RU2393160C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темозоломида - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темозоломида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393160C2 RU2393160C2 RU2007114948/04A RU2007114948A RU2393160C2 RU 2393160 C2 RU2393160 C2 RU 2393160C2 RU 2007114948/04 A RU2007114948/04 A RU 2007114948/04A RU 2007114948 A RU2007114948 A RU 2007114948A RU 2393160 C2 RU2393160 C2 RU 2393160C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxylate
- tmz
- acid
- methyl
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- -1 temozolomide ester Chemical class 0.000 title claims description 44
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 12
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- VVTMIOYTNALQAW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylic acid Chemical class O=C1N(C)N=NC2=C(C(O)=O)N=CN21 VVTMIOYTNALQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OIMDZKSIZPZGLG-UHFFFAOYSA-N hexyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCCCC)N=C2 OIMDZKSIZPZGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 5
- DXVWMLQMDGMWEQ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one Chemical class O=C1NN=NC2=CN=CN12 DXVWMLQMDGMWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- NAUUBFZMGPZOGO-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=CN2C(=O)N(C)N=NC2=C1C(=O)OC1CCCCC1 NAUUBFZMGPZOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BYRHRROQTRHWEZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCC(C)C)N=C2 BYRHRROQTRHWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- RINATXTXNBSCNL-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 RINATXTXNBSCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLETYMFVTMEYSQ-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 VLETYMFVTMEYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETYFEXAKSQTRZ-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(C)CCCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 HETYFEXAKSQTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBDVQKIFAKJRIA-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CC)=NC(C(O)=O)=C21 ZBDVQKIFAKJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWYWJNNJDMEFSO-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 ZWYWJNNJDMEFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAPUEWOTHBCJDJ-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(C(CC)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 UAPUEWOTHBCJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZVOCWXVEIDPKQ-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CC(C)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CC(C)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 JZVOCWXVEIDPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYTIDZRTLCMVFY-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CC(C)CCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CC(C)CCCCC)=NC(C(O)=O)=C21 MYTIDZRTLCMVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXUYFBTQKPPQI-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCC(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCC(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 LSXUYFBTQKPPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSJZJGFKOCBIPK-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCC(C)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCC(C)CCCC)=NC(C(O)=O)=C21 MSJZJGFKOCBIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWQFPIRIMSIEW-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCC(C)CC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCC(C)CC)=NC(C(O)=O)=C21 OUWQFPIRIMSIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNKJTIWECYGHSR-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCC(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCC(C)CCC)=NC(C(O)=O)=C21 CNKJTIWECYGHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFJTXRNLVIBASD-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCC(C)C)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCC(C)C)=NC(C(O)=O)=C21 DFJTXRNLVIBASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEPLFKCFJYVGLD-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCC(C)CC)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCC(C)CC)=NC(C(O)=O)=C21 KEPLFKCFJYVGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNSJNKTXCXVMLK-UHFFFAOYSA-N N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCCC(C)C)=NC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C(CCCCCC(C)C)=NC(C(O)=O)=C21 NNSJNKTXCXVMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YTDPVQVGQALUMD-UHFFFAOYSA-N butyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCC)N=C2 YTDPVQVGQALUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- MEGAXIXWEFNDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCC)N=C2 MEGAXIXWEFNDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- KHALGYKGLMLQNN-UHFFFAOYSA-N heptyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCCCCC)N=C2 KHALGYKGLMLQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- HRODEGJDQGRJSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OC)N=C2 HRODEGJDQGRJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- XPOXNEDSHNOIDE-UHFFFAOYSA-N octyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCCCCCC)N=C2 XPOXNEDSHNOIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- OCRRHQPAVWLVAG-UHFFFAOYSA-N pentyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCCCC)N=C2 OCRRHQPAVWLVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- YDMIFDBNKQQFED-UHFFFAOYSA-N propyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C(=O)N2C1=C(C(=O)OCCC)N=C2 YDMIFDBNKQQFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940081995 fluorouracil injection Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N glutin Natural products COc1c(O)cc2OC(=CC(=O)c2c1O)c3ccccc3OC4OC(CO)C(O)C(O)C4O SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940072981 nitro-dur Drugs 0.000 description 1
- 229940072992 nitrodisc Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N oxacycloundecane-2,11-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCCC(=O)O1 YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Данное изобретение раскрывает фармацевтические композиции на основе соединений темозоломид-8-карбоксилата общей формулы I, а также способ их получения. Заявляемые композиции содержат наряду с традиционными фармацевтическими носителями еще и компонент кислой природы, обуславливающий повышенную устойчивость фармацевтической композиции к колебаниям рН. Представленная композиция обладает противоопухолевым действием и может быть особенно полезна при трансдермальном применении. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к области медицины. Более конкретно, данное изобретение касается производных темозоломид-8-карбоксилата, способа их получения, композиций на их основе, а также применения производных и композиций в производстве лекарственного средства для лечения опухоли, конкретно применения соединения и композиции в препарате для перорального или трансдермального применения, предназначенного для лечения опухоли, такой как карцинома кожи, карцинома мозга и лимфома.
Уровень техники
Темозоломид (в данном описании имеет название "ТМЗ"), алкилирующее средство для лечения карциномы, обладает противоопухолевой биологической активностью широкого спектра действия [L.H.Tsang, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 27 (1991): 342-346] и, в частности, обладает биологической активностью, пригодной для лечения нейроглиомы (карцинома мозга) и злокачественной меланомы (карцинома кожи). В некоторых западных странах ТМЗ в капсулах зарегистрирован для применения в лечении злокачественной нейроглиомы. WO 0057867 описывает способ применения ТМЗ в циклический схеме. ТМЗ в капсулах также зарегистрирован для клинического применения в Китае. Фаза II клинических испытаний показала, что ТМЗ обладает способностью излечивать злокачественную меланому [N.M.Bleehen, et al. J. Clin. Oncol. 13 (1995): 910-913], а недавние клинические испытания фазы III показали, что, с точки зрения лечения злокачественной меланомы, ТМЗ обладает такой же активностью, как дакарбазин [M.R.Middleton, et al. J. Clin. Oncol. 18 (2000): 158-166], даже с подобными побочными эффектами, такими как лейкоцитопения, тошнота, рвота, выпадение волос, красная сыпь и запор. Кроме того, пероральное введение ТМЗ продемонстрировало ограничивающую дозу миелотоксичность [А.M.Heimberger, et al. Clin. Can. Res. 6 (2000): 4148-4153]. Предыдущее исследование различных лекарственных форм продемонстрировало, что интратекальное инъекционное введение раствора ТМЗ может уменьшить побочные эффекты [J.H.Sampson, et al. Clin. Can. Res. 5 (1999): 1183-1188]. По-видимому, препарат ТМЗ для трансдермального введения является идеальным для излечения карциномы кожи, особенно на ранних стадиях. Несколько исследований показали, что местное применение торемифена в месте карциномы может обеспечивать высокие местные концентрации при снижении системной концентрации [L.Soe, et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 39 (1997): 513-520], что способствует снижению системной токсичности.
В целом, подкожное введение обусловливается как барьером кожи, так и физико-химическими свойствами лекарственного средства. Нестабильность и нерастворимость указанного лекарственного средства препятствуют введению его в лекарственные формы. Например, опубликованное в WO 0057867 исследование показало, что неспособность лекарственного средства проникать сквозь искусственную кожу (силиконовая мембрана), кожу человека и кожу крысы делает невозможным введение данного лекарственного средства в лекарственные формы для трансдермального введения. Ввиду этого сфера применения ТМЗ будет в существенной мере ограничена.
Раньше с целью модификации структуры были синтезированы многочисленные производные, большинство из которых касалось замены группы при атоме азота №3 и модификации группы при атоме азота амидной группы №8. Общая формула, описанная в ЕР 0252682 (1987), заявляет метил-, этил-, пропил- и бутилтемозоломид-8-карбоксилаты, но не раскрывает их фармакологическое действие и активность, с точки зрения лечения различных видов карциномы.
С другой стороны, соединения имидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-4-она, обычно представленные ТМЗ, имеют общую особенность чрезвычайно низкой растворимости; они с трудом растворяются в распространенных растворителях, таких как этилацетат, дихлорметан и вода. Они демонстрируют слабую растворимость (приблизительно 1~5%) в смеси органического растворителя и воды, например в водном растворе уксусной кислоты, ацетонитрила, ацетона, метанола или этанола, с концентрацией 1~10%. Даже в апротонном полярном растворителе ДМСО их растворимость составляет приблизительно 5%. Другой особенностью данных соединений является их нестабильность, что сказывается не просто в их чувствительности к действию света, но более того, в их чувствительности к щелочным средам со значением рН более 7 и средам, которые содержат нуклеофильные группы, например соединения, содержащие амидогенные, гидроксильные и меркаптогруппы. Например, среда со значением рН более 7 приводит к быстрому разложению и изменению цвета (красный) указанных соединений; то же может происходить в метаноле и этаноле. Таким образом, применение метанола и этанола как солюбилизаторов в производстве препаратов является ограниченным. Следовательно, в высокой степени желательным выглядит создание нового биологически активного соединения и поиск способов повышения его стабильности и растворимости для использования в фармацевтической промышленности.
