KR20070062569A - 테모졸로마이드 에스테르를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
테모졸로마이드 에스테르를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반적인 화학식 1의 테모졸로마이드-8-카르복실레이트 화합물, 제조 공정, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물과 상기 화합물과 약학 조성물의 항종양 치료제로의 사용에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 종래의 약학적인 담체와 함께, 활성 성분으로서 화학식 1의 테모졸로마이드-8-카르복실레이트 화합물을 하나이상 포함하고 있다. 조성물은 하나이상의 약학적으로 허용되는 산성 물질, 선택적으로 2차 또는 3차 알콜 또는 이들의 에스테르 또는 에테르 유도체를 포함하고 있다. 상기 약학적인 조성물은 국부적인 경피 패치 뿐 아니라 구강투여용 제형등 여러 가지 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명은 종양치료를 위한 상기 화합물과 상기 조성물의 다양한 응용을 보여준다.
테모졸로마이드, TMZ, 종양, 암, 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트
Description
본 발명은 약학분야에 관한 것으로서, 상세하게는 테모졸로마이드-8-카르복실레이트 유도체(Temozolomide-8-carboxylate derivatives), 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 종약 치료 약의 제조에 있어서의 상기 유도체와 조성물의 이용, 특히 피부암, 뇌종양과 임파종과 같은 종양 치료용 구강 및 경피(transdermal) 조제약에의 상기 화합물과 상기 조성물의 사용에 관한 것이다.
암 치료용 알킬화제인 테모졸로마이드(이하 ‘TMZ'라 함)는 항종양(anti-tumor), 특히 신경교종(뇌종양)과 악성 흑색종(피부암)의 치료에 있어서 광범위한 약효를 가지고 있다.[L.H. Tsang 등, Cancer Chemother Pharmacol.27 (1991): 342-346]. 일부 서구 국가에서는 TMZ 캡슐이 악성 신경교종을 치료하기 위해 사용되는 것이 허가되었다. WO 0057867은 반복적으로 TMZ를 사용하는 방법이 기술되어 있다. 또한 중국에서는 TMZ 캡슐을 임상적으로 사용하는 것이 허가되었다. 2단계 임상적인 시도는 TMZ가 악성 흑색종을 치료하는 효과가 있음을 보여준다.[N.M. Bleehen 등 . J. Clin. Oncol. 13 (1995): 910-913]. 또한 최근 3단계 임상시험은 비록 그 들사이에 구역질, 구토, 머리빠짐, 붉은 반점과 변비와 같은 유사한 부작용이 있지만, TMZ는 악성 흑색종 치료용으로서 다카르바진(dacarbazine)과 같은 효과가 있음을 밝혀냈다. [M.R. Middleton등, J. Clin. Oncol. 18 (2000): 158-166]. 그 외에 TMZ의 구강투여는 용량을 한정하는 미에로톡시시티(dose-limiting myelotoxicity)를 보여준다.[A.M. Heimberger등, Clin. Can. Res. 6 (2000): 4148-4153]. 제형을 변화시키는 이전의 연구는 TMZ 용액의 초내(intrathecal) 주사투여로 이러한 부작용을 줄일 수 있다는 것을 보여준다.[J.H. Sampson 등. Clin. Can. Res. 5 (1999): 1183-1188]. 특히 초기에는 피부암을 치료하기 위해서는 경피 제형(transdermal formulation)이 이상적인 것으로 생각되어진다. 일부 연구는 악성종양이 생긴 지점에 토레미펜(toremifene)을 국부적으로 투여하는 것은 국부적인 농도 증가를 가져옴을 증명하였는데,[L. Soe 등. Cancer Chemother. Pharmacol., 39 (1997): 513-520] 반면에 이는 계통의 독성을 감소시킨다.
일반적으로 경피투여는 피부 장벽과 약의 물리화학적인 성격에 의해 영향을 받는다. 약의 불안정성과 불용해성은 제형으로 만드는 것을 어렵게 만든다. WO 0057867에서의 연구는 약이 인공피부(실리콘 멤브레인), 쥐 피부, 인간 피부를 침투할 수 없으면 경피 제형으로의 제조가 불가능하다는 것을 보여준다. 이러한 관점에서 볼 때, TMZ의 응용은 상당한 제한을 받게 된다.
예전에는 구조 변형을 목표로 수많은 유도체들이 합성되었는데, 이들 중의 대부분은 No. 3의 질소 원자에서 치환기를 바꾸거나 No. 8의 아미드기의 질소원자에서 치환기의 변경에 집중되었다. EP0252682(1987)에 기술된 일반식은 메틸, 에틸, 프로필과 부틸 테모졸로마이드-8-카르복실레이트를 권리로 청구했으나, 이들의 약학적인 작용과 악성종양 치료 작용에 대해서는 기술하지 않았다.
반면에 일반적으로 TMZ로 표시되는 아미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4-원(imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-one)의 화합물들은 용해성이 안 좋은 특성을 가지므로, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄과 물과 같은 일반적으로 사용되는 용매에 잘 녹지 않는다. 이들은 유기용매와 물의 혼합물, 예를들어 1~10%의 아세트산, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올의 수용성 용액에서 약 1~5%의 적은 용해도를 보인다. 심지어는 난프로토닉 극성 용매-DMSO(non-protonic polar solvent-DMSO)에서도 이들의 용해도는 약 5%이다. 게다가, 이러한 화합물의 또 다른 특징은 불안정성을 들 수 있는데, 단순히 빛에 대해 민감할 뿐 만 아니라, 더 나아가 아미도겐, 하이드록실과 메르캅토기를 포함하는 화합물과 같은 구핵성 기(group)가 있으며 pH7 이상인 염기성 용매에 매우 민감하다는 것이다. 예를 들어, pH 7 이상의 환경에서는 이러한 화합물은 급격히 분해되고, 색이 변하게 된다(적색); 이러한 현상은 메탄올과 에탄올에서도 발생한다. 따라서 메탄올과 에탄올을 제형을 만드는 과정에서의 안정제로서 사용할 수는 없다. 제약산업에서의 적용을 위해서는 새로운 생물활성이 있는 화합물을 개발하고 이의 안정성과 용해도를 향상시킬 수 있는 방법을 모색할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체들(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylate derivatives)과 이들을 제조하는 방법, 상기 유도체를 포함하는 조성물과 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 발명자는 화학식 1의 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체들과 이들을 포함하는 조성물은 항-종양 효과(anti-tumor activity)가 있음을 발견하고, 악성종양의 치료, 특히 피부암, 뇌종양과 임파종등과 같은 악성종양의 치료에 사용될 수 있음을 발견하였다. 그러므로 본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체들과 이들을 포함하는 조성물을 피부암, 뇌종양과 임파종암과 같은 상기된 악성종양을 치료하는 악성종양 치료제로서의 약을 제조하는데 사용함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 항 종양 효과를 가지면서도 활성 성분으로서 화학식 1의 테모졸로마이드-8-카르복실레이트 유도체를 포함하는 여러 가지 조제약, 특히 구강 조제약과 국부적인 경피 패치(topical transdermal patch)(피부침투패치)를 제공함에 있다. 상기 국부적인 경피 패치는 매트릭스 타입 방출 조절 패치(matrix type controlled-release patch), 고형 레저보어 타입 방출 조절 패치(solid reservoir type controlled-release patch) 또는 액상 레저보어 타입 방출 조절 패치(liquid reservoir type controlled-release patch)를 포함한다.
본 발명에서의 상기 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트의 구조는 아래의 화학식 1과 같다.
