ES2963437T3 - Compuesto de aminoalquilo - Google Patents

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Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar un nuevo compuesto para el tratamiento y/o prevención del dolor, que tenga una excelente penetrabilidad en la piel y sea menos irritante para la piel. El medio para resolver el problema es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. (En la fórmula (I), R1 es un grupo metilo, etc., R2 es un átomo de flúor, etc., R3 es un grupo metilo, etc., R4 es un grupo metilo, etc., y R5 es un grupo metilo, etc.). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de aminoalquilo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso, una sal del mismo, o un hidrato del mismo utilizado para tratar y/o prevenir el dolor, que tiene una excelente permeación cutánea y una irritación de la piel reducida, y se refiere además a un parche que contiene el compuesto.
Antecedentes de la técnica
Una preparación de tipo absorción percutánea es una preparación destinada a administrar un ingrediente activo a través de la piel al torrente sanguíneo circulatorio sistémico. Las características de las preparaciones de tipo absorción percutánea incluyen ser no invasivas, persistentes, no sufrir efecto de primer paso, ser capaces de observar visualmente el estado de dosificación y ser fácil de interrumpir la dosificación (Bibliografía de no patentes 1).
Las preparaciones de tipo absorción percutánea emplean principalmente un método que requiere una técnica de mejora de la penetración que realiza un cambio en la función de barrera del estrato córneo, o un método que formula un compuesto capaz de ser absorbido percutáneamente en un parche de absorción percutánea. Ejemplos de métodos que requieren una técnica de mejora de la penetración incluyen un método con un potenciador de la penetración y un método que rompe estructuralmente el estrato córneo, por ejemplo, con una microaguja. Sin embargo, dado que estos métodos irritan la piel, se ha informado de efectos secundarios tales como prurito y eritema en el lugar de aplicación (Bibliografía de no patentes 2 a 5).
Cuando la cantidad de un potenciador de penetración excede un límite superior, la irritación de la piel tiende a aumentar, lo que puede causar enrojecimiento, edema o similares. El método que formula un compuesto en un parche de absorción percutánea, que utiliza poco o ningún potenciador de penetración o similares, se ha utilizado principalmente alterando la vía de administración de fármacos que son difíciles de administrar por vía oral o similares. Dado que este tipo de estudios sobre medicamentos existentes que pueden absorberse por vía percutánea se han llevado a cabo extensamente durante mucho tiempo, se dice que será difícil encontrar un nuevo compuesto de esa forma en el futuro. Para un nuevo parche, se espera diseñar un compuesto que tenga capacidad de absorción percutánea mediante un nuevo desarrollo sintético centrado en, por ejemplo, las propiedades físicas necesarias para la absorción.
Actualmente, existen varios parches de uso clínico para tratar el dolor causado por el cáncer y el dolor crónico no relacionado con el cáncer. Tales parches, aunque exhiben potentes efectos medicinales, a menudo tienen efectos secundarios tales como vómitos, náuseas y estreñimiento. También se han informado efectos secundarios tales como picazón y eritema en el sitio de aplicación (Bibliografía de no patentes 6 a 8), porque a menudo se usa un potenciador de la penetración percutánea en parches, ya que la permeación cutánea del fármaco principal es generalmente baja. Adicionalmente, muchos fármacos analgésicos actualmente en uso clínico no presentan permeación cutánea debido a su estructura, propiedades físicas, o similares, y se utilizan en métodos de administración de agentes orales, inyectables y similares (Bibliografía de no patentes 9 a 11). Nuevos compuestos adecuados para parches, que son tan eficaces como los analgésicos utilizados como agentes orales, inyectables o similares, son necesarios como medicamento que amplía la gama de opciones para el tratamiento y/o prevención del dolor.
Faxeladol, el compuesto 3-[(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]ciclohexil]fenol) representado por la siguiente fórmula, se conoce como un medicamento de aplicación oral que tiene acción analgésica (Bibliografía de no patentes 1).
[Fórmula 1]
Se conocen compuestos analgésicos adicionales a partir de la Bibliografía de no patentes 2 y la Bibliografía de no patentes 12.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: Traducción al japonés de la publicación de solicitud internacional PCT n.° 2009-507875 Bibliografía de patentes 2: EP 0753506 A1
Bibliografía de no patentes
Bibliografía de no patentes 1: British Journal of Pharmacology (2015) 172, 2179-2209.
Bibliografía de no patentes 2: Am J Clin Dermatol 2000: 1: 361-368
Bibliografía de no patentes 3: Ther Deliv. Jul. 2010; 1 (1): 109-131.
Bibliografía de no patentes 4: Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 2017:10289-298.
Bibliografía de no patentes 5: Dermatol Surg 2017;0:1-8.
Bibliografía de no patentes 6: Curr Med Res Opin. Marzo 2006; 22 (3): 501-509.
Bibliografía de no patentes 7: Cutan Ocul Toxicol. Dic. 2010; 29 (4): 241-246.
Bibliografía de no patentes 8: Contact Dermatitis. Dic. 2008; 59(6): 366-369.
Bibliografía de no patentes 9: Molecules 2018, 23, 681.