Подробное описание изобретения
Таким образом, объектом данного изобретения является получение производных 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата общей формулы (I) и способы их получения, а также композиции, содержащие указанные производные и способы получения таких композиций.
Изобретателями было обнаружено, что производные 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата общей формулы (I) и содержащие их композиции обладают противоопухолевой активностью и могут применяться для лечения различных видов карциномы, особенно карциномы кожи, карциномы мозга и лимфатической карциномы, и т.п. Таким образом, другим объектом изобретения является применение производных 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата общей формулы (I) и содержащих их композиций в производстве лекарственных средств для лечения различных видов карциномы, где указанные виды карциномы включают карциному кожи, карциному мозга и лимфатическую карциному, и т.п.
Другой объект изобретения заключается в создании разнообразных препаратов, обладающих биологической противоопухолевой активностью и содержащих производные темозоломид-8-карбоксилата общей формулы (I) как активный(е) ингредиент(ы), особенно препаратов для перорального применения и трансдермальных пластырей для местного применения (проникновение сквозь кожу). Указанные трансдермальные пластыри для местного применения включают пластырь с контролируемым высвобождением матричного типа, пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара твердого вещества или пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара жидкого вещества.
Структура указанного 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата по данному изобретению представлена общей формулой (I) следующим образом:
где Х представляет собой О или S;
R представляет собой замещенный или незамещенный С3~С10 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3~С10 циклоалкил, С3~С10 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью или С3~С10 алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью;
Дополнительно, R может содержать заместитель(и), где указанные заместитель(и) могут представлять собой С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтиогрупу, С1~С6 алкиламиногрупу, фенил или фенил, замещенный галогеном.
Предпочтительно, X представляет собой О.
В приведенном выше определении термин С3~С10 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью в данном описании представляет собой насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 3-10 атомов углерода, например пропил, бутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил или децил и т.п., и все их изомеры, такие как изопропил, изобутил, трет-бутил, изо-гексил или изо-гептил, и т.д. Предпочтительно, R выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, 1-метил-пропила, 2-метил-пропила, амила, 1-метил-бутила, 2-метил-бутила, 3-метил-бутила, гексила, 1-метил-амила, 2-метил-амила, 3-метил-амила, 4-метил-амила, гептила, 1-метил-гексила, 2-метил-гексила, 3-метил-гексила, 4-метил-гексила, 5-метил-гексила, октила, 1-метил-гептила, 2-метил-гептила, 3-метил-гептила, 4-метил-гептила, 5-метил-гептила, 6-метил-гептила, 1-этил-пропила, 1-этил-бутила, 1-этил-амила, 2-этил-амила или 3-этил-амила. Более предпочтительно, R представляет собой н-гексил, изогексил и циклогексил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой н-гексил.
В соответствии с описанными выше группами производные ТМЗ-8-карбоновой кислоты включают:
метил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
этил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
пропил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-метил-бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-этил-бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-этил-пропил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-этил-амил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
2-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
3-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
4-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
5-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
1-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
2-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
3-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
4-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
5-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
6-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
амил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
циклогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
изогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат;
гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат и
октил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат.
Более предпочтительными являются н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат, изогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат и циклогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат; наиболее предпочтительным является н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат.
В приведенном выше определении общей формулы термин С3~С10 циклоалкил в данном описании обозначает циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклоамил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, и т.д.
В приведенном выше определении общей формулы термин С3~С10 алкенильная цепь обозначает углеводородный радикал, содержащий 1, 2 или 3 ненасыщенных двойных связи и 3-10 атомов углерода, такой как пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и гептадиенил, и т.д.
В приведенном выше определении общей формулы термин С3~С10 алкинильная цепь обозначает углеводородный радикал, содержащий 1, 2 или 3 ненасыщенных тройных связи и 3-10 атомов углерода, такой как пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и гептинил, и т.д.
В приведенном выше определении общей формулы термин С1~С6 алкил, как определено выше, обозначает алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, амил, гексил и т.п., и также все их изомеры.
В приведенном выше определении общей формулы термин С1~С6 алкокси обозначает алкил, приведенный выше, содержащий атом кислорода, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексилокси и т.п., а также все их изомеры.
В приведенном выше определении общей формулы термин С1~С6 алкилтиогрупа обозначает алкоксил, приведенный выше, в котором атом кислорода заменен на атом серы, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, амилтио, гексилтио и т.п., а также все их изомеры.
В приведенном выше определении общей формулы термин С1~С6 алкиламиногрупа обозначает аминогруппу, содержащую один или два алкильных радикала, как определено выше, такую как метиламино, этиламино, диметиламино, бутиламино, амиламино, гексиламино и т.п., а также все их изомеры.
В приведенном выше определении общей формулы термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Соединения общей формулы (I) получают по следующему способу.
При перемешивании ТМЗ смешивают с концентрированной серной кислотой. Натрия нитрит растворяют в воде и потом по каплям добавляют к описанной выше смеси на ледяной бане при температуре ниже 15°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси непрерывно добавляют лед и охлаждают на ледяной бане в течение 1 час. Полученный твердый продукт ТМЗ кислоту отделяют фильтрацией и сушат под вакуумом.
Смесь безводных ДМФА и ТГФ впрыскивают в колбу, заполненную ТМЗ кислотой и Pybrop, и перемешивают до полного растворения твердого вещества, после чего в условиях ледяной бани добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP). Далее соответствующее количество безводного углеводородного спирта или меркаптана впрыскивают в полученную смесь и дают реакции протекать в течение 30 минут, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции суспензию фильтруют сквозь воронку Бюхнера. Полученный маточник подвергают дистилляции; к остатку добавляют лед и экстрагируют этилацетатом (10 мл×3). Этилацетатные фракции объединяют и сушат с помощью безводного магния сульфата. Этилацетат удаляют с помощью роторного испарителя с получением остатка. Остаток, который представляет собой конечный продукт, далее очищают на колонке с силикагелем, после испарения растворителей получают целевое соединение.
Продукт идентифицирован с помощью данных ИК-спектра, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и МС.
В соответствии с другим аспектом изобретения предлагаются композиции, содержащие указанные производные 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата, и способы их получения.
Фармацевтические композиции по изобретению обладают противоопухолевой активностью, причем указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество одного или больше соединений общей формулы (I), как активные ингредиенты, вместе с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные фармацевтически приемлемые носители представляют собой носители, известные из уровня техники, такие как жидкие или твердые вспомогательные вещества, разбавители, увлажняющие средства, консерванты, средства для маскировки вкуса и красители, и т.д.
Композиции по изобретению включают одно или больше соединений приведенной общей формулы (I) как активный(е) ингредиент(ы). Предпочтительные соединения общей формулы (I) выбраны из группы, которая состоит из:
метил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
этил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
пропил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-метил-бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-этил-бутил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-этил-пропил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-этил-амил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
2-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
3-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
4-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
5-метил-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
1-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
2-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
3-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
4-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
5-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
6-метил-гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
амил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
изо-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
циклогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата,
гептил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата и
октил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата.
Более предпочтительными соединениями являются н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат, изо-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат и циклогексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат. Наиболее предпочтительным соединением является н-гексил-3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилат.
Дополнительно, композиции по изобретению могут включать фармацевтически приемлемые компоненты кислотной природы, например вспомогательные вещества кислотной природы, которые используются в фармацевтической промышленности, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота, линоленовая кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, винная кислота, сорбиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, ЭДТА, и т.д. Такие субстанции кислотной природы выполняют роль стабилизатора для соединений общей формулы (I).
Изобретателями также было выявлено, что растворимость и количество в среде ТМЗ-8-карбоксилата, активного ингредиента композиций, будет увеличиваться при добавлении 0,5~20% (масс.), преимущественно 1~10% (масс.), фармацевтически приемлемого вторичного спирта или третичного спирта на основе общей массы композиции. Причем предпочтительным спиртом является С3~С8 вторичный спирт или третичный спирт, такой как изопропанол, изобутиловый спирт, изоамиловый спирт, трет-бутиловый спирт или их эфирные производные, такие как триглицерид и полигликолевый эфир. Между тем указанные субстанции могут использоваться как солюбилизатор для композиции и лекарственных форм другого типа, содержащих производные ТМЗ-8-карбоксилата или другие имидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-4-оны.