여기서 X는 O 또는 S이고;
R은 치환되거나 치환되지 않은 C3~C10 직선 또는 가지달린 알킬, C3~C10 시클로알킬, C3~C10 직선 또는 가지달린 알켄일(alkenyl) 또는 C3~C10 직선 또는 가 지달린 알킨일(alkynyl);이고,
나아가, R은 치환기를 가질 수 있는데, 상기 치환기는 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시(alkoxy), C1~C6 알킬티오기(alkylthio group), C1~C6 알킬 아미노기, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐일 수 있다.
바람직하게 X는 O이다.
위의 정의에서 C3~C10 직선 또는 가지달린 알킬이라는 단어는 여기서는 3~10 탄소원자를 가지는 포화된 직선 또는 가지달린 하이드로카빌(hydrocarbyl), 예를들어 프로필(propyl), 부틸(butyl), 아밀(amyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)등과 아이소프로필(isopropyl), 아이소-부틸(isobutyl), 터트-부틸(tert-butyl), 아이소-헥실(iso-hexyl) 또는 아이소-헵틸(iso-heptyl)등과 같은 이들의 모든 아이소머를 의미한다. 바람직하게 R은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 아이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 1-메틸-프로필(1-methyl-propyl), 2-메틸-프로필(2-methyl-propyl), 아밀(amyl), 1-메틸-부틸(1-methyl-butyl), 2-메틸-부틸(2-methyl-butyl), 3-메틸-부틸(3-methyl-butyl), 헥실(hexyl), 1-메틸-아밀(1-methyl-amyl), 2-메틸-아밀(2-methyl-amyl), 3-메틸-아밀(3-methyl-amyl), 4-메틸-아밀(4-methyl-amyl), 헵틸(heptyl), 1-메틸-헥실(1-methyl-hexyl), 2-메틸-헥실(2-methyl-hexyl), 3-메틸- 헥실(3-methyl-hexyl), 4-메틸-헥실(4-methyl-hexyl), 5-메틸-헥실(5-methyl-hexyl), 옥틸(octyl), 1-메틸-헵틸(1-methyl-heptyl), 2-메틸-헵틸(2-methyl-heptyl), 3-메틸-헵틸(3-methyl-heptyl), 4-메틸-헵틸(4-methyl-heptyl), 5-메틸-헵틸(5-methyl-heptyl), 6-메틸-헵틸(6-methyl-heptyl), 1-에틸-프로필(1-ethyl-propyl), 1-에틸-부틸(1-ethyl-butyl), 1-에틸-아밀(1-ethyl-amyl), 2-에틸-아밀(2-ethyl-amyl) 또는 3-에틸-아밀(3-ethyl-amyl)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직한 R은 n-헥실, 아이소헥실과 시클로헥실이다. 가장 바람직한 R은 n-헥실이다.
상기에서 언급된 그룹에 대응하여, TMZ-8-카르복실산 유도체는
메틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트(Methyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 에틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트(Ethyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Propyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복 실레이트 (1-methyl-butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-propyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-amyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 2-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (2-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 3-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (3-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 4-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (4-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 5-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (5-methyl- hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 2-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (2-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 3-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (3-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 4-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (4-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 5-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (5-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 6-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (6-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Amyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (n-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4- oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 시클로헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Cyclohexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 아이소헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Isohexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 와 옥틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Octyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate)이다.
더욱 바람직한 형태는 n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트, 아이소헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트와 시클로헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트이다. 가장 바람직한 형태는 n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트이다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C3~C10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시틀로아밀, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데 실등과 같은 3-10 탄소원자를 가지는 시클릭 포화된 하이드로카르빌(cyclic saturated hydrocarbyl)을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C3~C10 알켄일은 프로펜일(propenyl), 부텐일(butenyl), 펜텐일(pentenyl), 헥센일(hexenyl), 헵텐일(heptenyl)과 헵타디엔일(heptadienyl)등과 같은 3-10 탄소원자를 가지면서 1,2 또는 3 불포화 이중결합을 포함하고 있는 하이드로카르빌을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C3~C10 알킨일은 프로핀일(propynyl), 부틴일(butynyl), 펜틴일(pentynyl), 헥신일(hexynyl), 헵틴일(heptynyl)등과 같은 3-10 탄소원자를 가지면서 1,2 또는 3 불포화 삼중결합을 포함하고 있는 하이드로카르빌을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C1~C6 알킬은 위에서 정의된 바와 같이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아밀, 헥실등과 이들의 아이소머와 같은 1-6 탄소원자를 포함하는 직선 또는 가지달린 알킬을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C1~C6 알콕시(alkoxy)은 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 펜톡시(pentoxy), 헥시록시(hexyloxy)등과 이들의 아이소머(isomer)와 같은 산소원자를 포함하는 알킬을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C1~C6 알킬시오기(alkylthio group)는 메틸시오(methylthio), 에틸시오(ethylthio), 프로필시오(propylthio), 부틸시오(butylthio), 아밀시오(amylthio), 헥실시오(hexylthio)등과 이들의 아이소머와 같이 알콕실(alkoxyl)의 산소 원자가 황원자에 의해 치환된 것을 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 C1~C6 알킬 아미노기(alkyl amino group)는 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 디메틸아미노(dimethylamino), 부틸아미노(butylamino), 아밀아미노(amylamino), 헥실아미노(hexylamino)등과 이들의 아이소머등과 같이 위에서 정의된 하나 또는 두 개의 알킬을 포함하는 아미노기를 의미한다.
상기된 화학식에서의 정의에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
화학식 1에서의 화합물은 아래의 방법으로 준비된다:
TMZ를 농축된 황산에 넣고 교반하여 혼합시킨다. 아질산나트륨을 물에 용해시키고 나서 15℃이하의 아이스 베스(ice bath)에서 상기된 혼합물에 부어서, 밤새도록 실온에서 젖는다. 얻어진 혼합물은 얼음을 가하여 차가운 베스에서 한 시간동안 냉각시킨다. 여과하여서 고체 TMZ산을 걸려내고, 이를 감압하에 건조시킨다.
무수 DMF(anhydrous DMF)와 THF의 혼합물이 TMZ산과 피브롭(Pybrop)으로 채워진 플라스크에 주입되어, DMAP가 첨가되어지면서 차가운 베스에서 고체가 완전히 용해되도록 젖는다. 그 후 적당한 양의 무수 하이드로카본 알콜 또는 메르캅탄이 얻어진 혼합물에 주입되어서 30분간의 반응을 시킨 후, 밤새도록 실온에서 젖는다. 반응이 완전히 끝나면, 부유물은 부흐너 깔데기(Buchner’s funnel)로 걸려낸다. 걸려진 용액을 증류하고; 잔류물에는 얼음을 넣고, 에틸 아세테이트(10mlx3)로 추출한다. 에틸 아세테이트상은 혼재되어 있고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트는 잔류물을 얻기 위하여 회전하면서 증발(rotating-evaporation)시켜서 제거된다. 계속해서 잔류물은 실리카 겔 칼럼에서 정제되고, 용매를 기화시킨 후에 최종 산물이 얻어진다.
최종 산물은 IR 스펙트럼, 1H-NMR, 13C-NMR과 MS를 이용하여 확인한다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 상기 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체들을 포함하는 조성물과 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적인 조성물은 항종양 효과를 가지고 있는데, 상기 조성물은 종래의 약학적으로 허용되어지는 담체와 함께 활성 성분으로서의 하나이상의 화학식 1의 화합물을 치료상 유효한 양을 포함하고 있다. 상기된 약학적으로 허용되어지는 담체는 액체 또는 고체 첨가제, 희석제, 습윤제, 보존제, 감미제와 색소등과 같이 이 분야에 널리 알려진 것을 의미한다.
