CN102712655B - 小檗胺的二酰亚胺化衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的新型小檗胺二酰亚胺化衍生物，包括但不限于小檗胺的邻苯二甲酰亚胺化衍生物和小檗胺的芳香杂环二甲酰亚胺化衍生物，或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及新型小檗胺衍生物，特别是小檗胺的二酰亚胺化衍生物，还涉及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
小檗胺(berbamine，BBM)又称为6，6’，7-三甲氧基-2，2’-二甲基berbaman-12-醇(6，6’，7-trimethoxy-2，2’-dimethylberbaman-12-ol)，是从中国中草药小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。小檗胺的生物活性引起了众多研究者对其本身和其类似物的广泛研究。
小檗胺具有刺激髓细胞增殖作用，能提高造血干细胞集落因子(GCSF)的含量，促进骨髓造血干细胞和粒祖细胞的增殖，并向粒系细胞分化，促进白细胞的增生(林传荣等，升白胶(小檗胺)治疗化疗性白细胞减少症的临床观察，中成药，1994，16(7)：29)。
小檗胺通过诱导细胞凋亡和影响细胞周期的方式抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖，并具有时间和浓度的依赖性。(孙鹏等，小檗胺诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡及及机制，中华实验外科杂志，2007，24(8)：957)。
小檗胺在体外对K562细胞具有明显的增殖抑制作用及明确的诱导凋亡作用，并呈时间-浓度依赖关系；在荷瘤裸鼠体内，小檗胺同样具有显著的抑制K562细胞生长的作用，尤其能下调瘤体组织细胞bcr/abl mRNA的表达水平。(吴东等，小檗胺对K562细胞体外及体内作用的实验研究，中华实验血液学杂志，2005，13(3)：373)。
小檗胺对细胞毒性T淋巴细胞有抑制作用，对小鼠体外自然杀伤细胞活性有明显促进作用，在体内外可诱生出较高水平白细胞介素II(IL-2)，可避免用大剂量IL-2治疗肿瘤时引起的毒副反应。实验证明，小檗胺对辐射损伤小鼠免疫系统有良好防护作用(刘新等，小檗胺对BALB/C小鼠的免疫调节作用，中国医科大学学报，1996，25(3)：229；罗崇念等，小檗胺对小鼠脾细胞毒性T淋巴细胞活性的抑制作用，中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：159-160；葛明珠等，盐酸小檗胺对辐射小鼠的免疫防护作用的实验研究，免疫学杂志，1998，14(4)：238)。
小檗胺诱导人白血病Jurkat细胞凋亡机制也有研究与报道。其结果表明，小檗胺能选择性抑制人白血病Jurkat细胞凋亡，使细胞周期阻滞于S期，同时细胞caspase-3蛋白表达增高。且随着药物作用浓度从0.5ug/mL增加到10ug/mL，细胞存活率由93.69％降低为14.85％，在此作用浓度范围内小檗胺对正常人外周血白细胞无明显细胞毒作用。(董志煜等，小檗胺诱导人白血病Jurkat细胞凋亡的实验研究，中国肿瘤，2007，16(9)：722)。
中国已经批准盐酸小檗胺片的上市销售，用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，包括预防癌症放疗、化疗后白细胞的减少。
也有报道小檗胺对细胞增殖的抑制作用。例如小檗胺及其某些衍生物对脑恶性胶质瘤细胞、人宫颈癌细胞、腹水癌细胞及黑色素瘤细胞有明显的抑制作用(张金红等，小檗胺及其衍生物的结构对宫颈癌(CHeLa)细胞生长增殖的影响，南开大学学报(自然科学)，1996，29(2)：89；张金红等，小檗胺及其衍生物对恶性黑色素瘤细胞增殖的影响，中草药，1997，28(8)：483；张金红等，小檗胺衍生物(EBB)体内抗肿瘤作用初探，中草药，1998，29(4)：243；段江燕等，小檗胺类化合物对黑色瘤细胞内钙调蛋白水平的影响，中草药，2002，33(1)：59)。其中[O-(4-乙氧基)-丁基]-小檗胺(EBB)为专一性强的CaM拮抗剂，专一性系数高出小檗胺6.5倍。EBB诱导肺癌细胞凋亡，同时维护主要器官细胞正常生物功能(段江燕等，[O-(4-乙氧基)-丁基]-小檗胺诱导肺癌细胞凋亡的初探，山西师范大学学报(自然科学版)，2001，15(4)：55)。另一小檗胺衍生物为O-丹磺酞基小檗胺(DB)，其含有疏水性萤光基团。DB对依赖于CaM的红细胞膜Ca2++Mg2+ATPase抑制活性比小檗胺强25倍；DB对细胞内的颗粒酶磷酸二酯酶活性有明显的抑制作用，且存在剂量与活性的关系。另外，还发现DB对肺癌细胞的作用比小檗胺强，而对人胚肺细胞细胞毒性小，其抑制肺癌细胞除了与抑制原癌基因有关，也与控制失活的抑癌基因有关(张金红等，钙调素拮抗剂O-丹酰基基小檗胺对磷酸二酯酶及肺细胞增殖的影响，南开大学学报(自然科学)，2001，34(3)：64)。
本发明人在专利CN101273989A中描述了一类小檗胺衍生物在用于制备治疗抗肿瘤药物中的应用，主要涉及苯甲酰基和苄基衍生物。
迄今为止，所报道的小檗胺化合物只能短暂抑制肿瘤细胞生长，不能完全清除肿瘤。尤其是对血液系统恶性肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，和实体肿瘤如肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤等。显而易见，抗肿瘤活性更高的小檗胺衍生物仍有待继续研究与开发。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)的新型小檗胺二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