Композиция по изобретению может быть изготовлена в любой из традиционных фармацевтических лекарственных форм. Конкретно, лекарственные формы разрабатывают с учетом следующих факторов: желательный эффект, свойства активных ингредиентов, дозировка, возраст, пол и состояние заболевания пациентов. Указанные лекарственные формы включают лекарственные формы, пригодные для введения, например таблетку, пилюлю, диспергированный порошок, капсулу, гранулы, эмульсию, раствор, суспензию, сироп, твердый суппозиторий для вагинального или ректального введения, а также пластырь для местного применения. Предпочтительной является трансдермальная лекарственная форма для местного применения или лекарственная формула для перорального применения. Наиболее предпочтительной является трансдермальная лекарственная форма для местного применения.
Композиция и все ее лекарственные формы по изобретению могут быть изготовлены любым способом, хорошо известным в фармацевтической отрасли.
В соответствии с изобретением одна из лекарственных форм, пригодных для введения производных 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата, представляет собой препарат для перорального применения, в том числе твердые и жидкие препараты, в частности твердые препараты для перорального применения включают таблетку, пилюлю, диспергированный порошок, капсулу и гранулы, и т.д. В ходе процесса изготовления твердых лекарственных форм биологически активный агент, производные ТМЗ-8-карбоксилата, может не быть смешан с другими ингредиентами или может быть смешан как минимум с одним инертным разбавителем, в том числе кальция карбонатом, крахмалом, альгиновой кислотой или лактозой, и т.д., а также с субстанцией кислотной природы, такой как фумаровая кислота, винная кислота, сорбиновая кислота и лимонная кислота, и т.д., которые могут быть добавлены в лекарственную форму. Кроме перечисленных выше компонентов, лекарственные формы могут включать другие компоненты, например смазующее вещество, такое как стеарат магния. Кроме того, производные ТМЗ-8-карбоксилата могут быть введены в жидкие лекарственные формы для перорального применения, в том числе эмульсию, раствор, суспензию и сироп, и т.д. В упомянутых выше жидких лекарственных формах всегда присутствует водная жидкость, которая содержит поверхностно-активное вещество или жидкий парафин как инертные разбавители. Кроме инертных разбавителей, также могут быть включены другие добавки, например увлажняющие агенты, суспендирующие агенты, такие как поливинилпиролидон (ПВП), подсластители, агенты для маскировки вкуса, консерванты и ароматизаторы.
Другой фармацевтической лекарственной формой, пригодной для введения производных 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата, является суппозиторий, в том числе твердый суппозиторий для вагинального и ректального введения. Кроме традиционных вспомогательных веществ, с целью обеспечения пролонгированного и контролируемого высвобождения указанный суппозиторий обычно включает полимер, который разлагается в биологической среде, такой как полимолочная кислота (PLGA), полиангидрид и поли(смешанный ангидрид) (полиангидридный сополимер поли(1,3-бис-(n-карбоксифеноксипропан)-ко-(себациновый ангидрид) или (CPP:SA)).
С учетом свойств производных 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксилата, способных проникать сквозь кожу, наиболее предпочтительными лекарственными формами для них являются трансдермальные лекарственные формы для местного применения, в том числе настойка, суспензия, эмульсия, мазь, гель, суппозиторий, пленка и пластырь, и т.д. Как правило, трансдермальные лекарственные формы для местного применения включают такие вспомогательные вещества, как масляная среда, поверхностно-активное вещество и т.п.
Указанную масляную среду, которая используется в трансдермальных лекарственных формах для местного применения, выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, изопропилмиристата (ИПМ), лауриновой кислоты, воска, цетилового спирта, стеарилового спирта, жидкого парафина, вазелина, безводного ланолина, стеариновой кислоты, хлопкового масла, касторового масла, линоленовой кислоты и триглицерида, и т.п. Указанное широко применяемое поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из фосфолипида, субстанции по типу Myrj, субстанции по типу Brij, субстанции по типу Твина, акациевой камеди, трагакантовой камеди, глютина и витамина Е ТПГС (BE ТПГС) и т.д.
Предпочтительные трансдермальные пластыри ТМЗ-8-карбоксилата для местного применения делятся на две группы: резервуарного и матричного типа. Матричный тип может быть разделен на единую матрицу (AM) и полиматрицу (РМ). Тип резервуара включает систему резервуара жидкости (LRS) и систему резервуара твердого вещества (SRS), которая состоит из многослойной липкой (MLA) и многослойной полимерной матрицы (MLM). В основном, трансдермальные лекарственные формы ТМЗ-8-карбоксилатов для местного применения как матричного типа, так и резервуарного типа в существенной мере включают: матрицу, полимерные материалы, резервуар лекарственного средства (раствор или суспензию лекарственного средства), замедляющую скорость высвобождения мембрану, чувствительные к давлению клейкие вещества (PSAs) и слой высвобождения для защиты PSAs. Дополнительное обсуждение приведено ниже.
Пластырь по типу резервуара твердой жидкости: матрица представляет собой прозрачную и стабильную микроэмульсию и ее лекарственные формы, образованные водной фазой, масляной фазой и поверхностно-активными веществами в различных соотношениях, которые подразделяются на пластырь по типу резервуара жидкости и пластырь по типу резервуара твердого вещества. В указанном пластыре по типу резервуара твердого вещества в качестве масляной фазы может быть выбрана олеиновая кислота или изопропилмиристат (ИПМ), а также лауриновая кислота, воск, цетиловый спирт, стеариловый спирт, жидкий парафин, вазелин, безводный ланолин, стеариновая кислоты, хлопковое масло, касторовое масло и линоленовая кислота могут быть выбраны в качестве масляной фазы.
Предпочтительная масляная фаза для пластыря по типу резервуара твердого вещества ТМЗ-8-карбоксилата по изобретению представляет собой изопропилмиристат (ИПМ) или олеиновую кислоту, предпочтительная водная фаза представляет собой воду и предпочтительное поверхностно-активное вещество представляет собой BE ТПГС и лимонную кислоту.
Пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара для жидкости изготавливают путем термического плавления непроницаемой матрицы (или так называемой матрицы), жидкого лекарственного средства, замедляющей скорость высвобождения мембраны, PSAs и слоя высвобождения.
Структура каждой части пластыря по типу резервуара жидкости ТМЗ-8-карбоксилата по изобретению является следующей.
Матрица, то есть непроницаемая матрица, в целом может быть синтезирована из полимерных материалов, которые обладают проницаемостью или непроницаемостью, таких как полиэстер, полиэтилен, поливинилхлорид (ПВХ), поли(винилиденхлорид) (ПВДХ) и полиуретан и т.д., а также из природных полимерных материалов, таких как хлопок или шерсть и т.п. Матрица по изобретению может быть выбрана из группы, которая состоит из ПВХ, нитроглицерина (Transdermal®), полидиметилсилоксана (Nitrodisc®), ПВП, поливинилового спирта (Nitro-Dur® I), комплекса полиэтеноксида, ПЭГ, всех производных ПЭГ, таких как монометиловый эфир полиэтиленгликоля или диметиловый эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль сукцинат (ТПГС) и BE ТПГС и т.д. Предпочтительными являются полиэтилен, поливинилхлорид, ПВДХ, полиуретан или хлопок.
Предпочтительно, замедляющая скорость высвобождения мембрана представляет собой мембрану, образованную сополимером этилена и винилацетата, или гомогенные мембраны, такие как мембрана из полиуретана и мембрана из гликольдиацетата. PSAs представляет собой уникальную биоадгезивную, преимущественно чувствительную к давлению полисилоксановую или чувствительную к давлению полиакрилатную смолу.
Пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара по изобретению может быть изготовлен по способу, который включает следующие стадии: взвешивание соответствующего количества н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата и измельчение его до состояния тонкого порошка, добавление водной фазы, такой как вода, масляной фазы, такой как олеиновая кислота и т.д., и поверхностно-активного вещества, такого как BE ТПГС и т.д.; тщательное смешивание; добавление измельченного лекарственного средства, помол полученной смеси с образованием микроэмульсии; с последующим добавлением замедляющей скорость высвобождения мембраны, такой как мембрана, образованная сополимером этилена и винилацетата, и соответствующего количества PSAs, тщательное перемешивание; дегазацию путем сохранения тепла с использованием водяной бани и распределение на полиэтиленовой матрице; сушку и разрезание на маленькие кусочки с получением целевого продукта.
Указанные пластыри матричного типа по изобретению с единой клейкой матрицей изготавливают по способу, который включает следующие стадии: диспергирование лекарственного средства в PSAs, из которого будет осуществляться контролируемое высвобождение лекарственного средства. Особенности системы с контролируемым высвобождением: более тонкий объем, более простой технический процесс и более легкая промышленная воспроизводимость. Состав вспомогательных веществ клейкой матрицы лекарственного средства по изобретению выбирают из группы, состоящей из природных или синтетических полимеров, в том числе поливинилхлорида, полиакрилата, полидиметилсилоксана, и гидрофильных полимеров, таких как ПВП, поливиниловый спирт, водный гель, изготовленный из геля (например, Prostep®), комплекса ПВП и полиэтеноксида, ПЭГ и его производных, таких как монометиловый эфир полиэтиленгликоля или диметиловый эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль сукцината и BE ТПГС. Предпочтительным является полиакрилат.