Bibliografía de no patentes 10: Health, Labor and Welfare Policy Grants (Research on Chronic Pain), "Research on Constructing a System for the Treatment and Education of Chronic Pain Problems" Study Group (supervision), Working Group for Preparation of Clinical Practice Guideline for Chronic Pain (ed.), "Clinical Practice Guideline for Chronic Pain ", Publication Department of Medical Books, Shinko Trading Co., Ltd., 5 de abril, 2018 Bibliografía de no patentes 11: General Hospital Psychiatry 31 (2009) 206-219.
Bibliografía de no patentes 12: Archiv der Pharmazie, vol. 320, 1987, 1099-1103.
Sumario de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han sintetizado y estudiado intensivamente una amplia gama de compuestos novedosos y, como resultado, han descubierto que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene efectos secundarios reducidos, exhibe una fuerte acción analgésica, tiene buena farmacocinética y solubilidad, y tiene permeación cutánea sin irritación de la piel, y por lo tanto se ha completado la presente invención.
Solución al problema
De manera específica, la presente invención es como se describe a continuación.
[1] Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 2]
en donde cada símbolo tiene el siguiente significado:
R1 es un átomo de hidrógeno grupo metilo;
R2 es un átomo de hidrógeno átomo de flúor;
R3 es un átomo de hidrógeno grupo metilo;
R4 es un átomo de hidrógeno grupo metilo; y
R5 es un átomo de hidrógeno grupo metilo.
[2] El compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
[3] El compuesto de acuerdo con [1] o [2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno.
[4] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de hidrógeno.
[5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno.
[6] El compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es uno cualquiera de los compuestos que se muestran a continuación:
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol;
3-[(4R*,5R*)-5-(Dimetilaminometil)-2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il]fenol;
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-5-metilfenol;
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-2-metilfenol;
3-[3-Dimetilaminometil-4-fluorotetrahidropiran-4-il]-fenol.
[7] El compuesto que se muestra a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol.
[8] El compuesto que se muestra a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
3-[(3R,4R)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol.
[9] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
[10] La composición farmacéutica de acuerdo con [9], en donde la composición está en forma de un parche.
[11] La composición farmacéutica de acuerdo con [9] o [10], para su uso para tratar y/o prevenir el dolor.
[12] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor.
[13] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con [11], en donde el dolor es dolor canceroso y/o dolor crónico no canceroso.
Efectos ventajosos de la invención
Dado que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al tener una estructura química específica, tiene propiedades diferentes en varios aspectos de las de los analgésicos conocidos, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se considera útil como medicamento novedoso. El compuesto de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen excelentes propiedades en términos de actividad analgésica, biodisponibilidad, actividadin vitro,actividadin vivo,inicio rápido de la eficacia del fármaco, eficacia sostenida del fármaco, estabilidad física, interacción de fármacos, toxicidad o similares, y son útiles como medicamento. Asimismo, el compuesto de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una excelente solubilidad en una composición empleada en un parche, que se consigue optimizando el peso molecular, la solubilidad en grasas y similares, y además tienen una excelente permeación cutánea. Así, el compuesto de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles ya que ejercen un efecto excelente cuando se usan como parche.
Descripción de realizaciones
En adelante, la presente invención se describe con detalle.
A continuación, se describen aspectos adecuados de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 3]
en donde cada símbolo tiene el siguiente significado:
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Un aspecto particularmente preferido de la presente invención es un compuesto descrito en el Ejemplo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención se denominan generalmente de acuerdo con la nomenclatura de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC).
En el nombre del compuesto de la presente invención, si la estructura del compuesto tiene un átomo que es un centro asimétrico, su configuración absoluta puede estar indicada por R y S (escrito con número de posición).
La configuración relativa se puede indicar colocando una estrella (R* y S*) en la indicación de configuración cuando la configuración central asimétrica se describe inicialmente como R o S, o colocando un prefijo (símbolo) rel- (que significa relativo) antes del nombre.
Una mezcla racémica generalmente está indicada sin, en particular, R y S por su configuración absoluta, aunque a veces se indica con un símbolo RS o SR en lugar de R* o S*, o colocando un prefijo (símbolo) rac- (que significa racémico) antes del nombre.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que puede usarse como medicamento.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede absorber agua o humedad o formar un hidrato cuando se deja en el aire o mediante recristalización. Varios hidratos, solvatos y compuestos polimórficos también se incluyen en la presente invención.
El compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo puede tener varios tipos de isómeros tales como un isómero geométrico, p. ej., un isómero cis o un isómero trans, un tautómero y un isómero óptico, p. ej., una forma d o una forma 1, dependiendo del tipo y combinación de sustituyentes. Salvo que se especifique lo contrario, todos los isómeros, estereoisómeros y mezclas de estos isómeros y estereoisómeros en cualquier proporción también se incluyen en el compuesto. Una mezcla de estos isómeros puede separarse mediante un medio de separación conocido.
Una forma marcada del compuesto, más específicamente, un compuesto en el que uno o más átomos del compuesto se reemplazan con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S), también está incluido en el compuesto de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede producir de acuerdo con el Método A o el Método B descritos a continuación.