R1选自H、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷硫基、取代或无取代的C1-C6烷胺基、取代或无取代的C3-C7环烷基；
A选自直链或支链的、取代或无取代的、任选地被选自O、N和S的杂原子中断的亚烷基-(CH2)n-，其中，n＝1-15的整数；
W、X、Y和Z独立地选自取代或无取代的次甲基CH、亚甲基CH2和选自O、N和S的杂原子，其中W、X、Y和Z中至少两个为CH或CH2；
所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
优选地，通式(I)中W＝X＝Y＝Z＝CH。
优选地，通式(I)中A为无取代的亚烷基-(CH2)n-。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-a)的小檗胺的邻苯二甲酰亚胺化衍生物，
其中个基团如式(I)中所定义。
当W、X、Y和Z中有一个或两个杂原子并且A为无取代的烷基-(CH2)n-时，本发明提供的是通式(I-b)的小檗胺的芳香杂环二甲酰亚胺化衍生物：
其中个基团如通式(I)中所定义。
本发明的另一个目的是提供制备本发明通式I化合物的方法：
化合物(I)由式(III)化合物与式(II)化合物反应制得，式(III)中R1，A，W，X，Y，Z与上文在通式(I)中的定义相同；LG为离去基团，其可以是但不限于卤素、磺酸酯基等。
本发明的另一个目的是提供包含本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本发明化合物，和任选的药学上可以接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是提供本发明化合物或包含该化合物的药物组合物在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。相应地，本发明提供一种治疗肿瘤患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、前列腺癌等。
本发明还涉及用于治疗肿瘤的本发明的化合物。
具体实施方式
本发明涉及通式(I)的新型小檗胺的二甲酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
R1选自H、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷硫基、取代或无取代的C1-C6烷胺基、取代或无取代的C3-C7环烷基；
A选自直链或支链的、取代或无取代的、任选地被选自O、N、S的杂原子中断的亚烷基-(CH2)n-，其中n＝1-15的整数；
W、X、Y和Z独立地选自取代或无取代的次甲基CH、亚甲基CH2和选自O、N和S的杂原子，其中W、X、Y和Z中至少两个为CH或CH2；
所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
当W＝X＝Y＝Z＝CH和A为无取代的亚烷基-(CH2)n-时，本发明提供的是通式(I-a)的小檗胺的邻苯二甲酰亚胺化衍生物。
当W、X、Y和Z中有一个或两个杂原子并且A为无取代的烷基-(CH2)n-时，本发明提供的是通式(I-b)的小檗胺的芳香杂环二甲酰亚胺化衍生物：
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-15的整数，但R1为氢时n不为2。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-15的整数，但R1为氢时n不为3。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-10的整数。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-10的整数，但R1为氢时n不为2。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-10的整数，但R1为氢时n不为3。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-8的整数。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-8的整数，但R1为氢时n不为2。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-8的整数，但R1为氢时n不为3。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-7的整数。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-7的整数，但R1为氢时n不为2。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a的化合物，其中n为1-7的整数，但R1为氢时n不为3。