Обычно указанный ТМЗ-8-карбоксилат вводят в дозах 0,1~200 мг/кг массы тела/день, преимущественно 1~20 мг/кг массы тела/день.
Исследование растворимости в липидах, стабильности и растворимости ТМЗ-8-карбоксилата
Исследования показали, что по сравнению с ТМЗ растворимость производных ТМЗ-8-карбоксилата в липидах является значительно лучшей. Например, если взять Log P в качестве стандарта, Log Р для ТМЗ составляет -0,66, тогда как Log P для н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата составляет 2,56. Это означает, что н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат представляет собой идеальное лекарственное средство для местного трансдермального применения (способ измерения Log Р см. в Leo and Hansch. Chemical Reviews 71 No.6, December 1971; Partition Coefficients and Their Uses, Leo A., Hansch C. and Elkins D.).
Изобретателями было обнаружено, что стабильность может быть существенно повышена в случае производных ТМЗ-8-карбоксилата отдельно или вместе с другими имидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-4-онами в кислых условиях (рН 1~6,5), полученных добавлением фармацевтически приемлемых компонентов кислотной природы. Следовательно, стабильность активных ингредиентов будет в существенной мере повышаться, если производные ТМЗ-8-карбоксилата будут применяться как активные ингредиенты в жидкой лекарственной форме, такой как настойка, суспензия, эмульсия и инъекционные лекарственные формы, а также в твердой лекарственной форме, такой как мазь, суппозиторий и пленка. Указанные субстанции кислотной природы включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, линоленовую кислоту, фумаровую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, сорбиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, ЭДТА и т.п.
Кроме того, изобретателями также было обнаружено, что растворимость и количество ТМЗ-8-карбоксилата, активного ингредиента композиции, в среде будет увеличиваться при добавлении 0,5~20% фармацевтически приемлемого вторичного спирта или третичного спирта, такого как изопропанол, изобутиловый спирт, изоамиловый спирт, трет-бутиловый спирт или их эфирные производные, такие как триглицерид, полигликолевый эфир. Соответственно, вторичный спирт или третичный спирт, такой как изопропанол, изобутиловый спирт, изоамиловый спирт, трет-бутиловый спирт и т.д., может использоваться как солюбилизатор в композиции, содержащей производные ТМЗ-8-карбоксилата и другие имидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-4-оны.
Полученные данные подтверждают, что изобретение обеспечивает противоопухолевую композицию, которая содержит одно или больше производных ТМЗ-8-карбоксилата, фармацевтически приемлемые вещества кислотной природы, необязательно содержит фармацевтически приемлемый вторичный спирт или третичный спирт и их производные, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. Изобретение также предлагает разнообразные препараты, изготовленные на основе композиции по изобретению.
Следующие эксперименты по исследованию фармацевтической активности метил-ТМЗ-8-карбоксилата, бутил-ТМЗ-8-карбоксилата и н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата in vitro против карциномы приведены с целью иллюстрации их эффективности.
Изучение способности ТМЗ-8-карбоксилата убивать опухолевые клетки in vitro
Эксперимент проводили для метил-ТМЗ-8-карбоксилата, бутил-ТМЗ-8-карбоксилата, н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата и ТМЗ кислоты, которая известна как активное соединение против карциномы, с использованием инъекции фторурацила (10 мл: 0,25 г, приобретен у Xudong Pharmaceutical Co. Ltd, номер серии 000612) в качестве лекарственного средства для положительного контроля. Штаммы раковых клеток, которые использовали в экспериментах, включали НСТ-8 (клетки карциномы ободочной кишки человека), А549 (клетки карциномы легких человека), MCF-7 (клетки карциномы молочной железы человека), Bel7402 (клетки карциномы печени человека), BGC-823 (клетки карциномы желудка человека) и МV3 (клетки меланомы человека).
Лекарственные средства и реактивы
ТМЗ кислота представляет собой белый порошок; метил-ТМЗ-8-карбоксилат, бутил-ТМЗ-8-карбоксилат и н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат, белые чешуйные кристаллы получали по способу, описанному в Примере 2; фторурацил для инъекций (10 мл: 0,25 г): как лекарственное средство для позитивного контроля, производитель Xudong Pharmaceutical Co. Ltd, номер серии 000612; RPMI: производитель GIBCO; телячья сыворотка: производитель Sijiqing bio-engineer material Co. Ltd, Hangzhou и MTT: производитель Bebco.
Штаммы клеток
Все штаммы раковых клеток - НСТ-8, А549, MCF-7, Bel-7402, BGC-823, MV3 и В16 - были выращены и культуры переданы из Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences и Peking Union Medical College.
Прибор: BIORAD 550 для меченых ферментов.
Метод
Использовали пробу восстановления соли тетразолия [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолия-бромид, МТТ]. Все выращенные клетки карциномы собирали, готовили суспензию клеток 1×104/мл в растворе для культивирования RPMI 1640, содержащем 10% телячьей сыворотки, и инокулировали в 96-ячейковые планшеты для культивирования по 100 мкл на ячейку (содержит 1000 раковых клеток). После 24 час культивирования в термосном инкубаторе с 5% СО2 при температуре 37°С добавляли лекарственные средства. В исследовании принимала участие группа холостого контроля, лекарственным средством для положительного контроля был фторурацил. Исследуемые лекарственные средства были разделены на пять групп с разными концентрациями, которые исследовались в трех параллельных повторениях. Культуры клеток помещали в термосный инкубатор с 5% СО2 при температуре 37°С для культивирования в течение 4 дней. Среду культивирования отбрасывали и добавляли 100 мкл раствора МТТ (0,4 мг/мл, приготовленный в RPMI 1640) на ячейку и продолжали культивирование в течение 4 час при температуре 37°С. Супернатант отбрасывали и добавляли 150 мкл диметилсульфоксида для растворения гранул Fomazan. После осторожного перемешивания измеряли значение оптической плотности с помощью прибора для меченых ферментов BIORAD 550 при длине волны 540 нм и длине волны сравнения 450 нм.
Результаты
Данные ингибирования клеток наносили на график и строили кривую зависимости "доза-реакция", с помощью которой вычисляли 50% ингибирующую концентрацию IC50 (см. Таблицу 1 и Таблицу 2).
Результат (см. Таблицу 1) продемонстрировал, что интервалы IC50 четырех лекарственных средств (метил-ТМЗ-8-карбоксилат, бутил-ТМЗ-8-карбоксилат, н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат и ТМЗ кислота) составляли для выбранных штаммов клеток 10~30 мкг/мл, причем не наблюдалось значительных отличий между ними, с точки зрения действия на клетки.
Таблица 1 | |||||
Гибель опухолевых клеток (метод МТТ) | |||||
Штаммы клеток | IC50 | ||||
Фторурацил | ТМЗ кислота | н-Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат | Метил-ТМЗ-8-карбоксилат | Бутил-ТМЗ-8-карбоксилат | |
MV3 | 0,427 | 14,625 | 8,835 | 8,827 | 7,568 |
MCF-7 | 0,629 | 14,911 | 19,995 | 17,665 | 16,558 |
Bel-7402 | 0,495 | 16,957 | 27,203 | 25,304 | 24,368 |
А549 | 0,126 | >19,5 | 26,632 | 27,001 | 25,336 |
НСТ-8 | 0,606 | 18,525 | 28,644 | 28,369 | 27,359 |
BGC-823 | 0,722 | >19,5 | >19,5 | >19,5 | >19,5 |
Влияние местного применения гексил-ТМЗ-8-карбоксилата на рост ксенотрансплантированой меланомы человека у голых мышей MV3
Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат был выбран в качестве репрезентативного соединения для исследования влияния производных ТМЗ-8-карбоксилата на рост ксенотрансплантированой меланомы человека у голых мышей MV3.
Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат растворяли в ДМСО с получением раствора 50 мг/мл. Осуществляли ксенотрансплантацию меланомы человека голым мышам BALB/c-nu и позволяли ей развиваться. Когда опухоль достигала объема 100-300 мм3, всех животных разделяли на две группы в соответствии с размером опухоли, по 8 мышей в каждой группе.
Из указанных двух групп одна представляла собой группу лекарственного средства, в которой осуществляли лечение нанесением раствора гексил-ТМЗ-8-карбоксилата; другая группа служила контролем, где опухоли развивались естественным образом.
В группе лекарственного средства его применяли путем нанесения в месте опухоли и окружающей области (2 см×2 см) дважды в день (один раз в субботу и воскресенье). Каждый раз, когда раствор высыхал, нанесение повторяли 1-2 раза. Средняя суточная доза введенного мыши гексил-ТМЗ-8-карбоксилата в целом составляла приблизительно 20 мг.