본 발명에서의 조성물은 활성 성분으로서 상기된 화학식 1의 화합물을 하나이상 포함하고 있다. 화학식 1의 바람직한 화합물은 아래의 그룹으로부터 선택되는데,
메틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트(Methyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 에틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트(Ethyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Propyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxylate); 부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-methyl-butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-부틸 3,4-디하이드 로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-butyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-propyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-에틸-아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-ethyl-amyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 2-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (2-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 3-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (3-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 4-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (4-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 5-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (5-methyl-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 1-메틸-헵틸 3,4-디하이드 로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (1-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 2-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (2-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 3-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (3-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 4-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (4-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 5-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (5-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 6-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (6-methyl-heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Amyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (n-hexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 시클로헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5- 테트라진-8-카르복실레이트 (Cyclohexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 아이소헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Isohexyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Heptyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate); 와 옥틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 (Octyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5 -tetrazine-8-carboxylate)이다.
더욱 바람직한 형태는 n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트, 아이소헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트와 시클로헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트이다. 가장 바람직한 형태는 n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트이다.
나아가 본 발명의 조성물은 예를들어 올레산, 스테아르산, 리놀렌산, 푸마르산, 벤조산, 타르타르산, 소르빈산, 젖산, 시트르산, 아세트산, EDTA등과 같이 약학산업에서 사용되어지는 담체 또는 산성 첨가제와 같은 약학적으로 허용되는 산성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 선성물질은 화학식 1의 화합물에 대한 안정제로서의 역할을 수행한다.
또한 본 발명의 발명자는 용해도와 조성물의 활성성분으로서의 TMZ-8-카르복실레이트의 양은 조성물 전체 중량 기준으로 0.5-20wt%, 바람직하게는 1-10wt%의 약학적으로 허용되는 2차 알콜 또는 3차 알콜을 용매에 첨가함으로서 향상된다는 것을 발견하였다. 바람직하게 알콜은 아이소프로판올(isopropanol), 아이소부틸 알콜(isobutyl alcohol), 아이소아밀 알콜(isoamyl alcohol), 터트-부틸 알콜(tert-butyl alcohol), 또는 트리글리세라이드(triglyceride)와 폴리글리콜 에테르(polyglycol ether)와 같이 이들의 에스테르 유도체 또는 에테르 유도체와 같은 C3~C8 2차알콜 또는 3차 알콜이다. 반면에 상기 물질들은 TMZ-8-카르복실레이트 유도체 또는 다른 이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4-원을 포함하는 조성물과 다양한 형태의 제형에서 가용화제(solubilizer)로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되어지는 종래의 어떠한 제형으로도 생산될 수 있다. 구체적으로 다음의 요소에 의해 제형이 정해진다; 원하는 효과, 활성 인자의 성질, 사용량, 나이, 성별, 환자의 병 상태. 이러한 제형에는 경구, 주사, 직장, 국부적인 투여를 포함하여 이러한 투여에 적합한 형태인 정제, 알약, 분사 파우더, 캡슐, 과립, 이멜전, 용액, 현탁액, 시럽, 질이나 직장용 고형 좌약과 국부적으로 사용되는 패치가 있다. 바람직한 형태는 국부적인 경피 투여 제형 또는 구강 투여 제형이다. 가장 바람직한 형태는 국부적인 경피 투여 제형이다.
본 발명에서의 조성물과 이들의 모든 제형은 약학분야에서 널리 알려진 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 발명에 의하면, 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체에 적합한 제형 중의 하나는 고상과 액상 제형을 포함하는 구강제형인데, 구강투여에 적합한 고형제형에는 정제, 알약, 분산 파우더, 캡슐과 미립등이 있다. 고형 제형를 제조하는 과정에서 생물제재(bio-agent), TMZ-8-카르복실레이트 유도체가 단독으로 혼합되거나 또는 탄산칼슘, 전분, 알긴산과 락토오스등을 포함하는 최소한 하나이상의 비활성 희석제와 함께 혼합될 수 있으며, 푸마르산, 타르타르산, 소르빈산과 시트르산등과 같은 산성물질이 제형에 더해질 수 있다. 위에서 설명된 성분이외에, 윤활제, 스테마린산 마그네슘(magnesium stearate)과 같은 다른 성분들이 제형에 포함될 수 있다. 그 밖에, TMZ-8-카르복실레이트 유도체는 이멀전, 용액, 현탄액과 시럽등을 포함하는 구강투여용 액상제형으로 제조될 수 있다. 상기 액상제형에는 불활성 희석제로서 계면활성제 또는 액상 파라핀을 포함하는 액체가 들어 있다. 불활성 희석제 이외에도, 습윤제, 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone (PVP))과 같은 현탁화제(suspending agent), 당미제, 감미제, 향과 보존재등의 다른 첨가물이 포함될 수 있다.
3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체의 투여에 적합한 다른 약학적인 제형은 질과 항문 투여를 위한 고형 좌약을 포함하는 좌약이다. 이러한 종래의 첨가제이외에도 지속적이고 조절된 약효의 방출을 위하여 상기 좌약은 일반적으로 폴리락틴산(polylactic acid (PLGA)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride)와 CPP와 SA의 폴리(믹스드 안하이드라이드)(poly(mixed anhydride))와 같은 생분해성 고분자를 포함한다.
3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 유도체의 피부 침투라는 측면에서 살펴보면, 가장 바람직한 제형은 팅크제, 현탄액, 이멀전, 연고, 겔, 좌약, 필름과 패치등을 포함하는 국부 경피 투여 제형(topically administered transdermal formulations)이다. 원칙적으로 국부 경피 투여 제형은 유분(oil medium), 계면활성제와 같은 첨가제를 포함하고 있다.
국부 경피 투여 제형에 사용되는 상기 유분은 올레산(oleic acid), 아이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate (IPM)), 라우르산(lauric acid), 밀랍(beeswax), 세틸알콜(cetyl alcohol), 스테아르 알콜(stearyl alcohol), 액상 파라핀(liquid paraffin), 바셀린(vaseline), 무수 라놀린(anhydrous lanolin), 스테아르산(stearic acid), 면실유(cottonseed oil), 파자마유(castor oil), 리놀렌산(linolenic acid)과 트리글리세리드(triglyceride)등의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기된 일반적으로 사용되는 계면활성제는 연지질(phospholipid), 미르지 타 입(Myrj type), 브리즈 타입(Brij type), 트윈타입(Tween type), 아카시아(acacia), 트래거갠스(tragacanth), 글루틴(glutin)과 비타민 E TPGS (VE TPGS)등의 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 TMZ-8-카르복실레이트의 국부적인 경피 투여 패치는 크게 2개의 그룹, 메트릭스 타입(matrix type)과 레저보어 타입(reservoir type)으로 분류된다. 메트릭스 타입은 단일 메트릭스(AM)과 다중 메트릭스(PM)으로 분류될 수 있다. 레저보어 타입은 액상 레저보어 시스템(LRS)와 고형 레저보어 시스템(SRS)으로 나누어지며, 이는 다층 접착제(multi-layer adhesive (MLA))와 다층폴리머 메트릭스(multi-layer polymer matrix (MLM))로 구성되어 있다. TMZ-8-카르복실레이트의 국부적인 경피 투여 제형의 메트릭스 타입과 레저보어 타입은 기본적으로 메트릭스, 폴리머 물질(polymer materials), 약 레저보어(drug reservoir)(일명 약 용액 또는 현탁액), 방출 조절 멤브레인(rate-moderated membrane), 감압접착제(pressure-sensitive adhesives (PSAs))와 PSAs를 보호하기 위한 방출층(release layer)을 포함하고 있다. 이하 이에 대하여 자세히 설명한다.
