흡입제나 경비제 (經鼻劑) 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송 (吹送) 을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다.
건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수 회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 사용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제 (驅出劑), 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
(투여량)
통상 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 - 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로, 혹은 2 회 이상으로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 또는 복수 회로 나누어 투여한다. 또, 경피제로는, 체중당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 또는 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
(병용)
본 발명에서는, 그 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 된다.
(제제예)
이하의 성분으로부터, 본 발명의 첩부제를 제조하였다.
유효 성분 : 실시예 1 의 화합물 10 중량％
고무계 점착제의 고무 성분 : 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 20 ％
가소제 : 유동 파라핀 40 중량％
점착 부여제 : 로진 30 중량％
150 ℃ 에서 상기 성분을 용융 반죽하고, 그 용해 반죽물을 PET 필름에 전연하고, 이어서 폴리에스테르포를 첩합 (貼合) 한 후, 원하는 크기로 절단하여, 첩부제를 얻었다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 중, 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크 (Merck) 사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다.
칼럼용 실리카 겔은 머크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230 ∼ 400 메시), 야마젠사 제조의 실리카 겔 (Hi-FlashTMColumn, INJECT COLUMNTM), 바이오타지사 제조의 실리카 겔 (SNAP, SNAP Ultra) 혹은 후지 실리시아 화학사 제조의 실리카 겔 (FL100B, 크로마토렉스-SO3H) 을 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 야마젠사의 자동 크로마토그래피 장치 (YFLC-5405-FC-GRII, WPrep 2XY), 및 바이오타지사의 자동 크로마토그래피 장치 (Isolera, SP-1) 를 적절히 사용하였다. 또한, 실시예에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, ㎒ : 메가헤르츠, ㎐ : 헤르츠
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H-NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다.
측정 용매는, CDCl3 : 중클로로포름, MeOH-d4 : 중메탄올 혹은, DMSO-d6 : 중디메틸술폭시드를 사용하였다.
분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 오중선을 quint, 육중선을 sext, 칠중선을 hept, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타내었다.
질량 분석 (이하, MS) 은, APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) 법, FAB (Fast Atom Bombardment) 법, EI (Electron Ionization) 법, 혹은 ESI (Electron Spray Ionization) 법으로 실시하였다. 또, 일부 측정에는 이온화법으로서 ESI 와 APCI 를 자동으로 분간하여 측정하고 있는 기종을 사용하였다.
(실시예 1)
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
또한, 이하의 구조식 중의 입체 배치는, 치환기의 상대 배치만을 나타내는 것으로서, 본 실시예의 화합물은 2 개의 에난티오머의 혼합물이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
(1-a)
4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸
4-옥소테트라하이드로피란-3-카르복실산메틸 (20.0 g) 을 무수 테트라하이드로푸란 (800 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (7.5 g, 60 ％ 미네랄 오일) 을 빙랭하 첨가하여, 30 분간 교반하였다. Comin's 시약 (59.5 g) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (30.0 g) 을 담황색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다.
Figure pct00007
(1-b)
4-(3-메톡시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸
4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸 (15.0 g), 3-메톡시페닐붕산 (15.8 g) 및 탄산칼륨 (16.4 g) 을 디옥산 (300 ㎖) 에 현탁하고, 질소 치환 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (3.80 g) 을 첨가하고, 가열 환류하 하룻밤 교반하였다.
반응액을 실온으로 냉각 후, 농축하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (11.8 g) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00008
(1-c)
(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-5-카르복실산메틸
4-(3-메톡시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸 (11.8 g) 을 에탄올 (300 ㎖) 과 아세트산에틸 (60 ㎖) 로 이루어지는 혼합 용매에 용해하고, 질소 치환 후, 10 ％ 팔라듐탄소 (7.0 g, wet) 를 첨가하였다.
수소 분위기하 (50 psi), 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 감압하에서 농축한 후, 표기 화합물 (10.6 g) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00009
(1-d)
(3S*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-5-카르복실산메틸
(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-5-카르복실산메틸 (3.50 g) 과 나트륨메톡시드 (754 ㎎) 를 무수 메탄올 (100 ㎖) 에 용해하고, 가열 환류하 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 농축하였다.
포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 (2.30 g) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00010
(1-e)
[(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-메탄올
(3S*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-5-카르복실산메틸 (2.20 g) 을 무수 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄 (502 ㎎) 을 빙랭하 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 하룻밤 교반하였다.
포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.70 g) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00011
(1-f)
[(3S*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-메탄술폰산메틸에스테르
[(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-메탄올 (1.80 g) 을 염화메틸렌 (40 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.22 g) 을 첨가하였다. 빙랭하 교반하, 메탄술포닐클로라이드 (2.03 g) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 (2.40 g) 을 황색 유상물로서 얻었다.
(1-g)
1-[(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-N,N-디메틸-메탄아민
[(3S*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-메탄술폰산메틸에스테르 (2.40 g) 를 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해하고, 디메틸아민염산염 (5.40 g) 과 트리에틸아민 (4.90 g) 을 첨가하였다.