Объем опухоли у мыши измеряли дважды на неделю таким образом, чтобы наблюдать и регистрировать ее рост в динамике. Когда опухоли в контрольной группе достигли определенного объема, всех мышей забивали, опухоли извлекали и взвешивали, была вычислена степень ингибирования роста. Пролиферацию опухоли (Т/С (%)) вычисляли с использованием относительного объема опухоли в двух группах.
Объем опухоли (TV) вычисляли с помощью следующего уравнения:
Длина×ширина2÷2
Относительный объем опухоли вычисляли с помощью следующего уравнения:
Vt/Vo,
где Vo представляет собой TV, измеренный в точке времени, где животных распределяли в отдельные клетки, и Vt представляет собой TV, измеренный в дальнейшем в каждой точке времени.
t-Тест применяли для сравнения статистических различий между двумя группами для нескольких показателей, таких как масса опухоли, TV и RTV. Относительную скорость пролиферации опухоли (Т/С (%)) использовали как показатель противоопухолевой биологической активности, которую вычисляли следующим образом:
Критерии оценки эффекта:
Эффект оценивали с помощью статистического анализа. Эффект считали недостоверным, если Т/С (%) составляло более 60, и считали достоверным, если Т/С (%) составляло ≤60 при р<0,05.
Результаты показали, что гексил-ТМЗ-8-карбоксилат осуществляет выраженное ингибирующее действие на рост различных видов карциномы у мышей и выраженное цитотоксическое действие на клетки карциномы, такие как меланома человека MV3; при ежедневном внешнем применении у мышей 20 мг указанного средства оказывали выраженный эффект ингибирования пересаженной карциномы. К концу эксперимента наблюдалось статистически значимое отличие массы и объема опухолей по сравнению с контрольной группой. Результаты можно увидеть на Фигурах 1, 2 и в Таблице 2. Фигура 1 демонстрирует влияние нанесения гексил-ТМЗ-8-карбоксилата на рост различных видов меланомы человека, которое можно увидеть из данных роста меланомы человека в группе лекарственного средства, который заметно ингибировался по сравнению с контрольной группой или группой отрицательного контроля. Фигура 2 демонстрирует реальное изображение мышей из двух групп. В верхней части изображения показаны мыши из контрольной группы, в нижней части - мыши из группы лекарственного средства. Верхняя часть второй фотографии демонстрирует вид опухолей в контрольной группе, а нижняя часть демонстрирует вид опухолей в группе лекарственного средства. В Таблице 2 показано влияние нанесения гексил-ТМЗ-8-карбоксилата на рост опухолей у мышей с MV3.
Таблица 2 | ||||||||||
Влияние нанесения гексил-ТМЗ-8-карбоксилата на мышей с MV3 (20 мг/сутки/мышь) | ||||||||||
Группы | Количество мышей (n) | Масса тела (г) | Объем опухоли (мм3) | RTV | Т/С (%) | Масса опухоли (г) | Ингибирование (%) | |||
Начало эксперимента | Конец эксперимента | Начало эксперимента | Конец эксперимента | Начало эксперимента | Конец эксперимента | |||||
Группа отрицательного контроля | 8 | 8 | 22,6±1,56 | 24,8±0,535 | 106±56,3 | 2456±960,3 | 9,35±7,88 | 2,15±0,86 | ||
Группа гексил-ТМЗ-8-карбоксилата | 8 | 8 | 24,0±1,48 | 25,6±3,64 | 115±36 | 635±545,1* | 3,25±1,85 | 33,7 | 0,45±0,335 | 83,2 |
Примечание: * По сравнению с контрольной группой Р<0.05, масса тела, масса опухоли и объем опухоли, выраженные как Х ± стандартное отклонение (SD). |
Краткое описание фигур
Фигура 1 представляет кривую роста опухоли, показывая ингибирующее влияние н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата на рост различных видов меланом человека.
Фигура 2 представляет реальное изображение тела мыши из группы исследуемого препарата и контрольной группы.
Фигура 3 демонстрирует результаты изучения стабильности н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата в широко применяемых спиртах.
Фигура 4 демонстрирует влияние значения рН среды на стабильность н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата.
Предпочтительные варианты изобретения
Следующие примеры иллюстрируют изобретение без какого-либо сужения его границ.
Пример 1. Получение ТМЗ кислоты (ЕР 0252682)
При перемешивании ТМЗ (2,577 ммоль, 0,5 г) смешивают с концентрированной серной кислотой (4 мл). Натрия нитрит (9,4 ммоль, 0,65 г) растворяют в 2,6 мл воды и по каплям добавляют к описанной выше смеси на ледяной бане при температуре ниже 15°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси добавляют 10 г льда и охлаждают в течение 1 час на ледяной бане. Твердый продукт отделяют и сушат под вакуумом с получением 0,493 г ТМЗ кислоты. Выход составляет 98,6%.
Пример 2. Получение ТМЗ-8-карбоксилата
Смесь безводных ДМФА (2 мл) и ТГФ (3 мл) вводят в колбу, заполненную ТМЗ кислотой (1 ммоль, 0.195 г), полученной в соответствии с Примером 1, и Pybrop (1 ммоль, 0.466 г) и перемешивают до полного растворения твердого вещества, к которому в условиях ледяной бани добавляют 4-диметиламинопиридин (DMAP, 2 ммоль, 0.244 г). Далее в полученную смесь вводят соответствующее количество безводного углеводородного спирта или меркаптана 2,2 (ммоль) и дают реакции протекать в течение 30 минут, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции суспензию фильтруют сквозь воронку Бюхнера. Полученный маточный раствор подвергают дистилляции; к остатку добавляют 10 г льда и экстрагируют этилацетатом (10 мл×3). Этилацетатные фракции объединяют и сушат с помощью безводного магния сульфата. Этилацетат удаляют с помощью роторного испарителя с получением остатка. Затем остаток очищают на колонке с силикагелем и получают целевое соединение после испарения растворителя.
Продукт идентифицирован с помощью ИК-спектра, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и МС. Типичные данные были такими, как показано ниже:
1. Метил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 8,86 (с, 1, Н-6), 3,90 (с, 3, СН
3-O), 3,87 (с, 3, СН
3-N)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 126 (C-8), 52,2 (ОСН2), 36,4 (NCH3)
νmax (KBr): 3489, 2961 (C-H), 1752 (С=O), 1727 (С=O), 1214 (С-O), 1062 (С-O), 828,556 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 232 [M+H]+, 214 [М+Н-H2O]+
2. Этил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,45 (с, 1, Н-6), 4,52 (к, 2, J=7,1 Гц, СН
2-О), 4,04 (с, 3, СН
3-N), 1,45 (т, 3, J=7,1 Гц, СН2-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 60,9 (ОСН2), 36,4 (NCH3), 14,3 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 3478, 2991 (C-H), 1754 (C=O), 1700 (C=O), 1467 (C-O), 1258 (С-O), 1060 (С-O), 844,561 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 246 [М+
Н]+, 228 [М+Н-H2O]+
3. Пропил-ТМЗ-8-карбоксилат
1H ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,46 (с, 1, Н-6), 4,41 (т, 2, J=6,7 Гц, СН
2-О), 4,03 (с, 3, СН
3-N), 1,83 (секстет, 2, J=7,1 Гц, C-CH
2-C), 1,03 (т, 3, J=7,4 Гц, С-СН
3)
13С ЯМР (CDCl3/промилле) δ 160 (COO), 138 (C-4), 136 (C-6), 130 (C-9), 128 (C-8), 67,1 (OCH2), 36,5 (NCH3), 21,7 (CH2CH3), 8,87 (CH2
CH3)
νmax (KBr): 3122, 2960 (C-H), 1729 (C=O), 1700 (С=O), 1457 (С-O), 1200 (С-O), 1174 (С-O), 1052,942 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 260 [М+
Н]+, 242 [М+Н-Н2О]+
4. Бутил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,45 (с, 1 Н-6), 4,45 (т, 2, J=7,1 Гц, СН
2-О), 4,03 (с, 3, СН
3-N), 1,79 (квинтет, 2, J=7,4 Гц, С-СН
2-С), 1,46 (секстет, 2, J=7,3 Гц, С-СН
2-СН3), 0,95 (т, 3, J=7,3 Гц, С-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,5 (ОСН2), 36,4 (NCH3), 30,3 (OCH2
CH2), 18,7 (СН2СН3), 13,6 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 3156, 2967 (C-H), 1746 (С=O), 1467 (С-O), 1261 (С-O), 1054 (С-O), 823,561 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 274 [М+
Н]+, 256 [M+H-H2O]+
5. Амил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,46 (с, 1, Н-6), 4,45 (т, 2, J=7,0 Гц, СН
2-О), 4,03 (с, 3, СН
3-N), 1,79 (квинтет, 2, J=7,1 Гц, С-СН
2-С), 1,29-1,40 (м, 4, С-(СН
2)2-СН3), 0,96 (т, 3, J=6,9 Гц, С-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,6 (OCH2), 36,4 (NCH3), 30,9 (ОСН2
СН2), 28,2 (O(СН2)2