고형 레저보어 타입 패치: 메트릭스는 투과성이 있으며 안정적인 마이크로 이멜전(microemulsion)이며, 이들의 제형은 수상(water phase), 유상(oil phase)과 계면활성제가 서로 다른 비율로 만들어지는데, 이에 의해 액상과 고형 타입 레저보어 패치가 분류된다. 상기 고형 타입 레저보어 패치는 유상으로 올레산 또는 아이 소프로필 미리스테이트(IPM)를 선택할 수 있으며, 라우르산, 밀랍, 세틸 알콜, 스테아르 알콜, 액상 파라핀, 바셀린, 무수 아놀린, 스테아르 산, 면실유, 피마자유와 리놀렌산도 또한 유상으로 선택되어질 수 있다.
본 발명에서의 TMZ-8-카르복실레이트 고형 레저보어 패치의 바람직한 유상은 아이소프로필 미리스테이트(IPM) 또는 올레산이고, 바람직한 수상은 물이며, 바람직한 계면활성제는 VE TPGS와 시트르산이다.
액상 레저보어 타입 방출 조절 패치(liquid reservoir type controlled-release patch)는 열에 녹는 비침투성 매트릭스(heat melting non-permeable matrix)(또는 메트릭스라 함), 액체 약, 속도 조절 멤브레인, PSAs와 방출층으로 만들어진다.
이하 본 발명에 의한 TMZ-8-카르복실레이트 액상 레저보어 타입 패치의 각 부분에 대하여 설명한다.
예를들어 비침투성 메트릭스와 같은 메트릭스는 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)와 폴리우레탄등과 같은 침투성 또는 비침투성 합성 고분자물질과 코튼과 울등과 같은 천연고분자물질이다. 본 발명에서의 메트릭스는 PVC, 니트로글리세린(Transdermalⓡ), 폴리디메틸실로젠(polydimethylsiloxane) (Nitrodiscⓡ), PVP, 폴리비닐 알콜(Nitro-Durⓡ I), 폴리에텐 옥사이드의 복합물(complex), PEG, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 모든 PEG 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(polyethylene glycol succinate(TPGS))와 VE TPGS등의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, PVDC, 폴리우레탄 또는 코튼이다.
바람직하게는 속도 조절 멤브레인은 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 폴리우레탄 멤브레인과 글리콜 디아세테이트 멤브레인과 같은 균질한 멤브레인에 의해 만들어진다. PSAs는 천연접착제(bio-adhesive)이고, 바람직하게는 폴리실록사인 감압껌 또는 폴리아크릴레이트 감압껌(polysiloxane pressure-sensitive gum or polyacrylate pressure-sensitive gum)이다.
본 발명에 의한 레저보어 타입 방출 조절 패치는 다음과 같은 단계를 포함하는 공정을 거치면서 제조된다: n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 적당량을 재서, 이를 고운 가루로 분쇄하고; 물과 같은 수상, 올레산등과 같은 유상과 VE TPGS등과 같은 계면활성제를 첨가하고; 이들을 잘 섞은 후; 마이크로이멀전이 되게 혼합물을 분쇄한 후; 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체에 의해 만들어진 멤브레인과 같 은 속도 조절 멤브레인과 적당한 양의 PSAs를 넣은 후, 잘 섞고, 수조를 사용하여 보온하면서 가스를 제거하고, 폴리에틸렌 메트릭스에 이를 도포시킨 후, 건조, 절단하여 작은 크기의 목적물을 얻는다.
본 발명에 의한 상기 단일 접착 메트릭스 패치(single adhesive matrix patches)는 약의 방출을 조절하기 위하여 PSAs에 약을 도포하는 단계를 포함하는 공정을 거치면서 제조된다. 방출 조절 시스템의 특징은 부피는 보다 얇으며, 기술적인 공정도 간단하면서도 산업화가 쉽다는 점이다. 본 발명 조성물의 약 접착 메트릭스의 보조물(auxiliary)은 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chloride), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리디메틸실로사인(polydimethylsiloxane)과 하이드로필릭 폴리머(hydrophilic polymers), 예를들어 PVP, 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol), 겔로 만들어진 워터겔(water gel)(예를 들어 Prostep?), PVP와 폴리에틸렌 옥사이드(polyethene oxide)의 복합체, 폴리레틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(polyethylene glycol monomethyl ether) 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(polyethylene glycol dimethyl ether)와 같은 PEG와 이들의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(polyethylene glycol succinate)와 VE TPGS를 포함하는 천연 또는 합성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리아크릴레이트이다.
일반적으로 상기 TMZ-8-카르복실레이트는 0.1~200mg/kg 체중/일, 바람직하게 는 1~20mg/kg 체중/day의 양으로 투여한다.
TMZ
-8-
카르복실레이트의
지질 용해도, 안정성과 용해도의 연구
연구에 의하면, TMZ와 비교하여, TMZ-8-카르복실레이트 유도체의 지질 용해도(lipid solubility)는 상당히 향상되었다. 예를 들어, 로그 Log P를 기준으로 하면, TMZ의 Log P는 -0.66이지만, n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 Log P는 2.56이다. 이는 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트가 국부 경피 투여약으로 이상적임을 보여준다.(Log P를 측정하는 방법은 See Leo and Hansch，Chemical Reviews 71 No.6, December 1971 (Partition Coefficients and Their Uses, Leo A., Hansch C. and Elkins D.을 참조).
본 발명의 발명자는 약학적으로 허용될 수 있는 산성 성분을 첨가함으로서 얻어지는 산성 환경(pH 1-6.5)에서 TMZ-8-카르복실레이트 유도체는 단독으로 또는 이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4-원과 함께 안정성이 크게 향상됨을 알게 되었다. 팅크제, 현탁액, 이멜전과 주사와 같은 액상 제형과 연고, 좌약과 필름과 같은 고형 제형에서 TMZ-8-카르복실레이트 유도체가 활성 성분으로 사용될 때 활성 성분의 안정성이 크게 향상된다. 상기 산성 물질은 올레산, 스테아르산, 리놀렌산, 푸마르산, 벤조산, 타르타르산, 소르빈산, 아틱산, 시트르산, 아세트산, EDTA와 같은 것을 포함한다.
한편, 본 발명의 발명자는 아이소프로판올, 아이소부틸 알콜, 아이소아밀 알콜, 터트-부틸 알콜과 트리클리세라이드, 폴리글리콜 에테르와 같은 이들의 에스테르 또는 에테르 유도체와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 2차 알콜 또는 3차 알콜을 0.5%~20% 포함하는 용매에서 용해도와 조성물에서의 활성 성분인 TMZ-8-카르복실레이트의 수용량이 향상되는 것을 알게 되었다. 따라서 아이소프로판올, 아이소부틸 알콜, 아이소아밀 알콜, 테트-부틸 알콜과 같은 2차 알콜 또는 3차 알콜은 TMZ-8-카르복실레이트 유도체와 다른 이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4-원을 포함하는 조성물에서 안정제로서 사용될 수 있다.
이상에서 발견된 사항을 바탕으로 하여, 본 발명은 하나이상의 TMZ-8-카르복실레이트 유도체, 약학적으로 허용될 수 있는 산성 물질, 선택적으로 약학적으로 허용될 수 있는 2차 알콜 또는 3차 알콜과 이들의 유도체와 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제 및/또는 담체를 포함하는 항-종양 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 포함하는 다양한 제형을 제공한다.