在一种实施方式中，本发明涉及式I-a和I-b的化合物，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，或者n为这些数字中任意两个为端值组成的范围中的整数，例如n为4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12，4-13、4-14、4-15、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15等。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1选自H、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤代C3-C7环烷基、卤素、硝基、任选由一个或两个C1-C6烷基取代的氨基和氰基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、硝基、任选由一个或两个C1-C6烷基取代的氨基或氰基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤素。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1为H、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或C5-C6环烷基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1为H、甲氧基或甲基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，R1为H。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1选自取代或无取代的C1-C6烷基，所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1选自取代或无取代的C1-C6烷氧基，所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1选自取代或无取代的C1-C6烷硫基，所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1选自取代或无取代的C1-C6烷胺基，所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1选自取代或无取代的C3-C7环烷基所述“取代”是由选自如下的取代基取代：卤素、胺基、硝基、氰基、羟基和巯基。
在一种实施方式中，本发明通式I化合物中R1取代基的位置在α位。
在一种实施方式中，本发明通式I化合物中R1取代基的位置在β位。
在一种实施方式中，本发明通式I化合物中R1取代基的位置在α和β位。
在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物，其中A选自直链或支链的、取代或无取代的、任选地被选自O、N、S的杂原子中断的亚烷基-(CH2)n-，其中n＝1-15的整数。
在另一种实施方式中，本发明特别优选如下的式I化合物或其药学上可接受的盐：
12-O-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-甲基)-小檗胺(化合物BS-BE-001)，
12-O-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-戊基)-小檗胺(化合物BS-BE-002)，
12-O-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-庚基)-小檗胺(化合物BS-BE-003，
12-O-(3-(3，4-吡啶二甲酰亚胺基)-丙基)-小檗胺(化合物BS-BE-004)
本发明涉及以下形式的本发明的通式(I)化合物：它们的盐、溶剂化物、水合物、加成物、复合物、多晶型物或前药。
如本文所使用，术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。
术语“C1-C6烷硫基”是指-S-C1-C6烷基。
术语“C3-C7环烷基”是指具有饱和环的3-7元单环系统的烃，C3-C7环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中的“取代基”可以是一个或者多个，取决于带有取代基的基团上的氢的数量和化学基团组合的稳定性。当存在多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
如本文所使用，术语“式(I)化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸盐，这些盐包括是但不限于甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐；也可形成合适的无机盐，这些盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应生成。
如本文所使用，术语“多晶型物”是指本发明的化合物或其复合物的固体晶体形式。相同化合物的不同的多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光)、可压缩性和密度(对于配制制剂和产品生产是重要的)和溶解速率(其可以影响生物利用度)。稳定性的不同会造成化学反应性(例如差异氧化，使得当由一种多晶型物构成时比由另一多晶型物构成时剂型更快地褪色)或机械性能(例如，储存时作为动力学有利的多晶型物的片剂碎末转化成热力学更加稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高潮湿度时更加容易破碎)中的变化。多晶型物的不同的物理性质可以影响它们的加工。例如，一种多晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物或可能比另一种更加难以过滤或洗去杂质，这是由于例如其颗粒的形状或大小分布。