СН2), 22,8 (СН2СН3), 14,0 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 3136, 2967 (C-H), 1736 (C=O), 1459 (С-O), 1231 (С-O), 1154 (С-O),
923,761 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 288 [М+
Н]+, 270 [М+Н-Н2О]+
6. Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,49 (с, 1, Н-6), 4,45 (т, 2, J=6,9 Гц, СН
2-O), 4,04 (с, 3, СН
3-N), 1,79 (квинтет, 2, J=7,1 Гц, С-СН
2-С), 1,29-1,40 (м, 6, С-(СН
2)3-СН3), 0,87 (т, 3, J=6,9 Гц, С-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,8 (OCH2), 36,4 (NCH3), 30,9 (OCH2
CH2), 28,2 (O(СН2)2
СН2), 25,1 (СН2СН2СН3), 22,1 (СН2СН3), 13,9 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 3156, 2967 (C-H), 1746 (С=O), 1467 (С-O), 1261 (С-O), 1054 (С-O), 823,561 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 302 [М+
Н]+, 284 [М+Н-Н2О]+
7. Гептил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,39 (с, 1, Н-6), 4,38 (с, 2, СН
2-О), 4,00 (с, 3, СН
3-N), 1,75 (с, 2, С-СН
3-С), 1,19 (с, 8, С-(СН
2)4-С), 0,83 (с, 3, С-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 161 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,8 (ОСН2), 36,4 (NCH3), 31,1 (ОСН2
СН2), 2×28,4 (ОСН2СН2(СН2)2), 25,3 (СН2СН2СН3), 22,1 (СН2СН3), 13,8 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 3146, 2927 (C-H), 2858 (C-H), 1748 (C=O), 1718 (C=O), 1457 (С-O), 1245 (С-O), 828, 566 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 316 [М+
Н]+, 398 [М+Н-H2O]+
8. Октил-ТМЗ-8-карбоксилат
1Н ЯМР (CDCl3/промилле) δ 8,36 (с, 1, Н-6), 4,36 (с, 2, СН
2-O), 3,95 (с, 3, СН
3-N), 1,74 (с, 2, С-СН
3-С), 1,19 (с, 10, С-(СН
2)5-С), 0,78 (с, 3, С-СН
3)
13С ЯМР (d6-ДМСО/промилле) δ 160 (COO), 139 (C-4), 137 (C-6), 129 (C-9), 127 (C-8), 64,8 (OCH2), 36,4 (NCH3), 31,2 (OCH2
CH2), 2×28,6 (OCH2CH2(CH2)2), 28,2 (O(СН2)4
СН2), 25,4 (СН2СН2СН3), 22,1 (СН2СН3), 13,9 (СН2
СН3)
νmax (KBr): 2925, 2853, 1758, 1720, 1467, 1255, 838, 556 см-1
МС: + ионизация электрораспылением (соотношение массы и заряда) = 330 [М+
Н]+, 312 [М+Н-Н2О]+
Пример 3. Исследование стабильности производных ТМЗ-8-карбоксилата в спиртах
Точную навеску н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата разбавляют соответственно метанолом, этанолом, изопропанолом и трет-бутиловым спиртом, чтобы получить 1% раствор. По три образца растворов (20 мл) отбирают из каждого из описанных выше растворов и помещают в бутыль коричневого стекла объемом 50 мл, закупоривают и оставляют стоять при комнатной температуре. В точках времен 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 месяцев после начала эксперимента отбирают образцы исследуемых растворов и определяют концентрацию н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата с помощью ВЭЖХ для вычисления среднего значения трех параллельных определений и построения графика. Полученные результаты продемонстрировали, что н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат быстро разлагается в метаноле и этаноле, тогда как в изопропаноле и трет-бутиловом спирте он остается стабильным (см. Фигуру 3).
Пример 4. Исследование стабильности ТМЗ-8-карбоксилата в кислой среде
Точные навески натрия гидроксида и лимонной кислоты разбавляют водой с получением растворов, которые имеют значения рН 7,5, 7,0, 6,5, 6,0 и 5,5 соответственно. Точную навеску н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата растворяют в указанных водных растворах с разными значениями рН, получая серию 1% растворов н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата. Три образца раствора (по 20 мл) отбирают из каждого из описанных выше растворов и помещают в мерные бутыли коричневого стекла объемом 50 мл, закупоривают и оставляют стоять при комнатной температуре. Через 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 месяца после начала эксперимента отбирают образцы исследуемых растворов и определяют концентрацию н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата с помощью ВЭЖХ для вычисления среднего значения трех параллельных определений и построения графика. Полученные результаты продемонстрировали, что н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат быстро разлагается в слабощелочной (рН 7,5) или нейтральной (рН 7,0) среде, тогда как в кислой (рН<7,0) среде он остается относительно стабильным (см. Фигуру 4).
Пример 5. Получение системы по типу резервуара твердого вещества метил-ТМЗ-8-карбоксилата
Навеску 3 г метил-ТМЗ-8-карбоксилата измельчают до состояния тонкого порошка и смешивают с 20 г воды, 50 г олеиновой кислоты, 30 г BE ТПГС и соответствующим количеством лимонной кислоты, получая микроэмульсию путем помола. Добавляют соответствующее количество замедляющей скорость высвобождения мембраны (сополимер этилена и винилацетата) и PSAs (чувствительная к давлению полисилоксановая смола). Полученную смесь тщательно перемешивают, дегазируют путем сохранения тепла с использованием водяной бани и распределяют на полимерной матрице. Высушивают и разрезают на 50 пластырей с получением целевого продукта.
Пример 6. Получение системы по типу резервуара твердого вещества пропил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен пропил-ТМЗ-8-карбоксилатом.
Пример 7. Получение системы по типу резервуара твердого вещества бутил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен бутил-ТМЗ-8-карбоксилатом.
Пример 8. Получение системы по типу резервуара твердого вещества гептил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен гептил-ТМЗ-8-карбоксилатом.
Пример 9. Получение системы по типу резервуара твердого вещества н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилатом.
Пример 10. Получение системы по типу резервуара твердого вещества этил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен этил-ТМЗ-8-карбоксилатом.
Пример 11. Получение пластыря амил-ТМЗ-8-карбоксилата
Данную систему изготавливают по способу, описанному в Примере 5, с получением 50 кусков пластыря, где метил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен амил-ТМЗ-8-карбоксилатом
Пример 12. Получение капсулы бутил-ТМЗ-8-карбоксилата
Навеску 5 мг бутил-ТМЗ-8-карбоксилата мелют до состояния тонкого порошка и наполняют полученным порошком твердую желатиновую капсулу с получением препарата в капсулах.
Пример 13. Получение капсулы гептил-ТМЗ-8-карбоксилата
Навеску 10 мг гептил-ТМЗ-8-карбоксилата мелют до состояния тонкого порошка и наполняют полученным порошком твердую желатиновую капсулу с получением препарата в капсулах
Пример 14. Получение капсулы октил-ТМЗ-8-карбоксилата
Навеску 10 мг октил-ТМЗ-8-карбоксилата мелют до состояния тонкого порошка и наполняют полученным порошком твердую желатиновую капсулу с получением препарата в капсулах
Пример 15. Получение капсулы н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата
Рецептура, мг
н-Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат | 10 |
Лактоза | 65 |
Прежелатинизированный крахмал | 25 |
Натрий кроскармеллоза | 3 |
Коллоидный кремния диоксид | 0,25 |
Стеарат магния | 0,30 |
н-Гексил-ТМЗ-8-карбоксилат, лактозу, прежелатинизированный крахмал, натрий кроскармеллозу (поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцелюлоза) соответственно просеивают сквозь сито 65 меш для последующего использования. Навеску н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата в соответствии с указанным в рецептуре количеством смешивают с другими вспомогательными веществами методом пропорционального увеличения количеств. Смесь трижды просеивают сквозь сито 65 меш. Измеренное значение угла естественного откоса составляло меньше 30°. После проведения анализа содержания и определения вместимости получают капсулы, помещая смесь в капсулы №3.
Пример 16. Получение капсулы октил-ТМЗ-8-карбоксилата
Рецептура, мг
Октил-ТМЗ-8-карбоксилат | 10 |
Лактоза | 65 |
Прежелатинизированный крахмал | 25 |
Натрий кроскармеллоза | 3 |
Коллоидный кремния диоксид | 0,25 |
Стеарат магния | 0,30 |
Способ изготовления описан в Примере 14, за исключением того, что н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен октил-ТМЗ-8-карбоксилатом. Получают целевую капсулу.