메틸 TMZ-8-카르복실레이트, 부틸 TMZ-8-카르복실레이트와 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 악성종양에 대한 의학적인 효과에 대한 아래의 시험관내에서의 실험은 이들이 유용한 효과가 있음을 보여준다.
종양세포를 죽이는 효과에 대한
TMZ
-8-
카르복실레이트의
실험관내
연구
악성종양에 대한 활성 화합물로 알려진 메틸 TMZ-8-카르복실레이트, 부틸 TMZ-8-카르복실레이트, n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트와 TMZ 산에 대해서 행하여졌으며, 양성대조군(positive control)의 약으로서 플루오르유러실 주사(fluorouracil injection) (10ml:0.25g, Xudong Pharmaceutical Co. Ltd로부터 구매, 배치번호는 000612)를 사용했다. 실험에 사용된 암세포주(cell strain)는 HCT-8(인간 결장암 세포), A549 (인간 폐암 세포), MCF-7(인간 유방암 세포), Bel7402 (인간 간암 세포), BGC-823(인간 위암 세포) and MV3 (인간 흑색종 세포)를 포함한다.
약과 시약
하얀 파우더의 TMZ 산; 실시예 2에 설명된 방법에 의해 제조된 하얀 스케일리 크리스탈(scaly crystal)의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트, 부틸 TMZ-8-카르복실레이트, n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트메틸; 양성대조군의 약으로 사용되는 Xudong Pharmaceutical Co. Ltd가 제조한 배치번호가 000612인 플루오르유러실 주사(10ml:0.25g); GIBCO에 의해 생산된 RPMI; 항조우에 있는 Sijiqing bio-engineer material Co. Ltd,에 의해 생산된 우혈청(Calf serum); Bebco에 의해 생산된 MTT.
세포주
HCT-8, A549, MCF-7, Bel7402, BGC-823, MV3와 B16의 암세포주은 Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences과 Peking Union Medical College에서 배양되어졌다.
장비 : BIORAD 550 효소 라벨링 장비(enzyme labeling instrument)
방법
테트라졸리움 솔트(Tetrazolium salt) [[3-(4,5-디메틸시아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸리움 브로마이드]([3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl- tetrazolium bromide，MTT]) 환원 분석시험(Reuction assay)이 사용됐다. 잘 성장된 악성종양 세포를 모아서, 10% 우혈청을 포함하는 RPMI 1640 배양액으로 1*104/ml 세포 부유액을 준비한 후, 이를 각 웰에 100uL(1000 암세포 포함)씨 96-웰 배양판(96-well culture plate)에 넣었다. 5% CO2, 37℃ 항온배양기에서 24시간 배양한 후에 약을 투입한다. 대조군(black control group)이 만들어지며 대조군의 약으로는 플루오르유러실을 사용했다. 시험용 약은 서로 다른 농도를 가지는 5 그룹으로 나뉘어지는데, 각각의 농도는 3번씩 시험했으며, 4일동안 배양을 위하여 5% CO2, 37℃ 항온배양기에 놓아두었다. 배양액을 버리고 100uL의 MTT 액(0.4mg/ml, RPMI 1640으로 준비함)이 각각의 웰에 투입되고 배양을 위하여 37℃의 온도에서 4시간동안 놓아두었다. 상등액(supernate)를 버리고 150uL DMSO를 포마잔 과립자(Fomazan granules)를 녹이기 위하여 투입한다. 약간 저은 후에, BIORAD 550 효소 라벨링 장비를 이용하여 OD 값을 540nm의 파장과 기준으로 450nm의 파장에서 측정한다.
결과
세포 억제비율의 데이터가 약의 농도에 대하여 도시되어져서 복용량-효과 곡선을 얻으며, 이로부터 50% 억제 농도(50% inhibitory concentration) IC50이 계산된다.(표 1과 표 2 참조)
표 1에서 보는 바와 같이, 4개의 약(메틸 TMZ-8-카르복실레이트, 부틸 TMZ-8-카르복실레이트, n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트와 TMZ 산)에 대한 선택된 세포주의 IC50의 범위는 10~30ug/ml이며, 세포에 사용된 약에 따른 현격한 차이는 관찰되지 않았다.
표 1 MTT 방법에 의한 종양 세포 사망 결과
MV3
누드마우스에 이식된 인간 흑색종의 성장에 있어서,
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트의
국부적인 투여 효과
헥실 TMZ-8-카르복실레이트는 MV3 누드마우스에 이식된 인간 흑색종의 성장에 있어서, TMZ-8-카르복실레이트 유도체의 영향을 조사하기 위한 표본으로서 선정하였다.
헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 DMSO에 용해하여 50mg/ml의 용액을 얻었다. 인간 흑색종을 성장시키기 위하여 BALB/c-nu 누드 마우스에 이식했다. 종양의 부피가 100-300mm3까지 커지면, 한 그룹당 8마리씩 종양의 크기에 의해 2개의 그룹으로 나눈다.
두 개의 그룹중에서 한 그룹은 헥실 TMZ-8-카르복실레이트 용액을 분사시킴으로서 치료를 받는 치료그룹이고, 다른 그룹은 종양이 자연적으로 자라게 하는 대비 그룹이다.
치료그룹에서는 하루에 두 회(토요일과 일요일은 한번) 종양과 그 주변(2cmX2cm)에 약을 분사하였다. 매회 투여시에 용액이 마르면, 다시 투여하여서 1회에 2번 투여되도록 하였다. 쥐 한마리에 대하여 투여되는 헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 일일 평균 사용되는 총량은 약 20mg이다.
쥐의 종양의 부피는 일주일에 두 번 재어서 이들의 성장을 기록한다. 대조 그룹의 종양이 특정 부피까지 자라면, 모든 쥐들을 죽이고, 종양을 잘라내어 무게를 재어, 성장 억제율을 계산한다. 종양 증식율(T/C(%))은 두 그룹의 종양의 상대적인 부피를 사용하여 계산된다.
종양 부피(TV)는 아래의 식으로 계산된다:
길이 X 폭2 / 2
상대적인 종양의 부피는 아래의 식으로 계산된다:
Vt/Vo
Vo는 동물이 분리된 우리에서 길러지기 시작할 때 측정된 TV이고 Vt는 일정시간이 흐른 후의 측정된 TV이다.
종양 무게, TV와 RTV와 같은 많은 지표에 있어서의 두 그룹사이의 통계적인 차이를 비교하기 위하여 t-test를 사용했다. 상대적인 종양 증식율(T/C(%))은 항 종양에 대한 생물활성 지표로서 사용될 수 있는데, 이는 아래의 방법으로 계산된다:
T/C(%) = 치료 그룹(T) RTV / 대조 그룹(C) RTV * 100
효과를 평가하는 기준
효과는 통계학적인 분석에 의하여 평가된다. T/C(%)가 60%이상이면 효과가 없는 것으로 간주하며, T/C(%)가 60%이하이고 p<0.05이면 효과가 있는 것으로 간주한다.