El disolvente utilizado en la reacción de cada etapa del Método A o del Método B a continuación no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y hasta cierto punto disuelva los materiales de partida, y, por ejemplo, se selecciona de los siguientes grupos de disolventes.
Los grupos de disolventes incluyen: hidrocarburos tales como pentano, n-hexano, octano, éter de petróleo, ligroína, ciclohexano; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona, triamida de hexametilfosfato; éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetil éter de dietilen glicol, éter ciclopentilmetílico; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, metilcelosolve; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas tales como sulfolano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, carbonato de dietilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, 4-metil-2-pentanona, metil isobutil cetona, isoforona, ciclohexanona; compuestos nitro como nitroetano, nitrobenceno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno, cloroformo, tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido trifluoroacético; aminas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Da BCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piperidina; agua; o una mezcla de estos disolventes.
La base utilizada en la reacción de cada etapa del Método A o del Método B a continuación es uno cualquiera de los carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de litio; acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de litio, acetato de cesio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido potásico, hidróxido de bario, hidróxido de litio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de sodio, fosfato potásico; sales de metales alcalinos, tales como L-prolina de sodio, L-prolina de potasio; bases inorgánicas tales como fluoruros de metales alcalinos, p. ej., fluoruro de sodio, fluoruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio; trialquilsilóxidos de metales alcalinos tales como trimetilsilóxido de sodio, trimetilsilóxido de potasio, trimetilsilóxido de litio; bases orgánicas como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, choridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); amidas de metales alcalinos tales como diisopropilamida de litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio; y aminoácidos tales como prolina.
En la reacción de cada etapa del Método A o Método B a continuación, la temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, o similares, y el tiempo de reacción varía dependiendo del disolvente, material de partida, reactivo, temperatura de reacción, o similares.
En la reacción de cada etapa del Método A o Método B a continuación, una vez terminada la reacción, cada compuesto de interés se toma de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se neutraliza apropiadamente y, si hay materia insoluble presente, la mezcla se filtra para eliminar la materia. Después, se añaden agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, y la capa orgánica resultante que contiene el compuesto de interés se separa, se lava con agua o similar y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, o similares. Después de la filtración, el disolvente se elimina por destilación para obtener el compuesto de interés. Si es necesario, el compuesto de interés obtenido se puede separar y purificar combinando adecuadamente métodos comúnmente utilizados para el aislamiento y la purificación de compuestos orgánicos, tal como recristalización, reprecipitación, cromatografía y otros métodos convencionales. La cromatografía incluye, por ejemplo, cromatografía en columna de adsorción con un vehículo como gel de sílice, alúmina, florisil a base de gel de sílice y magnesio, o sílice SO3H (fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.); métodos con un adsorbente sintético tal como cromatografía en columna de partición con un vehículo tal como Cephadex LH-20 (fabricado por Pharmacia), Amberlight XAD-11 (fabricado por Rohm and Haas Company), o DIAION HP-20 (fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation); cromatografía de intercambio iónico; y cromatografía en columna de fase normal/fase inversa con gel de sílice o gel de sílice alquilado (preferentemente, cromatografía líquida de alta resolución), algunos de los cuales se combinan según sea apropiado cuando el compuesto de interés se eluye con un eluyente apropiado. Cuando el compuesto de interés es insoluble en un disolvente, el compuesto se puede purificar lavando el producto bruto sólido obtenido con un disolvente. El compuesto de interés en cada etapa también se puede utilizar en la siguiente reacción tal cual sin purificación.
(Método de producción general)
En las siguientes fórmulas, la descripción que indica la conformación de los compuestos muestra la configuración relativa de cada sustituyente, pero no la configuración absoluta de cada sustituyente.
El método A es un método para producir un compuesto (A8) o (A9) de la presente invención.
(Método A)
L representa un grupo saliente empleado habitualmente en la técnica, tal como un grupo sulfoniloxi. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metanosulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
Ra1 representa un grupo metilo,
Ra2 representa un grupo metilo,
Ra3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
Ra4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
Ra5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Etapa A-I
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (A1) con un compuesto de ácido bórico (A2) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto (A3).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente una amida o un éter, más preferentemente N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano.
La base utilizada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, más preferentemente carbonato de potasio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 50 a 120 °C, preferentemente del 80 al 100 °C. El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 3 a 72 horas, preferentemente de 12 a 48 horas.
Esta etapa se puede realizar bajo irradiación de microondas. El tiempo de reacción en este caso es habitualmente de 10 minutos a 3 horas, preferentemente de 15 a 90 minutos.
Etapa A-II
Esta etapa es una etapa de hidrogenación de un compuesto (A3) en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente para producir un compuesto (A4).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un alcohol, más preferentemente metanol.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 20 a 50 °C, preferentemente de 20 a 30 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 1 a 6 horas.
Etapa A-III
Esta etapa es una etapa de isomerización de un compuesto (A4) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto (A5).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un alcohol, más preferentemente metanol.
