CN107325031B

CN107325031B - 一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用

Info

Publication number: CN107325031B
Application number: CN201710642224.6A
Authority: CN
Inventors: 尹胜; 庞延青; 安佰娇; 黎兴术
Original assignee: National Sun Yat Sen University
Current assignee: National Sun Yat Sen University
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2017-07-31
Publication date: 2019-02-05
Anticipated expiration: 2037-07-31
Also published as: CN107325031A

Abstract

本发明公开了一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。该含硒二苯甲酮及其衍生物是将抗肿瘤药物分子isoCA‑4和微量元素硒结合于单一化学实体分子，从而实现具有二者协同作用的双功能药物分子。本发明提供的含硒二苯甲酮及其衍生物是一种新型的肿瘤微管蛋白抑制剂，同进还具有有机硒化合物的肿瘤预防和治疗功能，本发明对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用。

Description

一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明涉及化学药物领域，特别涉及一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤俗称“癌症”，是正常组织细胞在各种刺激因素下发生基因突变，引起恶性增殖的结果。癌症细胞病理特征为：抗细胞死亡，无限复制，组织浸润，细胞转移，炎症反应和代谢异常等。化学药物是治疗癌症最主要的方法，很多小分子靶向药物的发现和发展，对延长癌症病人的生存期和提高生存质量，起到了明显的作用。例如：BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼用于慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GISTa)的治疗；表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂吉非替尼，阿法替尼及莫西替尼等用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗；多激酶抑制剂索拉非尼用于肾癌和肝癌；EGFR抑制剂拉帕替尼二甲苯磺酸盐用于乳腺癌；多激酶抑制剂舒尼替尼用于晚期肾癌；蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于多发性骨髓瘤等。

由于恶性肿瘤日益升高的发病率及其治愈的难度，促使人们寻找一切可能的防治措施。其中，联合用药和综合治疗已经发展成为肿瘤治疗的主要手段，取代了原来的单一化疗方法。联合用药能够明显延长病人的生命和提高患者生活质量,在肿瘤治疗中占据着非常重要的地位。

硒是人体必需的微量元素，对人体的正常生理功能发挥着重要作用。人体缺硒可引起克山病和西山病，儿童缺硒易引起关节僵硬、肌肉疼痛、生长迟缓以及人体色素缺失等，孕妇缺硒将影响婴儿的正常生长发育。硒在人体内最重要的功能，是作为抗氧化剂保护人体免受氧化损伤，增强免疫作用和神经保护作用等。硒对内分泌系统、免疫系统、细胞凋亡、DNA修复和血管生成调节具有重要作用。流行病学研究表明：人体血浆中硒含量过低与胃肠道癌症、肺癌、皮肤癌和前列腺癌之间存在相关性。因此含硒化合物在肿瘤的预防和治疗中可以发挥重要作用。

微管是真核细胞骨架的重要组成部分，能够与其他蛋白共同组装成纺锤体、中心粒、鞭毛、神经管等结构，在维持细胞形态、细胞有丝分裂以及信号转导过程中均有着重要作用。微管蛋白靶向抑制剂通过抑制微管蛋白聚集或解聚干扰微管的功能来抑制癌细胞增殖，并最终诱导癌细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。近年来，微管已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。一些以微管为靶点的药物例如紫杉醇、长春新碱、秋水仙碱等已经在临床使用。1987年，美国癌症研究所pettit等人从非洲灌木矮柳树Combretum Caffrum的树皮中提取分离出来一系列具有顺式二苯乙烯类结构的活性组分Combretastatins，其中，CA-4(Combretastatin A-4)活性最好。CA-4与秋水仙碱相似，作用于微管蛋白，可抑制肿瘤血管生成，具有很强的体外抗肿瘤活性，其结构改造后的磷酸二钠盐前药CA-4P已经作为孤儿药，得到FDA的批准，用于肿瘤的治疗。由于CA-4分子结构中的顺式双键结构导致其容易转化为反式构型而失活，因此，寻找结构稳定、抗肿瘤活性良好的新的化合物分子，是抗肿瘤药物研究的重要方向之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种含硒二苯甲酮及其衍生物，将抗肿瘤药物分子isoCA-4和微量元素硒结合于单一化学实体分子，从而实现具有二者协同作用的双功能药物分子。