결과에 의하면, 헥실 TMZ-8-카르복실레이트는 쥐의 악성 종양의 성장을 현저하게 저하시키는 효과와 인간 흑색종 MV3와 같은 악성 종양 세포를 죽이는 강력한 효과가 보여주며, 매일 20mg 쥐의 피부 투여로 이식된 악성 종양 세포를 억제하는 효과가 있음을 명백히 보여준다. 실험이 끝난 후에 대조 그룹과 비교하여 보면, 통계상으로 종양의 부피와 무게 전부 현저한 차이가 있었다. 이러한 결과는 도 1, 도 2와 표 2에서 확인할 수 있다. 도 1은 헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 뿌림으로서 인간 흑생종의 성장에 미치는 영향을 보여주는데, 이는 치료 그룹에서의 인간 흑색종의 성장은 대조 그룹(또는 네거티브 대조 그룹)과 비교하여 현저하게 저하되는 것을 볼 수 있다. 도 2는 두 그룹 쥐들의 실제 사진이다. 첫 번째 사진의 윗부분은 대조 그룹의 쥐의 사진이고, 아래부분은 치료 그룹의 쥐의 사진이다. 두 번째 사진의 윗부분은 대조 그룹의 종양 사진이고, 아래부분은 치료 그룹의 종양 사진이다. 표 2는 헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 뿌림으로서 MV3를 보유한 쥐의 종양 성장의 영향을 보여준다.
도 1은 인간 흑색종의 성장에 있어서의 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 억제 효과를 보여주는 종양의 성장곡선,
도 2는 치료그룹과 대조그룹의 쥐의 실제사진,
도 3은 일반적으로 사용되는 알콜에서 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 안정성 그래프,
도 4는 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 안정성에 대한 용매의 pH값의 영향을 보여주는 그래프이다.
아래의 실시예는 본 발명의 범위를 한정함이 없이 본 발명을 설명한 것이다.
실시예
1
TMZ
산의 준비(
EP0252682
)
TMZ(2.577mmol, 0. 5g)를 농축된 황산(4ml)에서 넣고 저어서 혼합한다. 아질산나트륨(9.4mmol, 0.65g)을 물 2.6ml에 용해시키고, 15℃ 이하의 아이스 베스(ice bath)에서 상기 혼합물에 부어, 밤새도록 실온에서 젖는다. 얻어진 혼합물에 얼음 10g을 넣고 아이스 베스에서 1시간동안 냉각시킨다. 필터로 걸러서 고형물을 얻고, 감압하에서 건조시켜서 TMZ 0.493g을 얻었다. 수율은 98.6%이다.
실시예
2
TMZ
-8-
카르복실레이트의
준비
무수 DMF (2ml)와 THF (3ml)의 혼합물이 실시예 1에 의해 준비된 TMZ 산(1mmol, 0.195g)과 Pybrop (1mmol, 0.466g)으로 채워진 플라스크로 주입되어져서, 고형분이 완전히 녹을 수 있도록 아이스 베스에서 저어 주며 DMAP(2mmol, 0.244g)이 첨가된다. 그 후 무수 하이드로카본 알콜 또는 메프캅탄의 적당량(2.2mmol)이 위에서 얻어진 혼합물에 주사되어서 30분간 반응시킨 후, 실온에서 밤새도록 젖는다. 반응이 완전히 끝나면, 현탁액은 부흐너 깔데기로 걸려낸다. 얻어진 모액은 증류되어지고; 잔류물에는 10g의 얼음을 넣고 에틸 아세테이트(10 ml x 3)에 의해 추출한다. 에틸 아세테이트 상은 혼재되어 있고 무수 마그네시움 설페이트에 의해 건조되어진다. 잔류물을 얻기 위하여 에틸 아세테이트는 회전하면서 증발시켜서 제거된다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼에서 정제되어지고 용매를 증발시킴으로서 최종물이 얻어진다.
최종물은 IR 스펙트럼, 1H-NMR, 13C-NMR과 MS에 의해 확인될 수 있다. 특정 데이터는 아래와 같다:
1.
메틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (d6-DMSO/ppm) δ 8.86 (s, 1, H-6), 3.90 (s, 3,CH 3-O), 3.87 (s, 3, CH 3-N)
13C NMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO),139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 126 (C-8), 52.2 (OCH2), 36.4 (NCH3)
υmax (KBr): 3489, 2961 (C-H), 1752 (C=O), 1727 (C=O), 1214 (C-O), 1062 (C-O), 828, 556 cm-1
MS: + ES: m/z = 232 [M+H]+, 214[M+H-H2O]+
2. 에틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.45 (s, 1, H-6), 4.52 (q, 2, J= 7.1 Hz, CH 2-O), 4.04 (s, 3, CH 3-N), 1.45 (t, 3, J=7.1 Hz, CH2-CH 3)
13C NMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 60.9 (OCH2), 36.4 (NCH3), 14.3 (CH2 CH3)
υmax (KBr): 3478, 2991 (C-H), 1754 (C=O), 1700 (C=O), 1467 (C-O),1258 (C-O), 1060 (C-O), 844, 561 cm-1
MS:+ ES: m/z = 246 [M+H]+, 228[M+H-H2O]+
3. 프로필
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.46 (s, 1, H-6), 4.41 (t, 2, J= 6.7 Hz, CH 2-O), 4.03 (s, 3, CH 3-N), 1.83 (sextet, 2, J= 7.1 Hz, C-CH 2-C), 1.03 (t, 3, J= 7.4 Hz, C-CH 3)
13C NMR (CDCl3/ppm) δ 160 (COO), 138 (C-4), 136 (C-6), 130 (C-9), 128 (C-8), 67.1 (OCH2), 36.5 (NCH3), 21.7 (CH2CH3), 8.87 (CH2 CH3)
υmax (KBr): 3122, 2960 (C-H), 1729 (C=O), 1700(C=O), 1457 (C-O), 1200 (C-O), 1174 (C-O), 1052, 942 cm-1
MS:+ ES: m/z = 260 [M+H]+, 242[M+H-H2O]+
4. 부틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.45 (s, 1 H-6), 4.45 (t, 2, J= 7.1 Hz, CH 2-O), 4.03 (s, 3, CH 3-N), 1.79 (quintet, 2, J= 7.4 Hz, C-CH 2-C), 1.46 (sextet, 2, J= 7.3 Hz, C-CH 2-CH3), 0.95 (t, 3, J= 7.3 Hz, C-CH 3)
13C NMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64.5 (OCH2), 36.4 (NCH3), 30.3 (OCH2 CH2), 18.7 (CH2CH3), 13.6 (CH2 CH3)
υmax (KBr): 3156, 2967 (C-H), 1746 (C=O), 1467 (C-O), 1261 (C-O), 1054 (C-O), 823, 561 cm-1
MS:+ ES: m/z = 274 [M+H]+, 256[M+H-H2O]+
5. 아밀
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.46 (s, 1, H-6), 4.45 (t, 2, J= 7.0 Hz, CH 2-O), 4.03 (s, 3, CH 3-N), 1.79 (quintet, 2, J= 7.1 Hz, C-CH 2-C), 1.29-1.40 (m, 4, C-(CH 2)2-CH3), 0.96 (t, 3, J= 6.9 Hz, C-CH 3)
13CMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64.6 (OCH2), 36.4 (NCH3), 30.9 (OCH2 CH2), 28.2 (O(CH2)2 CH2), 22.8 (CH2CH3), 14.0 (CH2 CH3)
υmax(KBr): 3136, 2967 (C-H), 1736 (C=O), 1459 (C-O), 1231 (C-O), 1154 (C-O), 923, 761 cm-1
MS:+ ES: m/z = 288 [M+H]+, 270[M+H-H2O]+
6.
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.49 (s, 1, H-6), 4.45 (t, 2, J= 6.9 Hz, CH 2-O), 4.04 (s, 3, CH 3-N), 1.79 (quintet, 2, J= 7.1 Hz, C-CH 2-C), 1.29-1.40 (m, 6, C-(CH 2)3-CH3), 0.87 (t, 3, J= 6.9 Hz, C-CH 3)
13CMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64.8 (OCH2), 36.4 (NCH3), 30.9 (OCH2 CH2), 28.2 (O(CH2)2 CH2), 25.1 (CH2CH2CH3), 22.1 (CH2CH3), 13.9 (CH2 CH3)
υmax (KBr): 3156, 2967 (C-H), 1746 (C=O), 1467 (C-O), 1261 (C-O), 1054 (C-O), 823, 561 cm-1
MS:+ ES: m/z = 302 [M+H]+, 284[M+H-H2O]+
7.