반응 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/염화메틸렌) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.20 g) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00012
(1-h)
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
1-[(3R*,4R*)-4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로피란-3-일]-N,N-디메틸-메탄아민 (2.00 g) 을 염화메틸렌 (15 ㎖) 에 용해하고, －78 ℃ 로 냉각 후, 1M 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액 (6.0 ㎖) 을 질소 분위기하에서 적하하였다. 반응 혼합물을 ―78 ℃ 에서 3 시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
메탄올 (5 ㎖) 을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 8 로 하고, 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (60 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00013
(실시예 2)
3-[(4R*,5R*)-5-(디메틸아미노메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-일]페놀
또한, 이하의 구조식 중의 입체 배치는, 치환기의 상대 배치만을 나타내는 것으로서, 본 실시예의 화합물은 2 개의 에난티오머의 혼합물이다.
[화학식 7]
Figure pct00014
6,6-디메틸-4-옥소테트라하이드로피란-3-카르복실산메틸 (11.2 g) 과 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (30.9 g) 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 (1-a) - (1-h) 에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (96 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00015
(실시예 3)
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-5-메틸페놀
또한, 이하의 구조식 중의 입체 배치는, 치환기의 상대 배치만을 나타내는 것으로서, 본 실시예의 화합물은 2 개의 에난티오머의 혼합물이다.
[화학식 8]
Figure pct00016
3-메톡시-5-메틸페닐붕산 (3.10 g) 과 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸 (5.40 g) 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 (1-a) - (1-h) 에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (252 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00017
(실시예 4)
3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-2-메틸페놀
또한, 이하의 구조식 중의 입체 배치는, 치환기의 상대 배치만을 나타내는 것으로서, 본 실시예의 화합물은 2 개의 에난티오머의 혼합물이다.
[화학식 9]
Figure pct00018
2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.85 g) 과 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카르복실산메틸 (4.00 g) 을 출발 원료로 하여, 실시예 1 (1-a) - (1-h) 에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 실시함으로써, 표기 화합물 (153 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
(실시예 5)
3-[3-디메틸아미노메틸-4-플루오로테트라하이드로피란-4-일]-페놀
[화학식 10]
Figure pct00020
(5-a)
3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-온
테트라하이드로피란-4-온 (20 g), 파라포름알데히드 (7.00 g), 디메틸아민염산염 (17.0 g) 및 12N 염산 (0.10 ㎖) 을 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해하고, 40 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 에탄올/아세트산에틸 혼합 용매를 첨가하여, 고체를 석출시킨 후, 여과하여 고체를 얻었다.
얻어진 고체에 염화메틸렌 (500 ㎖) 과 암모니아수를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 (300 ㎖) 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 (14.0 g) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00021
(5-b)
4-(3-벤질옥시페닐)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-올
마그네슘편 (0.81 g) 을 무수 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하 요오드메탄 (0.05 ㎖) 과 m-브로모페놀벤질에스테르 (9.00 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 빙랭하 교반하고, 3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-온 (4.30 g) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 을 적하 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
빙랭하, 포화 염화암모늄 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 첨가하고, 염산 가스와 반응시켜, 염산염으로서 고체를 석출시킨 후, 여과하여 고체를 얻었다.
얻어진 고체를 에탄올로 세정하여 담황색 고체 (1.50 g) 를 얻었다. 얻어진 고체에 암모니아수와 염화메틸렌을 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 (1.50 g) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
(5-c)
1-[4-(3-벤질옥시페닐)-4-플루오로테트라하이드로피란-3-일]-N,N-디메틸아미노메탄아민
삼불화N,N-디에틸아미노황 (163 ㎎) 을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해하고, ―40 ℃ 로 냉각 교반하, 4-(3-벤질옥시페닐)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-올 (300 ㎎) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 ―40 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 1 시간에 걸쳐 실온으로 승온하였다.
그 후, 반응 혼합물을 ―5 ℃ 로 냉각시키고, 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (110 ㎎) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00023
(5-d)
3-[3-디메틸아미노메틸-4-플루오로테트라하이드로피란-4-일]-페놀
1-[4-(3-벤질옥시페닐)-4-플루오로테트라하이드로피란-3-일]-N,N-디메틸아미노메탄아민 (110 ㎎) 을 메탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 질소 치환 후, 10 ％ 팔라듐탄소 (55 ㎎, wet) 를 첨가하였다. 수소 분위기하 (1 atm), 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 감압하에서 농축한 후, 실시예 1 (1-h) 와 동일한 조건으로 정제함으로써, 표기 화합물 (25 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
(시험예 1)
(1) 시험 물질의 조제
실시예에 기재된 화합물은, 미리스트산이소프로필 (IPM) 에 3.84 mmol/ℓ 의 농도가 되도록, 용해 혹은 현탁하여 사용하였다. IPM 에 대한 용해 상태의 결과를 표 1 에 나타낸다.