Пример 17. Получение капсулы 3-метил-гептил-ТМЗ-8-карбоксилата
Рецептура, мг
3-Метил-гептил-ТМЗ-8-карбоксилат | 10 |
Лактоза | 65 |
Прежелатинизированный крахмал | 25 |
Натрий кроскармеллоза | 3 |
Коллоидный кремния диоксид | 0,25 |
Стеарат магния | 0,30 |
Способ изготовления описан в Примере 14, за исключением того, что н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилат, как активный ингредиент, заменен 3-метил-гептил-ТМ3-8-карбоксилатом. Получают целевую капсулу.
Пример 18. Получение пластыря 2-этил-амил-ТМЗ-8-карбоксилата
Рецептура
2-Этил-амил ТМЗ-8-карбоксилат | 3 г |
Вода | 20 г |
Олеиновая кислота | 50 г |
BE ТПГС | 30 г |
Лимонная кислота | соответствующее количество |
Субстанции из приведенного выше перечня тщательно перемешивают с получением микроэмульсии, к которой добавляют соответствующее количество замедляющей скорость высвобождения мембраны (сополимер этилена и винилацетата), и добавляют PSAs (чувствительная к давлению полисилоксановая смола). Полученную смесь тщательно перемешивают, дегазируют путем сохранения тепла с использованием водяной бани и распределяют на полимерной матрице. Высушивают и разрезают на 50 пластырей с получением целевого продукта.
Пример 19. Получение трансдермальной эмульсии н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата для местного применения
Навеску 3 г н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата измельчают до состояния тонкого порошка и смешивают с 20 г воды, 50 г олеиновой кислоты, 30 г фосфолипида, соответствующим количеством лимонной кислоты или сорбиновой кислоты (рН 5,5), витамина Е и изопропанола для получения микроэмульсии. Она может быть использована непосредственно в полученном виде или разделена на 50 частей для изготовления 25 пластырей.
Пример 20. Получение трансдермальной эмульсии н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата для местного применения
Навеску 3 г н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата измельчают до состояния тонкого порошка и смешивают с 20 г воды, 35 г BE ТПГС, 45 г триглицеридов с умеренной или длинной цепью, соответствующим количеством молочной кислоты или бензойной кислоты (рН 5,0) и изопропанола для получения микроэмульсии. Она может быть использована непосредственно в полученном виде или разделена на 50 частей для изготовления 25 пластырей.
Пример 21. Получение трансдермальной мази н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата для местного применения
Навеску 3 г н-гексил-ТМЗ-8-карбоксилата измельчают до состояния тонкого порошка и смешивают с 15 г воды, 50 г BE ТПГС, 35 г изопропилмиристата, соответствующим количеством яблочной кислоты или бензойной кислоты (рН 6,0) и изобутилового спирта для получения мази. Она может быть использована непосредственно в полученном виде или может быть превращена в микроэмульсию и разделена на 50 частей для изготовления 25 пластырей.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, отличающаяся тем, что содержит терапевтически эффективное количество одного или больше из соединений формулы 1, как активный ингредиент, обусловленное фармацевтически приемлемыми носителями и одним или более фармацевтически приемлемыми компонентами кислотной природы, где указанный компонент кислотной природы выбран из группы, состоящей из олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, линолевой кислоты, фумаровой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, сорбиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и ЭДТА,
отличающаяся тем, что Х является S или О;
R представляет собой замещенный или незамещенный С3~С10 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3~С10 циклоалкил, С3~С10 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью или С3~С10 алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью;
и R может содержать заместитель(и), где указанные заместитель(и) могут представлять собой С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтиогруппу, С1~С6 алкиламиногруппу, фенил или фенил, замещенный галогеном.
отличающаяся тем, что Х является S или О;
R представляет собой замещенный или незамещенный С3~С10 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3~С10 циклоалкил, С3~С10 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью или С3~С10 алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью;
и R может содержать заместитель(и), где указанные заместитель(и) могут представлять собой С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтиогруппу, С1~С6 алкиламиногруппу, фенил или фенил, замещенный галогеном.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно может содержать один или больше фармацевтически приемлемых С3~С8 третичных спиртов или вторичных спиртов, или их эфирных производных.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент вводят пациентам в дозе 0,1-200 мг/кг массы тела/сутки.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный интервал доз активного ингредиента составляет 1-20 мг/кг массы тела/сутки.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция может быть изготовлена в любой из фармацевтически приемлемых лекарственных форм.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция может быть изготовлена в виде трансдермальной лекарственной формы для местного применения или лекарственной формы для перорального применения.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанная трансдермальная лекарственная форма для местного применения представляет собой трансдермальный пластырь для местного применения.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный трансдермальный пластырь представляет собой пластырь с контролируемым высвобождением матричного типа, пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара твердого вещества или пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара жидкого вещества.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный трансдермальный пластырь представляет собой пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара твердого вещества, в котором водная фаза представляет собой воду, и масляная фаза представляет собой одну или больше субстанций, выбранных из группы, состоящей из олеиновой кислоты, изопропилмиристата, лауриновой кислоты, воска, цетилового спирта, стеарилового спирта, жидкого парафина, вазелина, безводного ланолина, стеариновой кислоты, хлопкового масла, касторового масла и линоленовой кислоты.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанная масляная фаза представляет собой олеиновую кислоту или изопропилмиристат.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный трансдермальный пластырь представляет собой пластырь с контролируемым высвобождением по типу резервуара, который содержит непроницаемую матрицу, жидкое лекарственное средство, замедляющую скорость высвобождения мембрану, PSAs и слой высвобождения, где:
непроницаемая матрица состоит из одной или больше субстанций, выбранных из группы, состоящей из полиэтилена, поливинилхлорида, нитроглицерина, полидиметилсилоксана, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, комплекса полиэтеноксида, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля или диметилового эфира полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля сукцината и витамина Е ТПГС, хлопка и шерсти;
указанная мембрана, замедляющая скорость высвобождения, выбрана из группы, состоящей из мембраны из сополимера этилена и винилацетата, мембраны из полиуретана или мембраны из гликольдиацетата; и
указанный PSAs, выбранный из группы, состоящей из чувствительной к давлению полисилоксановой смолы или чувствительной к давлению полиакрилатной смолы.
непроницаемая матрица состоит из одной или больше субстанций, выбранных из группы, состоящей из полиэтилена, поливинилхлорида, нитроглицерина, полидиметилсилоксана, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, комплекса полиэтеноксида, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля или диметилового эфира полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля сукцината и витамина Е ТПГС, хлопка и шерсти;
указанная мембрана, замедляющая скорость высвобождения, выбрана из группы, состоящей из мембраны из сополимера этилена и винилацетата, мембраны из полиуретана или мембраны из гликольдиацетата; и
указанный PSAs, выбранный из группы, состоящей из чувствительной к давлению полисилоксановой смолы или чувствительной к давлению полиакрилатной смолы.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанная матрица представляет собой матрицу из полиэтилена или поливинилхлора.
13. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный трансдермальный пластырь для местного применения представляет собой пластырь с контролируемым высвобождением матричного типа, где вспомогательная клейкая матрица лекарственного средства выбрана из группы, состоящей из поливинилхлорида, полиакрилата, полидиметилсилоксана, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, водного геля, изготовленного из поливинилпирролидона, комплекса поливинилпирролидона и полиэтиленоксида, монометилового эфира полиэтиленгликоля или диметилового эфира полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля сукцината и BE ТПГС.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что вспомогательная липкая матрица лекарственного средства представляет собой полиакрилат.
15. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма представляет собой таблетку, пилюлю, диспергированный порошок, капсулу, гранулу, эмульсию, раствор, суспензию, сироп, твердый суппозиторий для вагинального или ректального введения.
16. Способ получения композиции по п.9, который отличается тем, что включает следующие стадии:
взвешивание соответствующего количества соединения по п.1 как активного ингредиента и измельчение его до состояния тонкого порошка, тщательное перемешивание водной фазы, масляной фазы, поверхностно-активного вещества и необходимых носителей с последующим смешиванием с измельченным порошком лекарственного средства, перемешивание полученной смеси и помол с образованием микроэмульсии; добавление к смеси соответствующего количества мембраны, замедляющей скорость высвобождения, и чувствительной к давлению клейкой субстанции с тщательным перемешиванием; дегазация путем сохранения тепла с использованием водяной бани и распределение на полиэтиленовой матрице; сушка и разрезание на маленькие кусочки с получением указанного пластыря с контролируемым высвобождением по типу резервуара твердого вещества.