헵틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.39 (s, 1, H-6), 4.38 (s, 2, CH 2-O), 4.00 (s, 3, CH 3-N), 1.75 (s, 2, C-CH 3-C), 1.19 (s, 8, C-(CH 2)4-C), 0.83 (s, 3, C-CH 3)
13C NMR (d6-DMSO/ppm) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64.8 (OCH2), 36.4 (NCH3), 31.1 (OCH2 CH2), 2X28.4 (OCH2CH2(CH2)2), 25.3 (CH2CH2CH3), 22.1 (CH2CH3), 13.8 (CH2 CH3)
υmax (KBr): 3146, 2927 (C-H), 2858 (C-H), 1748 (C=O), 1718 (C=O), 1457 (C-O), 1245 (C-O), 828, 566 cm-1
MS:+ ES: m/z = 316 [M+H]+, 398[M+H-H2O]+
8.
옥틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
1H NMR (CDCl3/ppm) δ 8.36 (s, 1, H-6), 4.36 (s, 2, CH 2-O), 3.95 (s, 3, CH 3-N), 1.74 (s, 2, C-CH 3-C), 1.19 (s, 10, C-(CH 2)5-C), 0.78 (s, 3, C-CH 3)
13C NMR (d6-DMSO/ppm) δ 160 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64.8 (OCH2), 36.4 (NCH3), 31.2 (OCH2 CH2), 2X28.6 (OCH2CH2(CH2)2), 28.2 (O(CH2)4 CH2), 25.4 (CH2CH2CH3), 22.1 (CH2CH3), 13.9 (CH2 CH3)
υmax (KBr):2925, 2853, 1758, 1720, 1467, 1255, 838, 556 cm-1
MS:+ ES: m/z = 330 [M+H]+, 312[M+H-H2O]+
실시예 3 알콜에서의 TMZ -8- 카르복실레이트 유도체의 안정성 연구
n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 정확하게 무게를 재어서 각각 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올과 터트-부틸알콜에 녹여서 1% 용액에 준비한다. 위에서의 각각의 용액에서 3개의 샘플 용액(20ml)을 취하여 50ml 갈색병에 담은 후, 밀봉하고 실온에 놓아둔다. 처음으로부터 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32달이 경과한 시점에 용액을 샘플링하여서 HPLC에 의해 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 농도를 측정하여 세 개의 용액의 평균값을 계산하여 도시한다. 결과는 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트는 아이소프로판올과 터트-부틸 알콜에서는 일정하지만, 메탄올과 에탄올에서 급격하게 감소되는 것을 알 수 있다. 도 3을 참조한다.
실시예
4 산성 용매에서
TMZ
-8-
카르복실레이트의
안정성에 대한 연구
수산화나트륨과 시트르산을 정확하게 측량하여 각각 pH 7.5, 7.0, 6.5, 6.0와 5.5의 값을 가지는 용액이 생성되도록 물에 녹인다. n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트가 정확하게 측량되어서, 1% n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트 용액이 되도록 상기 서로 다른 pH값을 가지는 용액에 용해시킨다. 3개의 샘플 용액(20ml)이 상기 용액들로부터 취해져서 50ml 갈색병에 담아서 밀봉하고 실온에서 보관한다. 처음으로부터 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32달이 경과한 시점에 용액을 샘플링하여서 HPLC에 의해 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트의 농도를 측정하여 세 개의 용액의 평균값을 계산하여 도시한다. 결과는 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트는 산성(pH<7.0)에서는 비교적 일정하지만, 약알카리(pH7.5)와 중성(pH7.0)에서는 급격하게 감소되는 것을 알 수 있었다. 도 4을 참조한다.
실시예
5
메틸
TMZ
-8-
카르복실레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
3g 메틸 TMZ-8-카르복실레이트를 측량하여 고운 가루로 분쇄한 후, 20g 물, 50g 올레산, 30g VE TPGS와 적당 양의 시트르산과 섞어 갈아서 마이크로이멀전(microemulsion)을 형성한다. 적당량의 속도조절 멤브레인(에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체)과 PSAs(폴리실로자인 감압껌)도 첨가된다. 얻어진 혼합물은 잘 저어지고, 수조를 사용하여 보온하면서 가스를 제거한 후, 폴리에텐 메트릭스위에 도포한다. 건조시킨 후 목적물을 얻기 위하여 잘라서 50패치를 얻는다.
실시예
6 프로필
TMZ
-8-
카르복실레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 프로필 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
7 부틸
TMZ
-8-
카르복실레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 부틸 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
8
헵틸
TMZ
-8-
카르복실레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 헵틸 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
9 n-
헥실
TMZ
-8-
카르복레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
10 에틸
TMZ
-8-
카르복실레이트의
고형 레저보어 타입 시스템의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 에틸 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
11 아밀
TMZ
-8-
카르복실레이트
패치의 준비
실시예 5의 50조각 패치를 준비하는 과정을 참조하되, 활성 성분으로서의 메틸 TMZ-8-카르복실레이트가 아밀 TMZ-8-카르복실레이트로 대체되었다.
실시예
12 부틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
5mg 부틸 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 갈아서 단단한 글루틴 캡슐에 넣어서 캡슐을 만든다.
실시예
13
헵틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
10mg 헵틸 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 갈아서 단단한 글루틴 캡슐에 넣어서 캡슐을 만든다.
실시예
14
옥틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
10mg 옥틸 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 갈아서 캡슐을 준비하기 위하여 단단한 글루틴 캡슐에 넣는다.
실시예
15 n-
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
제조법
n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트 10mg
젖당 65mg
전젤라틴화 전분(Pregelatinized starch) 25mg
소듐 크로스카르멜로오스(sodium croscarmellose) 3mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드(Colloidal silicon dioxide) 0.25mg
스테아린산 마그네슘(Magnesium Stearate) 0.30mg
n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트, 젖당, 전젤라틴화 전분, 소듐 크로스카르멜로오스(소듐 크로스링크드 카르복시메틸 셀루로즈(sodium crosslinked carboxymethyl cellulose))를 각각 65 메쉬 스크린을 통과시킨다. 상기 제조법에 표시된 양에 따라 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트을 정확하게 측량하여 다른 첨가물과 함께 같은 비율로 측량하여 혼합한다. 혼합물은 65 메쉬 스크린을 3번 통과한다. 안식각(angle of repose)은 30도 보다 작게 한다. 내용물이 시험되고 용량이 정해지면, 캡슐에 혼합물을 No. 3 캡슐에 채움으로서 캡슐이 준비된다.
실시예
16
옥틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
제조법
옥틸 TMZ-8-카르복실레이트 10mg
젖당 65mg
전젤라틴화전분(Pregelatinized starch) 25mg
소듐 크로스카르멜로오스(sodium croscarmellose) 3mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드(Colloidal silicon dioxide) 0.25mg
스테아린산마그네슘(Magnesium Stearate) 0.30mg
실시예 14를 참조하되, 할성 성분으로서 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 옥틸 TMZ-8-카르복실레이트로 대체하여 원하는 캡슐을 얻을 수 있다.