本发明的另一目的在于提供一种上述含硒二苯甲酮及其衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种上述含硒二苯甲酮及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含硒二苯甲酮及其衍生物，是以甲硒基代替isoCA-4类分子中A环或B环中的一个或以上的甲氧基，得到具有微管蛋白抑制和硒化合物抗肿瘤活性的协同功能，化学结构如式I所示：

其中：X₁、X₂、X₃、X₄为各自独立的O或Se，且至少有一个为Se；Y为O或CH₂；R₁、R₂、R₃为各自独立的H、卤素、CH₃、OH、NH₂、OPO₃Na₂或OCH₃。

所述含硒二苯甲酮及其衍生物的制备方法，包括下述步骤：

(1)中间体1的制备：将1摩尔份的原料(结构式II)、1～2摩尔份的N-溴代琥珀酰亚胺(简称NBS)加入乙腈中，0～25℃搅拌，反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体1(结构式中间体1)；

(2)中间体2的制备：25～50℃下将1～2摩尔份的65％(质量分数)HNO₃缓慢滴加到1摩尔份的中间体1的乙酸溶液中，反应完毕后加水抽滤，滤饼干燥，得到中间体2(结构式中间体2)；

(3)中间体3的制备：将1摩尔份的中间体2、1～2摩尔份的碘甲烷、1～2摩尔份的四丁基碘化铵及2～4摩尔份的KOH加入N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中，25～50℃搅拌，反应完毕后加水抽滤，滤饼干燥，得到中间体3(结构式中间体3)；

(4)中间体4的制备：将1摩尔份的中间体3、3～10摩尔份的铁粉及乙酸加入到乙醇中，25～70℃搅拌3～12小时，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体4(结构式中间体4)；

(5)中间体5的制备：0～25℃下将1摩尔份的中间体4加入到1～5摩尔份的10％(质量分数)HCl中，缓慢加入1～2摩尔份的亚硝酸钠，搅拌30～120分钟后加入饱和乙酸钠水溶液调节pH至6.0～8.0，然后缓慢加入硒氰酸钾，反应完毕后抽滤，滤饼干燥，得到中间体5(结构式中间体5)；

(6)中间体6的制备：将1摩尔份的中间体5和1～3摩尔份的KOH加入甲醇中，搅拌，反应完毕后抽滤，滤饼干燥，得到中间体6(结构式中间体6)；

(7)中间体7的制备：0～25℃将1摩尔份的中间体6、1～4摩尔份的NaBH₄、1～3摩尔份的碘甲烷加入乙醇/水(1:1体积比)中，反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体7(结构式中间体7)；

(8)中间体8的制备：氩气保护下，将1摩尔份的中间体7溶于无水四氢呋喃中，然后将反应液冷却至-78～-40℃；将1～2摩尔份的正丁基锂(简称n-BuLi)缓慢加入到反应液中并搅拌0.5～3小时后，滴加1～2摩尔份的醛的四氢呋喃溶液；反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体8(结构式中间体8)；

(9)含硒二苯甲酮的制备：将1摩尔份的中间体8和1～3摩尔份的2-碘酰基苯甲酸(简称IBX)加入到四氢呋喃中，反应完毕后滤出沉淀，滤液干燥，过柱纯化，得到含硒二苯甲酮(结构式I-1)；

(10)含硒二苯甲酮衍生物的制备：氩气保护下，将1～3摩尔份的甲基三苯基溴化鏻溶于无水四氢呋喃中，然后将反应液冷却至-78～-40℃；将1～3摩尔份的正丁基锂缓慢加入到反应液中，升温至25～50℃并搅拌0.5～3小时；将反应液再次冷却至-78～-40℃，滴加1～2摩尔份的含硒二苯甲酮的四氢呋喃溶液，升温至25～50℃；反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到含硒二苯甲酮衍生物(结构式I-2)。

上述含硒二苯甲酮及其衍生物的合成路线如下所示：

所述含硒二苯甲酮及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，是以二苯甲酮及其衍生物为活性成分，可以有效地治疗肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌等恶性肿瘤。

所述含硒二苯甲酮及其衍生物是以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合物。

本发明还提供一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述含硒二苯甲酮及其衍生物和药学上可接受的辅助剂；还可以包含表皮生长因子受体激酶抑制剂、DNA烷化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂或硫氧还蛋白还原酶抑制剂。所述药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明提供的含硒二苯甲酮及其衍生物是一种新型的肿瘤微管蛋白抑制剂，同进还具有有机硒化合物的肿瘤预防和治疗功能。