взвешивание соответствующего количества соединения по п.1 как активного ингредиента и измельчение его до состояния тонкого порошка, тщательное перемешивание водной фазы, масляной фазы, поверхностно-активного вещества и необходимых носителей с последующим смешиванием с измельченным порошком лекарственного средства, перемешивание полученной смеси и помол с образованием микроэмульсии; добавление к смеси соответствующего количества мембраны, замедляющей скорость высвобождения, и чувствительной к давлению клейкой субстанции с тщательным перемешиванием; дегазация путем сохранения тепла с использованием водяной бани и распределение на полиэтиленовой матрице; сушка и разрезание на маленькие кусочки с получением указанного пластыря с контролируемым высвобождением по типу резервуара твердого вещества.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200410072056.4 | 2004-09-22 | ||
CNA2004100720564A CN1752088A (zh) | 2004-09-22 | 2004-09-22 | 含有替莫唑胺酯的药用组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007114948A RU2007114948A (ru) | 2008-10-27 |
RU2393160C2 true RU2393160C2 (ru) | 2010-06-27 |
Family
ID=36089840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007114948/04A RU2393160C2 (ru) | 2004-09-22 | 2005-09-15 | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темозоломида |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7579336B2 (ru) |
EP (1) | EP1798234B1 (ru) |
JP (2) | JP5620046B2 (ru) |
KR (1) | KR101065984B1 (ru) |
CN (1) | CN1752088A (ru) |
AR (1) | AR050947A1 (ru) |
AU (1) | AU2005287799B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0515555A (ru) |
CA (1) | CA2580910C (ru) |
DK (1) | DK1798234T3 (ru) |
ES (1) | ES2389376T3 (ru) |
HK (1) | HK1100440A1 (ru) |
IL (1) | IL182027A (ru) |
MX (1) | MX2007003366A (ru) |
MY (1) | MY153713A (ru) |
NZ (1) | NZ554609A (ru) |
PL (1) | PL1798234T3 (ru) |
RU (1) | RU2393160C2 (ru) |
UA (1) | UA89795C2 (ru) |
WO (1) | WO2006032190A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200702801B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818486C1 (ru) * | 2020-04-13 | 2024-05-02 | Кеайсе Медисин Ухань Корп. | Арил-конденсированное соединение изоселеназола, содержащее тетразиновый заместитель, способ его получения и его применение |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1727340B (zh) * | 2004-07-29 | 2011-05-18 | 天津帝士力投资控股集团有限公司 | 一种替莫唑胺-8-羧酸酯及其组合物 |
EP1808173A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-18 | Matthias Dormeyer | Use of CNS penetrating anticancer compounds for the treatment of protozan diseases |
US8558511B2 (en) * | 2009-04-07 | 2013-10-15 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for smart battery charging including a plurality of controllers each monitoring input variables |
KR20140087846A (ko) * | 2012-12-31 | 2014-07-09 | 주식회사 삼양바이오팜 | 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
RU2527258C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-08-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
US10709715B2 (en) * | 2017-12-03 | 2020-07-14 | Cipla Limited | Method of treating hypertension |
MX2021001567A (es) | 2018-08-09 | 2021-04-29 | Univ Illinois | Compuestos de imidazotetrazina. |
CN114014862A (zh) * | 2021-06-28 | 2022-02-08 | 烟台大学 | 一种治疗脑胶质瘤的新化合物及其制备和应用 |
CN116947765A (zh) * | 2022-06-23 | 2023-10-27 | 烟台邦杰生物科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8616125D0 (en) | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
CN1244583C (zh) | 2002-09-29 | 2006-03-08 | 天津天士力集团有限公司 | 替莫唑胺-8-羧酸脂和-8-酰胺衍生物,它们的合成方法以及它们在制备抗癌制剂中的应用 |
CN1742723A (zh) * | 2004-09-02 | 2006-03-08 | 天津倍方科技发展有限公司 | 含有替莫唑胺-8-羧酸酯的药物组合物以及该类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途 |
-
2004
- 2004-09-22 CN CNA2004100720564A patent/CN1752088A/zh active Pending
-
2005
- 2005-09-15 UA UAA200704418A patent/UA89795C2/ru unknown
- 2005-09-15 KR KR1020077009054A patent/KR101065984B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 BR BRPI0515555-0A patent/BRPI0515555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 ES ES05785075T patent/ES2389376T3/es active Active
- 2005-09-15 NZ NZ554609A patent/NZ554609A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 MX MX2007003366A patent/MX2007003366A/es active IP Right Grant
- 2005-09-15 EP EP05785075A patent/EP1798234B1/en not_active Not-in-force
- 2005-09-15 US US11/575,849 patent/US7579336B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-15 RU RU2007114948/04A patent/RU2393160C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 DK DK05785075.2T patent/DK1798234T3/da active
- 2005-09-15 CA CA2580910A patent/CA2580910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-15 PL PL05785075T patent/PL1798234T3/pl unknown
- 2005-09-15 JP JP2007532748A patent/JP5620046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-15 AU AU2005287799A patent/AU2005287799B2/en not_active Ceased
- 2005-09-15 WO PCT/CN2005/001477 patent/WO2006032190A1/zh active Application Filing
- 2005-09-21 AR ARP050103949A patent/AR050947A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-22 MY MYPI20054428A patent/MY153713A/en unknown
-
2007
- 2007-03-19 IL IL182027A patent/IL182027A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-03 ZA ZA200702801A patent/ZA200702801B/xx unknown
- 2007-07-31 HK HK07108352.8A patent/HK1100440A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-24 JP JP2012209183A patent/JP2013028630A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Wang Yongfeng et al, 1997, J.Org. Chem, 62, 7288-7294. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818486C1 (ru) * | 2020-04-13 | 2024-05-02 | Кеайсе Медисин Ухань Корп. | Арил-конденсированное соединение изоселеназола, содержащее тетразиновый заместитель, способ его получения и его применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1798234A1 (en) | 2007-06-20 |
JP5620046B2 (ja) | 2014-11-05 |
IL182027A0 (en) | 2007-07-24 |
US7579336B2 (en) | 2009-08-25 |
RU2007114948A (ru) | 2008-10-27 |
IL182027A (en) | 2014-05-28 |
KR101065984B1 (ko) | 2011-09-19 |
WO2006032190A1 (fr) | 2006-03-30 |
DK1798234T3 (da) | 2012-08-27 |
AR050947A1 (es) | 2006-12-06 |
ZA200702801B (en) | 2008-08-27 |
CA2580910A1 (en) | 2006-03-30 |
KR20070062569A (ko) | 2007-06-15 |
JP2013028630A (ja) | 2013-02-07 |
AU2005287799B2 (en) | 2009-03-26 |
EP1798234B1 (en) | 2012-06-13 |
HK1100440A1 (en) | 2007-09-21 |
JP2008513523A (ja) | 2008-05-01 |
NZ554609A (en) | 2010-06-25 |
CN1752088A (zh) | 2006-03-29 |
US20080044457A1 (en) | 2008-02-21 |
EP1798234A4 (en) | 2009-04-29 |
MY153713A (en) | 2015-03-13 |
CA2580910C (en) | 2011-10-25 |
BRPI0515555A (pt) | 2008-07-29 |
AU2005287799A1 (en) | 2006-03-30 |
MX2007003366A (es) | 2008-03-05 |
UA89795C2 (ru) | 2010-03-10 |
PL1798234T3 (pl) | 2012-11-30 |
ES2389376T3 (es) | 2012-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2393160C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир темозоломида | |
US11820751B2 (en) | Urolithin derivatives and methods of use thereof | |
US9249106B2 (en) | Substituted hydrazide compounds and use thereof | |
WO2006024238A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant des esters temozolomide-8-carboxyliques et utilisation des esters temozolomide-8-carboxyliques pour la fabrication de medicaments antitumoraux | |
CN110041342B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
JP5701387B2 (ja) | ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用 | |
CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
CN101863901A (zh) | 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途 | |
CN113214209B (zh) | 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN109134470B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
KR20110118145A (ko) | 조성물 및 이의 이용방법 | |
KR19980702374A (ko) | 무정형 피레타나이드, 피레타나이드 동소체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
CN107163047B (zh) | 槐定胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101805355B (zh) | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
CN111138282A (zh) | 绿原酸l-精氨酸盐及其用途 | |
CN117777056A (zh) | 异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 | |
OA20568A (en) | Micromolecule PI4Klllα inhibitor composition, preparation method therefor and use thereof. | |
CN110938001A (zh) | 绿原酸乙醇胺盐及用途 | |
TWI535725B (zh) | 用以治療發炎和/或腫瘤的新穎倍半萜類化合物之衍生物及包含此新穎倍半萜類化合物之衍生物的組合物 | |
CN102712655B (zh) | 小檗胺的二酰亚胺化衍生物、其制备方法和应用 | |
CN115887687A (zh) | 一种透明质酸(ha)-ca-4偶联物及其合成方法和应用 | |
WO2022256550A1 (en) | Crystalline forms of an adenosine a2b receptor antagonist | |
CN102417514B (zh) | 吡啶衍生物、其制备方法和用途 | |
WO2013107278A1 (zh) | 酮类与吲哚衍生物反应合成的新型抗癌化合物 | |
WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170916 |