실시예
17 3-
메틸
-
헵틸
TMZ
-8-
카르복실레이트
캡슐의 준비
제조법
3-메틸-헵틸 TMZ-8-카르복실레이트 10mg
젖당 65mg
전젤라틴화전분(Pregelatinized starch) 25mg
소듐 크로스카르멜로오스(sodium croscarmellose) 3mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드(Colloidal silicon dioxide) 0.25mg
스테아린산마그네슘(Magnesium Stearate) 0.30mg
실시예 14를 참조하되, 활성 성분으로서 n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 3-메틸-헵틸 TMZ-8-카르복실레이트로 대체하면 원하는 캡슐을 얻을 수 있다.
실시예
18 2-에틸-아밀
TMZ
-8-
카르복실레이트
패치의 준비
제조법
2-에틸-아밀 TMZ-8-카르복실레이트 3g
물 20g
올레산 50g
VE TPGS 30g
시트르산 적당량
상기 재료들을 잘 섞어서 마이크로이멀전을 만들고, 여기에 적당량의 속도 조절 멤브레인(에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체)과 PSAs(폴리실록사인 감압껌)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 잘 젖고, 수조를 이용하여 보온하면서 가스를 제거한 후, 폴리에틸렌 메트릭스위에 도포한다. 건조 후 원하는 제품을 얻기 위하여 잘라서 50 패치를 얻는다.
실시예
19 n-
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트의
국부적인
경피
투여용
이멀전의
준비
3g n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 분쇄한 후 20g 물, 50g 올레산, 30g 인지질, 적당량의 시트르산 또는 소르빈산(pH5.5), 비타민 E와 아이소프로판올을 섞어서 마이크로이멀전을 만든다. 이것을 바로 사용하거나, 반으로 나누어 25 패치를 만들 수도 있다.
실시예
20 n-
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트의
국부적인
경피
투여용
이멀전의
준비
3g n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 분쇄한 후 20g 물, 35g VE TPGS, 45g 긴 체인 또는 중간 체인의 트리글리세라이드, 적당량의 젖산 또는 벤젠산(pH 5.0)과 아이소프로판올을 섞어서 마이크로이멀전을 만든다. 이것을 바로 제품으로 만들거나, 반으로 나누어 25 패치를 만들 수도 있다.
실시예
21 n-
헥실
TMZ
-8-
카르복실레이트의
국부적인
경피
투여용 연고의 준비
3g n-헥실 TMZ-8-카르복실레이트를 고운 가루로 분쇄한 후 15g 물, 50g VE TPGS, 35g 아이소프로필 미리스테이트, 적당량의 말산 또는 푸마르산(pH 6.0)과 아이소부틸 알콜을 섞어서 연고를 만든다. 이것을 바로 제품으로 사용하거나, 이를 마이크로이멀전으로 만들고 반으로 나누어 25 패치를 만들 수도 있다.
종양치료를 위한 보다 효과적인 약의 개발에 사용될 수 있다.
Claims (21)
- 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 화합물.
여기서 여기서 X는 O 또는 S이고;R은 치환되거나 치환되지 않은 C3~C10 직선 또는 가지달린 알킬, C3~C10 시클로알킬, C3~C10 직선 또는 가지달린 알켄일 또는 C3~C10 직선 또는 가지달린 알킨일;이고,R은 치환기를 가질 수 있는데, 상기 치환기는 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 알킬티오기, C1~C6 알킬 아미노기, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은메틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 에틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 1-메틸-부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 1-에틸-부틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 ; 1-에틸-프로필 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 1-에틸-아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 1-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 2-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 3-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 4-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 5-메틸-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 1-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 2-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 3-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 4-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 5-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 6-메틸-헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 아밀 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 시클로헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 아이소헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트; 헵틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트;와 옥틸 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트를 포함하는 일군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 화합물이 n-헥실 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-8-카르복실레이트 화합물.
- 기존에 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성인자로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물을 하나 또는 그 이상으로 치료 효과가 있을 정도로 포함하여 항종양 효과가 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 산성 성분을 하나 또는 그 이상 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 산성성분은 올레산, 스테아르산, 리놀렌산, 푸마르산, 벤조산, 타르타르산, 소르빈산, 젖산, 시트르산, 아세트산과 EDTA를 포함하는 일군으로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 C3~C8 3차 알콜 또는 2차 알콜, 또는 이들의 에스테르 또는 에테르 유도체를 추가로 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 0.1~200mg/kg 체중/일의 사용량으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 활성 성분의 사용량이 1-20mg/kg 체중/일인 것을 특징 으로 하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용될 수 있는 제형중의 하나로 만들어진 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 국부적인 경피 투여용 제형 또는 구강 투여 제형으로 만들어진 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 국부적인 경피 투여 제형은 국부적인 경피 패치인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 국부적인 경피 패치는 메트릭스 타입 방출 조절 패치, 고형 레저보어 타입 방출 조절 패치 또는 액상 레저보어 타입 방출 조절 패치중의 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 국부적인 경피 패치는 고형 레저보어 타입 방출 조절 패치이며, 수상은 물이고, 유상은 올레산, 아이소프로필 미리스테이트, 라우르산, 밀랍, 세틸알콜, 스테아르 알콜, 액상 파라핀, 바셀린, 무수 라놀린, 스테아르산, 면실유, 파자마유와 리놀렌산을 포함하는 일군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 의 물질인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 유상은 올레산 또는 아이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 국부적인 경피 패치는 비침투성 메트릭스, 액상 약, 속도 조절 멤브레인, PSAs와 방출층을 포함하는 액상 레저보어 타입 방출 조절 패치이며,상기 비침투성 메트릭스는 폴리에틸렌, PVC, 니트로글리세린, 폴리디메틸실로젠, PVP, 폴리비닐 알콜, 폴리에텐 옥사이드의 복합물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 비타민 E TPGS, 울과 코튼을 포함하는 일군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질이며,상기 속도 조절 멤브레인은 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체 멤브레인, 폴리우레탄 멤브레인 또는 글리콜 디아세테이트 멤브레인을 포함하는 일군으로부터 선택된 것이며,상기 PSAs는 폴리실록사인 감압껌 또는 폴리아크릴레이트 감압껌인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 메트릭스는 폴리에틸렌 또는 PVC인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 국부적인 경피 투여 패치는 메트릭스 타입 방출 조절 패치이고, 상기 패치에서 약 접착 메트릭스의 보조물은 PVC, 폴리아크릴레이트, 폴리디메틸실로사인, PVP, 폴리 비닐 알콜, 겔로 만들어진 워터겔, PVP와 폴리에틸렌 옥사이드의 복합체, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 VE TPGS로 구성된 일군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제18항에 있어서, 약 접착 메트릭스의 보조물이 폴리아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 제형이 정제, 알약, 분사 파우더, 캡슐, 미립자, 이멀전, 용액, 현탄액, 시럽, 질이나 직장 투여를 위한 고형 좌약인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 활성성분으로서 제1항에서의 화합물의 적당량을 측량하여 고운 가루로 갈고, 수상, 유상, 계면활성제와 필요한 담체를 잘 섞은 후, 여기에 갈아진 가루를 섞어 혼합물을 만들고, 상기 혼합물을 잘 혼합시키면서 갈아서 마이크로이멀전이 되도록 한 후; 상기 혼합물에 적당한 양의 속도 조절 멤브레인과 감압접착제를 혼합시켜 잘 저은 후, 수조를 이용하여 보온하면서 가스를 제거한 후, 폴리에틸렌 메트릭스 위에 도포한 후; 건조 후 작은 조각으로 잘라서 고형 레저보어 타입 방출 조절 패치가 만들어지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제14항 또는 제15항에서의 약학 조성물을 제조하는 방법.
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