(2)本发明对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用。

(3)裸鼠移植瘤抗肿瘤试验显示，本发明的含硒二苯甲酮及其衍生物11a-P的抑瘤率为72.9％，而对照组阳性药物二苯甲酮衍生物isoCA-4P组的肿瘤抑瘤率为52.2％，实验结果表明硒的引入有明显的协同效应。

附图说明

图1为处死的裸鼠。

图2为处死的裸鼠中剥离出来的肿瘤。

图3为肿瘤体积变化曲线。

图4为肿瘤重量。

图5为裸鼠体重。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲酮(结构式10a)的制备

(1)4-溴-2-甲氧基苯酚(结构式2)的制备。

0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(180mg，1mmol)加入到愈创木酚(124mg，1mmol，结构式1)的乙腈溶液(20mL)中；搅拌30分钟后，反应体系用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次；合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，10：1)，得到产物4-溴-2-甲氧基苯酚，产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.06–6.91(m,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),5.55(s,1H),3.88(s,3H)。

(2)4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚(结构式3)的制备。

室温下将65％HNO₃(0.097mL，1.2mmol)缓慢滴加到4-溴-2-甲氧基苯酚(203mg，1mmol)的乙酸溶液(5mL)中；搅拌10分钟后，将反应体系倒入冰水中，产生大量沉淀；滤出所得沉淀，水洗涤三次，真空干燥，得到产物4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚，产率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.70(s,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),3.95(s,3H).

(3)4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚(结构式4)的制备。

将碘甲烷(141mg，1mmol)缓慢滴加到4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚(248mg，1mmol)、四丁基碘化铵(369mg，1mmol)及KOH(112mg，2mmol)的DMF溶液(10mL)中，40℃搅拌并通过TLC监测反应；反应完成后，将反应体系倒入冰水中，抽滤，滤饼干燥得到4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚，产率：78％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),3.89(d,J＝8.8Hz,6H).

(4)5-溴-2,3-二甲氧基苯胺(结构式5)的制备。

室温下将铁粉(280mg，5mmol)加入到4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚(260mg，1mmol)的乙醇(15mL)及乙酸(8mL)混合溶液中，搅拌3小时；然后用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取三次；合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，10：1)，得到5-溴-2,3-二甲氧基苯胺，产率：68％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.53(d,J＝2.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.82(d,J＝1.7Hz,3H),3.79(d,J＝1.8Hz,3H).

(5)5-溴-1,2-二甲氧基-3-硒代苯异氰酸酯(结构式6)的制备。

0℃下将5-溴-2,3-二甲氧基苯胺(232mg，1mmol)加入到10％HCl(2.5mL)中，缓慢加入亚硝酸钠(83mg，1.2mmol)，搅拌30分钟后加入饱和乙酸钠水溶液调节pH至6.0；然后缓慢加入硒氰酸钾(220mg，1.5mmol)；反应1小时后抽滤，滤饼水洗三次，得到产物5-溴-1,2-二甲氧基-3-硒代苯异氰酸酯，产率：78％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H).

(6)1-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)二硒(结构式7)的制备

将KOH(112mg，2mmol)加入到5-溴-1,2-二甲氧基-3-硒代苯异氰酸酯(321mg，1mmol)的甲醇溶液(5mL)中；反应1小时后抽滤，滤饼甲醇洗三次，得到产物1-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)二硒，产率：72％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H).

(7)(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)(甲基)硒(结构式8)的制备

将NaBH₄(76mg，2.0mmol)分批加入到1-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)二硒(590mg，1mmol)的乙醇/水(1:1,8mL)溶液中。反应液搅拌20分钟，加入碘甲烷(141mg，1mmol)；室温搅拌1小时后，加入水，乙酸乙酯萃取；合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，10：1)得到产物(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)(甲基)硒，产率：89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.88(q,J＝2.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),2.26(s,3H).