La base utilizada en esta etapa es preferentemente un alcóxido de metal alcalino, más preferentemente metóxido de sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 20 a 100 °C, preferentemente del 40 al 70 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente entre 20 y 24 horas.
Etapa A-IV
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (A5) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente para producir un compuesto (A6).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un éter, más preferentemente tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 0 a 60 °C, preferentemente de 0 a 20 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 1 a 2 horas.
Etapa A-V
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (A6) con, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto (A7).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, más preferentemente diclorometano.
La base utilizada en esta etapa es preferentemente una alquilamina terciaria, más preferentemente trietilamina. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -10 a 0 °C, preferentemente de -5 a 0 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 12 a 24 horas.
Etapa A-VI
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (A7) con clorhidrato de dimetilamina en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto (A8).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente una amida o un éter, más preferentemente N,N-dimetilformamida.
La base utilizada en esta etapa es preferentemente una alquilamina terciaria, más preferentemente trietilamina. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 50 a 120 °C, preferentemente del 80 al 100 °C. El tiempo de reacción en la etapa es habitualmente de 3 a 72 horas, preferentemente de 12 a 48 horas.
Esta etapa se puede realizar bajo irradiación de microondas. El tiempo de reacción en este caso es habitualmente de 10 minutos a 3 horas, preferentemente de 15 a 90 minutos.
Etapa A-VII
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (A8) con una solución de tribromuro de boro en cloruro de metileno en un disolvente para producir un compuesto (A9).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, más preferentemente diclorometano.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -78 °C a 0 °C, preferentemente de -78 °C a -40 °C. El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 12 a 24 horas.
El método B es un método para producir un compuesto (B5) de la presente invención.
(Método B)
[Fórmula 5]
Rb1 representa un grupo metilo;
Rb3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
Rb4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
Rb5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Etapa B-I
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (B1) con un compuesto de bromuro de magnesio (B2) en un disolvente para producir un compuesto (B3)
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un éter, más preferentemente tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 0 a 60 °C, preferentemente de 0 a 30 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 6 horas.
Etapa B-II
Esta etapa es una etapa de hacer reaccionar un compuesto (B3) con trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre en un disolvente para producir un compuesto (B4).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, más preferentemente diclorometano.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -78 °C a 0 °C, preferentemente de -78 °C a -40 °C. El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 12 a 24 horas.
Etapa B-III
Esta etapa es una etapa de hidrogenación de un compuesto (B4) en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente para producir un compuesto (B5).
El disolvente utilizado en esta etapa es preferentemente un alcohol, más preferentemente metanol.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 20 a 50 °C, preferentemente de 20 a 30 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 24 horas, preferentemente de 1 a 6 horas.
El compuesto (A1) y el compuesto (B1) son compuestos conocidos o se producen fácilmente de acuerdo con métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos o mediante métodos similares a los mismos.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en diversas formas.
La administración del mismo puede ser administración oral en forma de comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo, un polvo, una solución, o similar, o administración parenteral en forma de inyección tal como, inyección intraarticular, intravenosa o intramuscular, un supositorio, un colirio, una pomada ocular, un líquido transdérmico, una pomada, un parche, un líquido transmucoso, un parche transmucoso, un inhalante, o similar.
Se utiliza una composición sólida para administración oral en forma de un comprimido, un polvo, un gránulo o similar. Dicha composición sólida se produce mezclando uno o más ingredientes activos con al menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio.
La composición puede contener un aditivo inactivo tal como un lubricante, p. ej., tales como estearato de magnesio, un disgregante, p. ej., carboximetil almidón de sodio, un estabilizador o un solubilizante, según métodos convencionales. El comprimido o píldora puede estar recubierto de azúcar o de una película de una sustancia soluble en el estómago o el intestino, según se requiera.
Se utiliza una composición líquida para administración oral en forma de una emulsión, solución, suspensión, jarabe o elixir farmacéuticamente aceptable, y contiene un diluyente inactivo de uso general, tal como agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener, aparte del diluyente inactivo, un agente auxiliar tal como un solubilizante, un agente humectante o un agente de suspensión, un edulcorante, un aroma, un agente aromático o antiséptico.
La inyección para administración parenteral contiene una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa esterilizada. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol y polisorbato 80. Dichas composiciones también pueden contener un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un dispersante, un estabilizante o un adyuvante de la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de un desinfectante o irradiación. Como alternativa, se pueden producir y usar produciendo una composición sólida esterilizada y luego disolviendo o suspendiendo la composición sólida en agua aséptica o disolvente aséptico para inyección justo antes de su uso.
La preparación externa incluye una pomada, un apósito, una crema, una gelatina, una cataplasma, una pulverización, una loción, un colirio, un ungüento para los ojos y un parche. Dicha preparación externa contiene una base de ungüento, una base de loción, un líquido acuoso o no acuoso, una suspensión o una emulsión que se utiliza generalmente. Ejemplos de base de pomada o base de loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanca, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol y sesquioleato de sorbitano.
En el parche, se puede utilizar como vehículo una base no acuosa o similar. Ejemplos específicos del mismo incluyen un adhesivo a base de caucho, un adhesivo acrílico y un adhesivo de silicona.