如本文所使用，术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如1Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版)中描述的那些方法。
本发明化合物中小檗胺环部分具有式I结构式所显示的立体化学结构。本文使用的立体化学的定义和约定一般遵循MCGRAW-HILLDICTIONARY OF CHEMICAL TERMS(S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill BookCompany，New York，1984)；和ELIEL，E.和WILEN，S.，STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994)。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏光的平面的能力。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明的化合物可以按照常规的有机化学合成方法制备。例如，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，
其中化合物(I)由式(III)化合物与式(II)化合物反应制得，式中A，B，W，X，Y，Z和R1与上文在式(I)中的定义相同；LG为离去基团，可以是但不限于卤素(如：氯、溴、碘)、磺酸酯基(如：甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基)等。
该反应一般在碱存在下进行，这里碱可以是但不限于钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。
该反应一般在溶剂中进行。使用的溶剂包括但不限于非质子极性溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰胺(HMPT)等。
该反应的反应温度一般为0℃至室温，一般随所用的反应原料以及碱的不同而变化。
式(II)化合物为天然产物经分离提取得到的小檗胺，可以在市场上购买获得。
合适的式(III)化合物的例子包括苯环上适当取代的或未取代的N-(2-氯乙基)-邻苯二甲酰亚胺、N-(5-溴戊基)-邻苯二甲酰亚胺、N-(7-溴庚基)-邻苯二甲酰亚胺，N-(3-溴丙基)-吡啶二甲酰亚胺等。
式(III)化合物可以通过常规方法合成制得，例如通过任选取代的邻苯二甲酰亚胺或吡啶二甲酰亚胺与亚烷基二卤(如亚烷基二氯或二溴)或亚烷基二磺酸酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)在碱存在下反应制得。反应物亚烷基二卤或亚烷基二磺酸酯可以通过亚烷基二醇的卤化或酯化反应制得。
常规的化学转换可用于实施本发明。本领域的技术人员可以决定用于这些化学转换的适当的化学剂、溶剂、保护基和反应条件。相关信息描述于，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)及其后来的版本。
保护基指那些一旦连接活性部分(例如，羟基或氨基)，防止这些部分被后来的反应干扰并可在反应后通过常规的方法去除的基团。羟基保护基的例子包括但不限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、酰基(例如，苯甲酰基、乙酰基或HOOC-X”-CO-，X”为亚烷基、亚链烯基、亚环烷基或亚芳基)、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巯甲基。氨基保护基的例子包括但不限于，烷氧基羰基、烷酰基、芳氧基羰基、芳基取代的烷基等。羟基和氨基保护基已在T.W.Greene和P.G..M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)中讨论。羟基和氨基保护基都可在反应后通过常规的方法去除。
本发明还提供了包含本发明通式I化合物的药物组合物。
本发明提供了这样的药物组合物，其包含至少一种如上所述的本发明的通式I化合物，和任选的药学上可以接受的赋形剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，Martin，E.W.，ed.，MackPublishing Company，19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。
本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻于燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
本发明还提供本发明的化合物或包含该化合物的组合物在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。相应地，本发明提供一种治疗肿瘤患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。本发明的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐例如可用于治疗白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等肿瘤。
在下列实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
以下实施例中所用的化学原料均为商购获得或通过本领域熟知的合成方法获得。
实施例1：化合物(BS-BE-001)的合成