(8)(5-((3,4-二甲氧基-5-(硒甲基)苯基)(羟基)甲基)-2-甲氧基苯酚(结构式9)的制备。

氩气保护下，将(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)(甲基)硒(403mg，1.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后将溶液冷却至-78℃；将n-BuLi(1.3mmol)缓慢加入到混合物中并搅拌0.5小时；然后，滴加3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1mmol)的四氢呋喃溶液；继续搅拌12小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取；合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，3：1)得到产物(5-((3,4-二甲氧基-5-(硒甲基)苯基)(羟基)甲基)-2-甲氧基苯酚，产率：69％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(ddd,J＝20.1,2.0,1.1Hz,2H),6.84(ddd,J＝7.3,2.0,1.0Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.98–5.94(m,1H),5.92(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,6H),2.22(s,3H).

(9)(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲酮(结构式10a)的制备

将2-碘酰基苯甲酸((560mg，2mmol)分批加入到(5-((3,4-二甲氧基-5-(硒甲基)苯基)(羟基)甲基)-2-甲氧基苯酚(1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应液搅拌3小时后，滤出沉淀；滤液浓缩得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，3：1)得到产物(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲酮，产率：69％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.21(q,J＝1.9Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(d,J＝1.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.24(s,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ194.5,151.8,150.3,149.5,145.3,134.5,131.0,127.6,123.8,122.1,116.2,111.5,109.7,60.2,56.13,56.05,5.1.HRMS(ESI)(m/z)[M+H]⁺calcd forC₁₇H₁₈O₅Se,383.0393；found,383.0408.Purity:96.1％(by HPLC).

实施例2：5-(1-(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)乙烯基)-2-甲氧基苯酚(结构式11a)的制备

氩气保护下，将甲基三苯基溴化鏻(176mg，2mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，然后将混合物冷却至-78℃；将n-BuLi(2mmol)缓慢加入到混合物中，升温至室温并搅拌0.5小时；将混合物再次冷却至-78℃，滴加(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲酮(1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌0.5小时后，升至室温并搅拌12小时；反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚，3：1)得到产物5-(1-(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)乙烯基)-2-甲氧基苯酚，产率：72％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.84–6.78(m,3H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),5.59(s,1H),5.39(d,J＝1.2Hz,1H),5.30(d,J＝1.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),2.21(s,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ151.8,149.1,146.4,146.1,145.2,138.6,134.6,127.0,120.2,112.0,114.4,113.0,110.6,110.1,60.1,56.0,55.9,5.0.HRMS(ESI)(m/z)[M+H]⁺calcdfor C₁₈H₂₀O₄Se,381.0600；found,381.0621.Purity:98.6％(by HPLC).

实施例3：含硒二苯甲酮及其衍生物对癌细胞的生长抑制作用

本发明采用MTT法【MTT的中文名称为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐】评价目标化合物对癌细胞的生长抑制作用。检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解活细胞中产生的甲瓒，最后用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。经此方法所测得的结果如下表所示：

表1.含硒二苯甲酮及其衍生物的体外抗肿瘤活性

本发明制备的含硒二苯甲酮及其衍生物对全部五种细胞表现出优异的细毒性。绝大多数化合物IC₅₀在亚微摩尔级别以下。其中化合物5(1-(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)乙烯基)-2-甲氧基苯酚(11a)活性最好，IC₅₀为2-11nm。

实施例4：含硒二苯甲酮衍生物裸鼠移植瘤抗肿瘤抑制活性

本发明采用裸鼠A549移植瘤模型评价含硒二苯甲酮衍生物即5-(1-(3,4-二甲氧基-5-(甲硒基)苯基)乙烯基)-2-甲氧基苯酚(11a)的体内抗肿瘤抑制活性。取培养至3-5代的对数生长期的A549细胞，经胰酶消化后用不含血清的培养基配制成1*10⁷个/ml浓度的细胞悬液，用注射器快速接种至裸鼠右肢靠近腋窝处皮下组织中(每只裸鼠0.1ml)。待裸鼠体内瘤块长到1000mm³时，处死裸鼠，剥离瘤块，在冰上清除结缔组织后，剪切成约4-6mm³的组织块，皮下接种至裸鼠右肢靠近腋窝处。

待上述接种的裸鼠瘤块长到100-200mm³时，将裸鼠随机分为对照组，给药组，阳性药物CA-4组及阳性药物isoCA-4组，每组9只。将药物用生理盐水溶解后，按30mg/kg的用量，隔天腹腔注射给药。给药时记录裸鼠体重和肿瘤体积，一月后处死裸鼠，如图1所示；剥离肿瘤，如图2所示；记录体积，如图3所示；记录重量，如图4所示，计算抑瘤率。结果显示，对照组的肿瘤块平均重量为1.595g。11a-P给药组的肿瘤块平均重量为0.432克，抑瘤率为72.9％。阳性药物CA-4组的肿瘤块平均重量为0.835克，抑瘤率为47.6％。阳性药物异CA-4组的肿瘤块平均重量为0.765g，抑瘤率为52.2％。实验结束时记录各组平均体重，如图5所示；几乎无差别，说明11a-P无明显毒性。