Ejemplos de un componente de caucho del adhesivo a base de caucho incluyen un caucho natural, poliisopreno, un copolímero de bloques de estireno/isopreno/estireno, copolímeros de bloque de estireno-butadieno-estireno, un caucho de estireno-butadieno y poliisobutileno.
La base no acuosa puede contener además un plastificante, un adherente, un potenciador de la permeación y/o un estabilizador.
El plastificante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen un aceite a base de petróleo (tal como aceite de proceso parafínico, aceite de proceso nafténico o aceite de proceso aromático), escualano, escualeno, un aceite vegetal (tal como aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de resina o aceite de cacahuete), aceite de silicona, éster de ácido dibásico (tal como ftalato de dibutilo o ftalato de dioctilo), un caucho líquido (tal como polibuteno o caucho de isopreno líquido), un éster de ácido graso (tal como miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo o sebacato de diisopropilo), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y crotamitón.
El adherente no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen un derivado de colofonia (tal como colofonia, éster de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, éster de glicerina de colofonia hidrogenada, éster de pentaeritritol de colofonia), una resina de hidrocarburo saturado cicloalifático, una resina de hidrocarburo alifático, una resina terpénica y una resina maleica.
El potenciador de la permeación no está particularmente limitado siempre que sea un compuesto que tenga una acción potenciadora de la permeación reconocida en la piel, y ejemplos específicos del mismo incluyen un ácido graso, un alcohol alifático o un éster de ácido graso, amida o éter que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, un ácido orgánico aromático, un alcohol aromático, un éster o éter de ácido orgánico aromático.
Como estabilizador, se puede utilizar un antioxidante, un absorbente de UV, o similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen tocoferol y un derivado éster del mismo, ácido ascórbico, estearato del ácido ascórbico, ácido nordihidroguayarético, dibutil hidroxitolueno (BHT) y butil hidroxianisol. Los ejemplos del absorbente de UV incluyen un derivado del ácido p-aminobenzoico, un derivado del ácido antranílico, un derivado del ácido salicílico, un derivado de cumarina, un compuesto a base de aminoácidos, un derivado de imidazolina, un derivado de pirimidina y un derivado de dioxano.
Como agente de inhalación o agente transmucoso tal como un agente transnasal, se utilizan aquellos en forma de un sólido, líquido o semisólido, y pueden producirse mediante un método conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden contener un excipiente conocido, un ajustador del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un espesante, o similares, según corresponda. Para la administración, puede usarse un dispositivo apropiado para inhalación o insuflación. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido tal como un dispositivo de inhalación de dosis medida o nebulizador, un compuesto puede administrarse solo o como una mezcla formulada en forma de polvo, o como una combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de solución o suspensión.
Un inhalador de polvo seco o similar puede ser un dispositivo para administración única o administraciones múltiples y puede usarse con un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, el inhalador puede tener la forma de un aerosol presurizado con un agente de eyección, por ejemplo, un gas adecuado, tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono, etc.
(Dosificación)
En el caso de la administración oral habitual, la dosificación al día es aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg, e incluso más preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, que se administra en una sola dosis o en dos o más dosis. En el caso de administración intravenosa, una dosis adecuada por día es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, y se administra en una dosis única o en una pluralidad de dosis por día. En el caso de un agente transdérmico, se administran aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal en una dosis única o en varias dosis al día. La dosis se determina de forma adecuada e individual teniendo en cuenta los síntomas, edad y género del individuo, o similares.
(Uso combinado)
En la presente invención, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con diversos agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades para las que se cree que esos agentes son eficaces. El uso de dicha combinación se puede realizar mediante administración concurrente o mediante administración separada de forma continua o a intervalos deseados. La preparación para administración concurrente puede estar en forma de una preparación combinada o de preparaciones separadas.
(Ejemplo de formulación)
El parche de la presente invención se produjo a partir de los siguientes ingredientes:
Principio activo: Compuesto del ejemplo 110 % en peso
Componente de caucho del adhesivo a base de caucho: copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno 20 % en peso
Plastificante: Parafina líquida 40 % en peso
Adherente: Colofonia 30 % en peso
Los ingredientes anteriores se fundieron y se mezclaron a 150 °C, y la mezcla disuelta se extendió sobre una película de PET, luego se aplicó la tela de poliéster y la película obtenida se cortó al tamaño deseado para obtener un parche.
Ejemplos
En adelante, la presente invención se describe con detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de ensayo. En los Ejemplos, la elución en cromatografía en columna se observó mediante cromatografía en capa fina (TLC). En la observación por TLC, se empleó como placa de TLC un gel de sílice 60F254 fabricado por Merck KGaA, un disolvente usado como disolvente de elución en cromatografía en columna se empleó como disolvente de desarrollo, y se empleó un detector de UV como método de detección.