(2) 헤어리스 마우스 피부 투과 시험
동결 헤어리스 마우스 피부 (HR-1 계, 웅성, 7 주령, 니혼 SLC) 는, 실온에서 해동하고, 여분의 피하 지방이 있는 경우에는 가위로 절제하였다. 횡형 확산 셀은, 셀의 외부 재킷에 항온 순환 수조 (37 ℃) 의 물을 흘림으로써, 셀의 온도를 일정하게 유지하였다. 헤어리스 마우스 피부는 φ24 ㎜ 로 타발하고, 횡형 확산 셀에 끼워, 진피측 (리시버측) 에 리시버액 (40 ％ 폴리에틸렌글리콜 400 을 포함한 McIlvaine buffer) 을 0.9 ㎖ 첨가하고, 각질층측 (도너측) 에 도너액 (실시예에 기재된 화합물을 IPM 에 3.84 mmol/ℓ 의 농도가 되도록, 용해 혹은 현탁한 액) 을 0.9 ㎖ 첨가하였다.
도너액을 적용 후, 임의의 시간 (적용 후 2, 4, 6, 8, 24 시간) 경과 후에, 각각 리시버측으로부터 0.45 ㎖ 의 액체를 채취하고, 각각 동량의 새로운 리시버액을 추가하였다. 채취한 액체는 －80 ℃ 에서 보관하였다. 또한, 각 군에 있어서의 예수 (例數) 는 3 예로 하였다.
(3) 피부 투과성 시험 해석법
피부 투과성 시험에서 채취한 액체 중의 화합물을 정량하였다. 얻어진 결과는, 평균값 ± S.D. (N ＝ 3) 로 나타내었다. 각 시점에서 얻어진 리시버측의 액체 중의 약물 농도에 기초하여, 누적 투과량 (mmol/㎠)－시간 (hr) 프로파일을 그래프 상에 플롯하였다.
프로파일로부터 정상시에 있어서의 회귀 직선의 기울기 및 X 축 절편으로부터 각각 피부 투과 속도 (flux, mmol/cm2/hr) 및 Lag time (hr) 을 산출하여, 피부 투과성의 지표로 하였다. 피부 투과성 시험의 결과를 표 1 에 나타내었다.
Figure pct00025
팍셀라돌 (Faxeladol) 은, 3-[(1R,2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실]페놀) (3-[(1R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol)) 을 나타낸다.
(시험예 2) 마우스의 Tail Flick 시험에 있어서의 진통 스코어의 평가
Tail Flick 식 진통 효과 측정 장치 (Ugo Brasile) 와 성체 마우스 (C57BL/6JJmsSlc, 니혼 SLC) 를 평가에 사용하였다. Tail Flick 시험에서는, 동물의 꼬리에 열 자극을 부여하여, 꼬리를 움직이는 도피 반사의 잠시 (潛時) (단위 : 초) 를 측정하였다. 화상을 방지하기 위해, 최장 조사 시간을 10 초로 하였다.
실시예에 기재된 화합물을 Captisol 에 용해 혹은 현탁시켜 시험 물질로서 조정한 후, 그것을 적절히 선택한 농도로 동물에 피하 투여 (10 ㎖/㎏) 하고, 도피 반사의 잠시를 측정하였다. 시험 물질 투여 전의 도피 반사의 잠시를 [투여 전 측정값] 으로 하여, 진통 스코어 (％) 를, [([측정값] － [투여 전 측정값])/(10 － [투여 전 측정값])] × 100 으로서 산출하였다.
진통 스코어가 50 ％ 가 되는 용량을 산출함으로써 ED50 을 결정하였다. 본 시험의 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00026
상기 2 개의 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 피부 투과성 및 강한 진통 작용을 나타내었다.

Claims (14)

  1. 식 (I) 의 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00027

    (식 중, 각 기호는, 이하의 의의를 갖는다.
    R1 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
    R2 는, 수소 원자, 또는, 불소 원자이다.
    R3 은, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
    R4 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.
    R5 는, 수소 원자, 또는, 메틸기이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자인, 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자인, 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자인, 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 수소 원자인, 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 의 화합물이, 이하에 나타내는 화합물 중 어느 것인 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
    3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
    3-[(4R*,5R*)-5-(디메틸아미노메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-일]페놀
    3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-5-메틸페놀
    3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]-2-메틸페놀
    3-[3-디메틸아미노메틸-4-플루오로테트라하이드로피란-4-일]-페놀
  7. 이하에 나타내는 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
    3-[(3R*,4R*)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
  8. 이하에 나타내는 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
    3-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노메틸)테트라하이드로피란-4-일]페놀
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    첩부제인, 의약 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 화합물, 또는, 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    통증이, 암성 동통 및/또는 비암성 만성 동통인 의약 조성물.
  14. 제 9 항 또는 제 10 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는, 통증의 치료 및/또는 예방 방법.
KR1020207022140A 2018-02-06 2019-02-05 아미노알킬 화합물 KR20200118022A (ko)

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