Claims

1.一种含硒二苯甲酮及其衍生物，其特征在于：是以甲硒基代替isoCA-4类分子中A环或B环中的一个或以上的甲氧基，化学结构式如式I所示：

2.一种权利要求1所述的含硒二苯甲酮及其衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)中间体1的制备：将1摩尔份的原料、1～2摩尔份的N-溴代琥珀酰亚胺加入乙腈中，0～25℃搅拌，反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体1；

(2)中间体2的制备：25～50℃下将1～2摩尔份的65％质量分数HNO₃缓慢滴加到1摩尔份的中间体1的乙酸溶液中，反应完毕后加水抽滤，滤饼干燥，得到中间体2；

(3)中间体3的制备：将1摩尔份的中间体2、1～2摩尔份的碘甲烷、1～2摩尔份的四丁基碘化铵及2～4摩尔份的KOH加入N,N-二甲基甲酰胺中，25～50℃搅拌，反应完毕后加水抽滤，滤饼干燥，得到中间体3；

(4)中间体4的制备：将1摩尔份的中间体3、3～10摩尔份的铁粉及乙酸加入到乙醇中，25～70℃搅拌3～12小时，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体4；

(5)中间体5的制备：0～25℃下将1摩尔份的中间体4加入到1～5摩尔份的10％质量分数HCl中，缓慢加入1～2摩尔份的亚硝酸钠，搅拌30～120分钟后加入饱和乙酸钠水溶液调节pH至6.0～8.0，然后缓慢加入硒氰酸钾，反应完毕后抽滤，滤饼干燥，得到中间体5；

(6)中间体6的制备：将1摩尔份的中间体5和1～3摩尔份的KOH加入甲醇中，搅拌，反应完毕后抽滤，滤饼干燥，得到中间体6；

(7)中间体7的制备：0～25℃将1摩尔份的中间体6、1～4摩尔份的NaBH₄、1～3摩尔份的碘甲烷加入体积比为1:1的乙醇/水中，反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体7；

(8)中间体8的制备：氩气保护下，将1摩尔份的中间体7溶于无水四氢呋喃中，然后将反应液冷却至-78～-40℃；将1～2摩尔份的正丁基锂缓慢加入到反应液中并搅拌0.5～3小时后，滴加1～2摩尔份的醛的四氢呋喃溶液；反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体8；

(9)含硒二苯甲酮的制备：将中间体1摩尔份的8和1～3摩尔份的2-碘酰基苯甲酸加入到四氢呋喃中，反应完毕后滤出沉淀，滤液干燥，过柱纯化，得到含硒二苯甲酮；

(10)含硒二苯甲酮衍生物的制备：氩气保护下，将1～3摩尔份的甲基三苯基溴化鏻溶于无水四氢呋喃中，然后将反应液冷却至-78～-40℃；将1～3摩尔份的正丁基锂缓慢加入到反应液中，升温至25～50℃并搅拌0.5～3小时；将反应液再次冷却至-78～-40℃，滴加1～2摩尔份的含硒二苯甲酮的四氢呋喃溶液，升温至25～50℃；反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到含硒二苯甲酮衍生物；

原料及各中间体的结构如下：

其中：X₁、X₂、X₃、X₄为各自独立的O或Se，且至少有一个为Se；R₁、R₂、R₃为各自独立的H、卤素、CH₃、OH、NH₂、OPO₃Na₂或OCH₃。

3.一种含硒二苯甲酮及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：是以权利要求1所述的二苯甲酮及其衍生物为活性成分，用于制备治疗肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌的药物。

4.一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1所述的含硒二苯甲酮及其衍生物和药学上可接受的辅助剂。

5.根据权利要求4所述的用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于：还包含表皮生长因子受体激酶抑制剂、DNA烷化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂或硫氧还蛋白还原酶抑制剂。

6.根据权利要求4所述的用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径是口服、经皮、静脉或肌肉注射。