El gel de sílice utilizado para las columnas fue gel de sílice SK-85 (malla de 230 a 400) fabricado por Merck KGaA, gel de sílice (Columna Hi-Flash(TM), INYECT COLUMN(TM)) fabricado por YAMAZEN CORPORATION, gel de sílice (SNAP, SNAP Ultra) fabricado por Biotage Japan Ltd., o gel de sílice (FL100B, Chromatrex-SO3H) fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. Además de la cromatografía en columna de rutina, se utilizaron según el caso un dispositivo de cromatografía automatizado (YFLC-5405-FC-GRII, WPrep 2XY) fabricado por YAMAZEN CORPORATION y un dispositivo de cromatografía automatizado (Isolera, SP-1) fabricado por Biotage Japan Ltd. Obsérvese que las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos tienen los siguientes significados:
mg: miligramo, g: gramo, ml: mililitro, MHz: megahercios, Hz: hercios.
En los siguientes ejemplos, resonancia magnética nuclear (en adelante denominada 1H-NMR) se obtuvieron espectros utilizando tetrametilsilano como patrón, y los valores de desplazamiento químico se expresaron mediante valores 5 (ppm).
Los disolventes utilizados para las mediciones fueron CDCl.3: cloroformo deuterado, MeOH-d4: metanol deuterado o DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado.
Para patrones divididos, un singlete estaba representado por s, un doblete por d, un triplete por t, un cuadruplete por c, un quintuplete por quint, un sextete por sext, un septete por hept, un multiplete por m, y amplio por a.
La espectrometría de masas (en adelante, MS) se realizó mediante el método de ionización química a presión atmosférica (APCI), Método de bombardeo atómico rápido (FAB), Método de ionización electrónica (EI) o método de ionización por pulverización de electrones (ESI). Adicionalmente, para algunas medidas, se utilizaron modelos de dispositivos que seleccionan y utilizan automáticamente ESI o APCI como método de ionización para la medición. (Ejemplo 1)
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol
La configuración en la siguiente fórmula muestra solo la configuración relativa de los sustituyentes. El compuesto de este Ejemplo es una mezcla de dos enantiómeros.
[Fórmula 6]
(1-a)
4-(Trifluorometilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-pirano-5-carboxilato de metilo
Se disolvió 4-oxotetrahidropiran-3-carboxilato de metilo (20,0 g) en tetrahidrofurano anhidro (800 ml). A esto, se añadió hidruro de sodio (7,5 g, 60 % de aceite mineral) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió reactivo de Comins (59,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces y con solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título (30,0 g) como un aceite amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 54,46 (m, 2H), 3,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (m, 2H).
(1-b)
4-(3-Metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piran-5-carboxilato de metilo
4-(Trifluorometilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piran-5-carboxilato de metilo (15,0 g), ácido 3-metoxifenilbórico (15,8 g) y carbonato potásico (16,4 g) se suspendieron en dioxano (300 ml). Después de la purga con nitrógeno, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3,80 g) y la mezcla se agitó calentando y refluyendo durante la noche.
La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua dos veces y con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título (11,8 g) como un aceite amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,51 (m, 2H).
(1-C)
(3R*,4R*)-4-(3-Metoxifenil)tetrahidropiran-5-carboxilato de metilo
Se disolvió 4-(3-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piran-5-carboxilato de metilo (11,8 g) en un disolvente mixto que consistía en etanol (300 ml) y acetato de etilo (60 ml), y tras purgarlo con nitrógeno, se añadió paladio sobre carbono al 10 % (7,0 g, húmedo).
Bajo una atmósfera de hidrógeno (2,37 MPa (50 psi)), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,6 g) en forma de un aceite de color marrón claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,21-7,28 (m, 1H), 6,76-6,89 (m, 3H), 4,18-4,32 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,04-3,10 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,23-1,28 (m, 1H).
(1-d)
(3S*,4R*)-4-(3-Metoxifenil)tetrahidropiran-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron (3R*,4R*)-4-(3-metoxifenil)tetrahidropiran-5-carboxilato de metilo (3,50 g) y metóxido de sodio (754 mg) en metanol anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó bajo calentamiento y reflujo durante toda la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces y con solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,30 g) como un aceite amarillo.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 87,20-7,28 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 3H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,92-3,06 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H).
(1-e)
[(3R*,4R*)-4-(3-Metoxifenil)tetrahidropiran-3-il metanol
Se disolvió (3S*,4R*)-4-(3-metoxifenil)tetrahidropiran-5-carboxilato de metilo (2,20 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml). En una atmósfera de nitrógeno, se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (502 mg) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título (1,70 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 87,22-7,28 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 3H), 4,21-4,26 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,27-3,55 (m, 4H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H).
(1-f)
[(3S*,4R*)-4-(3-Metoxifenil)tetrahidropiran-3-il]-metanosulfonato de metilo
Se disolvió [(3R*,4R*)-4-(3-metoxifenil)tetrahidropiran-3-il]-metanol (1,80 g) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió trietilamina (1,22 g). Mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,03 g). Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,40 g) como un aceite amarillo.
(1-g)
1-[(3R*,4R*)-4-(3-Metoxifenil)tetrahidropiran-3-il]-N,N-dimetil-metanamina
Se disolvió [(3S*,4R*)-4-(3-metoxifenil)tetrahidropiran-3-il]-metanosulfonato de metilo (2,40 g) en dimetilformamida (15 ml) y se añadieron clorhidrato de dimetilamina (5,40 g) y trietilamina (4,90 g).