在氮气保护气氛中，在0℃下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的二盐酸小檗胺(205mg，0.3mmol)中加入NaH(48mg，1.2mmol)，搅拌1小时后，加入2-氯甲基-异吲哚啉-1，3-二酮(88mg，0.45mmol)。使反应液加热至80℃过夜。然后真空蒸发反应混合物，并通过制备性薄层色谱法纯化，产生白色或淡黄色化合物(BS-BE-001)(11.5mg，5.0％)。
LC/MS m/z：M+1768.3100％(纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.882～7.865(dd，2H，J＝6.0Hz，5.5Hz)，7.749～7.732(dd，2H，J＝5.5Hz，6.0Hz)，7.264(s，1H)，7.019～6.998(dd，1H，J＝8.5Hz，8.0Hz)，6.919～6.903(d，1H，J＝7.5Hz)，6.713～6.698(d，1H，J＝7.5Hz)，6.626～6.614(m，1H)，6.527(s，1H)，6.420～6.385(m，1H)，6.266(s，1H)，5.954(s，1H)，5.766～5.717(m，2H)，3.850(s，2H)，3.750(s，3H)，3.610(s，3H)，3.487～3.473(m，1H)，3.396(s，1H)，3.241～3.203(m，2H)，3.113(s，3H)，3.012～2.768(m，6H)，2.566(s，3H)，2.532(s，1H)，2.383～2.271(m，1H)，2.216(s，1H)，1.795～1.725(m，2H)。
实施例2：化合物(BS-BE-002)的合成
在氮气保护气氛中，在0℃下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的二盐酸小檗胺(205mg，0.3mmol)中加入NaH(48mg，1.2mmol)，搅拌1小时后，加入2-(5-溴戊基)-异吲哚啉-1，3-二酮(133mg，0.45mmol)。使反应液加热至80℃过夜。然后真空蒸发反应混合物，并通过制备薄层色谱法纯化以产生白色或淡黄色化合物(BS-BE-002)(98.4mg，39.8％)。
LC/MS m/z：M+1824.2 100％(纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.826～7.809(dd，2H，J＝5.5Hz，5.5Hz)，7.692～7.680(dd，2H，J＝6.0Hz，5.5Hz)，7.262～7.243(m，2H)，7.084～7.071(d，1H，J＝6.5Hz)，6.799～6.733(m，2H)，6.623～6.607(d，1H，J＝8.0Hz)，6.529(s，1H)，6.395(s，1H)，6.272(s，1H)，5.971(s，1H)，4.069～4.042(t，2H，J＝6.5Hz，7.0Hz)，3.783(s，2H)，3.750(s，3H)，3.718～3.689(t，2H，J＝7.0Hz，7.5Hz)，3.610(s，1H)，3.399(s，1H)，3.245～3.208(m，2H)，3.121(s，3H)，3.023～2.779(m，6H)，2.569(s，3H)，2.540(s，1H)，2.370～2.338(m，1H)，2.250(s，3H)，1.926～1.869(m，2H)，1.788～1.682(m，3H)，1.570～1.507(m，2H)。
实施例3：化合物(BS-BE-003)的合成
将1，7-二溴庚烷和邻苯二酰亚胺钾(1.0g，5.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物加热至80℃过夜。冷却后，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩通过硅胶柱色谱纯化(1.2g，70％)。
在氮气保护气氛中，在0℃下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的二盐酸小檗胺(205mg，0.3mmol)中加入NaH(48mg，1.2mmol)，搅拌1小时后，加入2-(7-溴庚基)-异吲哚啉-1，3-二酮(133mg，0.45mmol)。使反应液加热至80℃过夜。然后真空蒸发反应混合物，并通过制备薄层色谱法纯化以产生白色或淡黄色化合物(BS-BE-003)(20.2mg，7.9％)。
LC/MS m/z：M+1852.4100％(纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.837～7.820(dd，2H，J＝5.5Hz，5.5Hz)，7.704～7.687(dd，2H，J＝6.0Hz，5.5Hz)，7.266～7.247(m，1H)，7.099～7.086(d，1H，J＝6.5Hz)，6.810～6.753(m，2H)，6.625～6.612(d，1H，J＝6.5Hz)，6.531(s，1H)，6.385(s，1H)，6.275(s，1H)，5.971(s，1H)，4.055～4.028(t，2H，J＝6.5Hz，7.0Hz)，3.863～3.848(d，2H，J＝7.5Hz)，3.750(s，3H)，3.679～3.650(t，2H，J＝7.0Hz，7.5Hz)，3.607(s，3H)，3.411(s，1H)，3.282～3.213(m，2H)，3.122(s，3H)，3.043～2.783(m，7H)，2.588(s，1H)，2.570(s，3H)，2.400(s，1H)，2.254(s，3H)，1.847～1.704(m，2H)，1.685～1.657(m，2H)，1.481～1.400(m，6H)。
实施例4：化合物(BS-BE-004)的合成