La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (0,20 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 57,30 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
(1-h)
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol
Se disolvió 1-(3R*,4R*)-4-(3-metoxifenil)tetrahidropiran-3-il]-N,N-dimetilmetanamina (2,00 g) en cloruro de metileno (15 ml), y después de enfriar hasta -78 °C, se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (6,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Después de añadir metanol (5 ml), la mezcla se ajustó a pH 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,15-7,19 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H), 4,30-4,34 (dd, J = 11,6 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,03-4,07 (dd, J = 11,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,45-3,51 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,14-3,19 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,79-1,90 (m, 3H), 1,73 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 236 (M+H)+. (Ejemplo 2)
3-[(4R*,5R*)-5-(Dimetilaminometil)-2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il]fenol
La configuración en la siguiente fórmula muestra solo la configuración relativa de los sustituyentes. El compuesto de este Ejemplo es una mezcla de los dos enantiómeros.
[Fórmula 7]
Los materiales de partida, 6,6-dimetil-4-oxotetrahidropiran-3-carboxilato de metilo (11,2 g) y 2-[N,N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (30,9 g), se hicieron reaccionar, y el producto resultante se elaboró de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1 (1-a) a (1-h) para obtener el compuesto del título (96 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,65 (m, 3H), 4,11 (d, J1 = 12,8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 8H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 264 (M+H)+.
(Ejemplo 3)
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-5-metilfenol
La configuración en la siguiente fórmula muestra solo la configuración relativa de los sustituyentes. El compuesto de este Ejemplo es una mezcla de los dos enantiómeros.
[Fórmula 8]
Los materiales de partida, ácido 3-metoxi-5-metilfenilbórico (3,10 g) y 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piran-5-carboxilato de metilo (5,40 g) se hicieron reaccionar, y el producto resultante se elaboró de acuerdo con el método del Ejemplo 1(1-a) a (1-h) para obtener el compuesto del título (252 mg) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,56-2,55 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 250 (M+H)+.
(Ejemplo 4)
3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-2-metilfenol
La configuración en la siguiente fórmula muestra solo la configuración relativa de los sustituyentes. El compuesto de este Ejemplo es una mezcla de los dos enantiómeros.
[Fórmula 9]
Los materiales de partida, 2-(3-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,85 g) y 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piran-5-carboxilato de metilo (4,00 g) se hicieron reaccionar, y el producto resultante se elaboró de acuerdo con el método del Ejemplo 1(1-a) a (1-h) para obtener el compuesto del título (153 mg) como sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J1 = 12,8 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 4H), 3,17 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 2,82-2,81 (m, 6H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 250 (M+H)+.
(Ejemplo 5)
3-[3-Dimetilaminometil-4-fluorotetrahidropiran-4-il]-fenol
[Fórmula 10]
(5-a)
3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-ona
Se disolvieron tetrahidropiran-4-ona (20 g), paraformaldehído (7,00 g), clorhidrato de dimetilamina (17,0 g) y ácido clorhídrico 12 N (0,10 ml) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo un disolvente mixto de etanol/acetato de etilo para precipitar un sólido, y después se realizó filtración para obtener el sólido.
Al sólido obtenido, se le añadieron cloruro de metileno (500 ml) y agua amoniacal y la solución se repartió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (300 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (14,0 g) como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 84,17-4,03 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,53-2,49 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,19 (s, 6H).
(5-b)
4-(3-Benciloxifenil)-3-(dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-ol
Se suspendieron trozos de magnesio (0,81 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se añadieron yodometano (0,05 ml) y éster m-bromofenol bencílico (9,00 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó enfriando con hielo y se añadió gota a gota una solución de 3-(dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-ona (4,30 g) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
En enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno, se combinó la capa orgánica y luego la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se hizo reaccionar con ácido clorhídrico gaseoso para precipitar un sólido como una sal de clorhidrato, y después se realizó filtración para obtener el sólido.
El sólido obtenido se lavó con etanol para obtener un sólido amarillo claro (1,50 g). Al sólido obtenido, se añadieron amoniaco, agua y cloruro de metileno, y la solución se repartió. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,50 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,17-4,13 (m, 1H), 4,01 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,17-1,93 (m, 9H), 1,57 (m, 1H). (5-c)
1-[4-(3-Benciloxifenil)-4-fluorotetrahidropiran-3-il]-N,N-dimetilaminometanamina
Se disolvió trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (163 mg) en cloruro de metileno (5 ml) y, con agitación y enfriamiento a -40 °C, se añadió gota a gota una solución de 4-(3-benciloxifenil)-3-(dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-ol (300 mg) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 2 horas y se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora.
Después, la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C, se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol) para obtener el compuesto del título (110 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,44-7,42 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,11-4,07 (dd, J = 11,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,55 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,44-2,15 (m, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,89-1,74 (m, 2H).