向乙腈(35mL)中加入1，3-二溴丙烷(1.0g，5mmol)，NaI(3.0g,20mmol)，反应加热至80℃搅拌3小时，得到1，3-二碘丙烷产物粗品。此产物粗品不经纯化可直接用于下一步反应。
向乙腈(20mL)中加入3，4-吡啶二甲酰亚胺(740mg，5mmol)，K2CO3(828mg，6mmol)，随后加入1，3-二碘丙烷(5mmol)，加热至80℃反应16小时。反应结束后将反应液过滤，滤液旋干后得到的粗产品经柱纯化后得到黄色固体产物，N-(3-碘丙基)-3，4-吡啶二甲酰亚胺(200mg，13％)。
在氮气保护气氛中，在0℃下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的二盐酸小檗胺(305mg，0.5mmol)中分批加入NaH(80mg，2mmol)，升至室温搅拌0.5小时后，加入N-(3-碘丙基)-3，4-吡啶二甲酰亚胺(160mg，0.5mmol)。使反应液加热至80℃过夜。反应结束后将反应液倒入冰水中，过滤得到的固体粗品产物通过制备性薄层色谱法纯化，得到棕色化合物(BS-BE-004)(35mg，5.0％)。
MS m/z：M+1797.4LC：2.835min(84.99％)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.123(s，1H)，8.993～8.972(d，1H，J＝8.4Hz)，8.194～8.164(d，1H，J＝8.4Hz)，7.099～7.084(d，1H，J＝6.0Hz)，6.813～6.756(m，4H)，6.628～6.613(d，1H，J＝6.0Hz)，6.542(s，1H)，6.391(s，1H)，6.282(s，1H)，5.973(s，1H)，4.326～3.985(m，8H)，3.853～3.132(m，2H)，3.752(s，3H)，3.702～3.678(m，4H)，3.673(s，3H)，3.413(s，2H)，3.122(s，3H)，2.588(s，2H)，2.570(s，3H)，2.254(s，3H)，1.847～1.704(m，2H)。
实施例5：本发明的小檗胺二酰亚胺化衍生物抗白血病活性测定
(1)实验材料
白血病细胞株：人K562白血病细胞系(慢性髓系白血病，CML)、K562/adr(耐药慢性髓系白血病，CML)、NB4(急性早幼粒细胞白血病，AML)、Kasumi-1(急性髓系白血病M2型，AML-M2)、Jurkat(急性淋巴细胞白血病，ALL)、H9(急性淋巴细胞白血病，ALL)。
试剂：
小檗胺(BBM)标准品购自四川什邡普康生化有限公司，
本发明小檗胺衍生物：
12-O-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-甲基)-小檗胺(化合物BS-BE-001)，
12-O-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-戊基)-小檗胺(化合物BS-BE-002)，
12-O-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-庚基)-小檗胺(化合物BS-BE-003)，
12-O-(3-(3，4-吡啶二甲酰亚胺基)-丙基)-小檗胺(化合物BS-BE-004)
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的白血病细胞6000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10％胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的小檗胺类化合物，混匀后，置于二氯化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度。在本实验中对照组(不加化合物处理)细胞活力设为100％，并计算出化合物作用后细胞活力(％)和72小时白血病细胞半数生长抑制浓度(72小时IC50值)。
(3)实验结果
实验结果见表1。表1显示本发明的小檗胺衍生物能诱导人慢性髓系白血病、急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病细胞死亡和抑制这些白血病细胞生长，与小檗胺本身比较，本发明小檗胺衍生物抗白血病细胞活性明显增强，其中本发明小檗胺衍生物(BS-BE-003)抗人K562慢性髓系白血病活性提高5倍以上，抗K562/adr(耐药慢性髓系白血病)活性提高6倍以上。
实施例6：本发明小檗胺衍生物抗人多发性骨髓瘤和淋巴瘤细胞活性测定
(1)实验材料
骨髓瘤和淋巴瘤细胞株：U266(多发性骨髓瘤)，RPMI8226(多发性骨髓瘤)，DOHH2(淋巴瘤)。
试剂：同实施例5
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪。
(2)实验方法
取生长良好的上述肿瘤细胞6000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10％胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的小檗胺类化合物，混匀后，置于二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度。在本实验中对照组(不加化合物处理)细胞活力设为100％，并计算出化合物作用后细胞活力(％)和72小时白血病细胞半数生长抑制浓度(72小时IC50值)。
(3)实验结果
实验结果见表1。表1显示本发明小檗胺的二酰亚胺化衍生物能诱导人骨髓瘤和淋巴瘤细胞死亡和抑制这些肿瘤细胞生长，与小檗胺本身比较，新型小檗胺衍生物抗骨髓瘤和淋巴瘤细胞活性明显增强，其中本发明的小檗胺衍生物(BS-BE-003)抗RPMI8226(多发性骨髓瘤)活性提高近6倍。