(5-d)
3-[3-Dimetilaminometil-4-fluorotetrahidropiran-4-il]-fenol
Se disolvió 1-[4-(3-benciloxifenil)-4-fluorotetrahidropiran-3-il]-N,N-dimetilaminometanamina (110 mg) en metanol (3 ml), y después de la purga con nitrógeno, se añadió paladio sobre carbono al 10% (55 mg, húmedo). Bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida y luego se purificó en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1 (1-h) para obtener el compuesto del título (25 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,57 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,45-2,11 (m, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), MS (APCI) m/z: 254 (M+H)+. (Ejemplo de ensayo 1)
(1) Preparación de la muestra de ensayo
Los compuestos descritos en los Ejemplos se disolvieron o suspendieron en miristato de isopropilo (IPM) a una concentración de 3,84 mmol/l y se usó el producto resultante. Los resultados del estado de disolución en IPM se muestran en la Tabla 1.
(2) Ensayo de permeación cutánea de un ratón sin pelo
La piel congelada de un ratón sin pelo (cepa HR-1, macho, de 7 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) se descongeló a temperatura ambiente y, si había exceso de grasa subcutánea, la grasa se extirpó con tijeras. La celda de difusión horizontal se mantuvo a una temperatura constante haciendo fluir agua desde un tanque de circulación termostático (37 °C) hacia la camisa externa de la celda. La piel del ratón sin pelo se perforó hasta 924 mm y se montó firmemente en la celda de difusión horizontal, se añadieron 0,9 ml de una solución receptora (tampón Mcllvaine que contiene polietilenglicol 400 al 40 %) al lado dérmico (lado receptor) y 0,9 ml de una solución donante (la solución o suspensión del compuesto descrito en el Ejemplo en IPM a una concentración de 3,84 mmol/l) se añadió al lado del estrato córneo (lado donante).
Después de la aplicación de la solución donante, se recogieron 0,45 ml de líquido del lado del receptor cuando había transcurrido un tiempo arbitrario (2, 4, 6, 8 y 24 horas desde la aplicación), y se añadió una cantidad igual de solución receptora nueva cada vez. El líquido recogido se almacenó a -80 °C. El número de muestras en cada grupo fue tres. (3) Método de análisis del ensayo de permeación cutánea
Se cuantificaron los compuestos en los líquidos recogidos en el ensayo de permeación cutánea. Los resultados obtenidos fueron indicados por la media ± D.E. (N = 3). La cantidad acumulada permeada (mmol/cm2) -perfil de tiempo (h) se trazó en un gráfico basado en la concentración de fármaco en el líquido en el lado del receptor obtenido en cada momento.
La tasa de permeación cutánea (flujo, mmol/cm2/h) y el tiempo de retardo (h) se calcularon a partir de la pendiente y la intersección del eje X, respectivamente, de la línea de regresión en estado estacionario del perfil, y se utilizaron como indicadores de permeación cutánea. Los resultados de los ensayos de permeación cutánea se muestran en la Tabla 1.
T l 11
Faxeladol representa 3-[(1R,2R)-2-[(d¡metilam¡no)met¡l]c¡clohex¡l]fenol).
(Ejemplo de ensayo 2) Evaluación de la puntuación analgésica mediante el ensayo movimiento de la cola en ratones Un dispositivo dosificador del efecto analgésico movimiento de la cola (Ugo Basile) y ratones adultos (C57BL/6JJmsSlc, Japan SLC, Inc.) se utilizaron para la evaluación. En el ensayo de movimiento de la cola, se aplicó estimulación térmica a la cola de cada animal y se midió la latencia (en segundos) del reflejo de escape al mover la cola. El tiempo máximo de aplicación de calor se fijó en 10 segundos para evitar quemaduras.
Los compuestos descritos en los Ejemplos se disolvieron o suspendieron en Captisol para preparar muestras de ensayo. Después, se administraron por vía subcutánea a los animales muestras de ensayo en concentraciones apropiadamente seleccionadas (10 ml/kg) y se midió la latencia del reflejo de escape. La latencia del reflejo de escape antes de la administración de la muestra de ensayo se estableció como [medición previa a la dosis], y la puntuación analgésica (%) se calculó como [([medición] - [medición previa a la dosis])/(10 - [medición previa a la dosis])] * 100. La DE50 se determinó calculando una dosis con una puntuación analgésica del 50 %. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 2.
T l 2
En los dos ensayos anteriores, el compuesto de la presente invención exhibió una excelente permeación cutánea y una fuerte acción analgésica.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde cada símbolo tiene el siguiente significado: R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es uno cualquiera de los compuestos que se muestran a continuación: 3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol; 3-[(4R*,5R*)-5-(Dimetilaminometil)-2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il]fenol; 3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-5-metilfenol; 3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]-2-metilfenol; 3-[3-Dimetilaminometil-4-fluorotetrahidropiran-4-il]-fenol.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es el compuesto que se muestra a continuación: 3-[(3R*,4R*)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es el compuesto que se muestra a continuación: 3-[(3R,4R)-3-(Dimetilaminometil)tetrahidropiran-4-il]fenol.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición está en forma de un parche.
  11. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para su uso para tratar y/o prevenir el dolor.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor.
  13. 13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el dolor es dolor canceroso y/o dolor crónico no canceroso.
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