表1：小檗胺的二酰亚胺化衍生物对白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞半数生长抑制浓度测定(72小时，IC50值)
实施例7：本发明小檗胺的二酰亚胺化衍生物抗人实体瘤作用测定
(1)实验材料
人实体瘤细胞株：HepG2(人肝细胞肝癌，HCC)、A549(人肺癌)、MCF-7(乳腺癌)、PANC-1(胰腺癌)、PC-3(前列腺癌)、MG63(骨肉瘤)、AGS(胃癌)、Huh7(人肝癌细胞)、Becap37(人乳腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、RKO(人结肠腺癌细胞)、SW620(人结肠腺癌细胞)、SW480(人结肠癌细胞)、MGC803(人胃癌细胞)。
试剂：同实施例5
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪。
(2)实验方法
取生长良好的人实体瘤细胞4000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10％胎牛血清的DMEM高糖细胞培养液。置于二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养24小时，然后，加入不同浓度的小檗胺类化合物，混匀后，继续置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度，并计算出药物作用后细胞活力(％)。在本实验中对照组(不加化合物处理)细胞活力设为100％。
(3)实验结果
实验结果见表2。表2显示本发明的小檗胺衍生物能诱导人实体瘤细胞死亡和抑制这些肿瘤细胞生长，与小檗胺本身比较，本发明小檗胺衍生物抗实体瘤细胞活性明显增强，其中本发明小檗胺的二酰亚胺化合物(3)抗PANC-1(胰腺癌)活性提高6倍以上，抗MCF-7(乳腺癌)活性提高近6倍，抗HepG2(人肝细胞肝癌，HCC)和Becap37(人乳腺癌细胞)活性提高近5倍，抗MG63(骨肉瘤)活性提高近8倍，抗MGC803(人胃癌细胞)活性提高近7倍。
表2小檗胺的二酰亚胺化衍生物对人实体瘤细胞半数生长抑制浓度测定(72小时，IC50值)
表2(续)：
| RKO | SW620 | SW480 | PC-3 | AGS | MG63 | MGC803 | |
| BBM | 2.34 | 1.1 | 5.74 | 3.7 | 5.84 | 9.18 | 4.96 |
| BS-BE-001 | 2.93 | 1.13 | 4.68 | 3.95 | 3.49 | 4.83 | 2.38 |
| BS-BE-003 | 0.72 | 0.57 | 1.63 | 2.7 | 1.35 | 1.21 | 0.74 |
| BS-BE-004 | 18 | 4.63 | 8.58 | ＞16 | 8.55 | 16 | 13.5 |
Claims (13)
1.通式(I)的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H或C1-C6烷基；A选自亚烷基-(CH2)n-，其中n为1-10的整数；W，X，Y和Z选自次甲基CH和选自N的杂原子，其中W、X、Y和Z中至少两个为CH。
2.式(I-a)小檗胺的邻苯二甲酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n为1-10的整数；R1和B与权利要求1通式(I)中的定义相同。
3.式(I-b)小檗胺的芳香杂环二甲酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，芳香杂环Het中含有一个或两个N杂原子，
R1，n和B与权利要求1通式(I)中的定义相同。
4.根据权利要求1-3任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其中n为1-8的整数。
5.根据权利要求1-3任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其中n为1-7的整数。
6.根据权利要求1-3任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-C3烷基。
7.根据权利要求1-3任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为H或甲基。
8.根据权利要求1-3任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
9.根据权利要求1的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐，选自下述化合物或其药学上可接受的盐：
10.一种制备通式I化合物的方法，
包括将式III化合物与式II化合物反应，生成式I化合物，其中化合物I、II、III中的A，B，W，X，Y，Z、R1和n如权利要求1-8中任一项所定义，LG为选自卤素原子或磺酸酯基的离去基团。
11.一种药物组合物，其中包含权利要求1-9中任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐和任选的药学上可以接受的赋形剂。
12.权利要求1-9中的任一项的小檗胺的二酰亚胺化衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中，所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、黑色素瘤和前列腺癌。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |