CN102558164A - 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂 - Google Patents

苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102558164A
CN102558164A CN2011103781589A CN201110378158A CN102558164A CN 102558164 A CN102558164 A CN 102558164A CN 2011103781589 A CN2011103781589 A CN 2011103781589A CN 201110378158 A CN201110378158 A CN 201110378158A CN 102558164 A CN102558164 A CN 102558164A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
butene
chromene
ketone
dihydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011103781589A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102558164B (zh
Inventor
丁红霞
孟坤
李靖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Original Assignee
Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Shenogen Pharma Group Ltd filed Critical Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Priority to CN201110378158.9A priority Critical patent/CN102558164B/zh
Priority to US13/977,149 priority patent/US9090583B2/en
Priority to EP11853031.0A priority patent/EP2660240A4/en
Priority to PCT/CN2011/084321 priority patent/WO2012089051A1/zh
Publication of CN102558164A publication Critical patent/CN102558164A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102558164B publication Critical patent/CN102558164B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

在本发明的某些实施方式中提供了一类具有式(I)结构的苯并吡喃酮类化合物及其药学上可接受的盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，它们可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能，预防和/或治疗由ER-α36受体介导的相关疾病，如癌症，等。

Description

苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂
技术领域
本发明涉及苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含有这类化合物的药物组合物，它们在用于预防和/或治疗雌激素受体相关疾病中的用途。
背景技术
雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素的功能包括促进女性性器官发育、为怀孕时的乳腺和子宫以及分娩后的母乳喂养做好充分准备。雌激素在维持适当的心血管功能及骨密度方面也起着重要的作用。众所周知，雌激素可以刺激细胞增殖，由此可能增加女性患上癌症的危险，特别是乳腺癌与子宫癌。
雌激素通过与靶细胞中的雌激素受体相结合来调节细胞功能。在人体细胞中已发现两种雌激素受体(ERs)，ER-α和ER-β。他们具有相似的蛋白质结构，每种均拥有三个独立却相互作用的功能结构域：N末端结构域(A/B结构域)、中段DNA结合结构域(C结构域)以及C末端配体结合结构域(D/E/F结构域)。N末端结构域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，可与共激活因子相互作用，在缺乏配体情况下转录激活靶基因。DNA结合结构域在受体二聚化以及与特定DNA序列结合方面具有重要作用。C末端配体结合域可介导配体结合并具有配体依赖性转录激活功能(AF-2)，可在配体存在时激活基因转录。
全长的ER-α是分子量为66kDa的蛋白，被称为ER-α66。ER-α66包含全部三种功能结构域。后来人们又发现了ER-α66的剪接变异体，将其命名为ER-α46。ER-α46的分子量约为46kDa，其缺少hER-α66的N末端AF-1结构域。最近又发现了一个新的36kDa的ER-α变异体，ER-α36。它缺少ER-α66的N末端AF-1结构域及C端AF-2结构域(参见wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027，(2005))。
通常认为ER-α66通过转录激活其靶基因来介导雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与ER-α66的结合可激活ER-α66的转录激活结构域，从而刺激下游靶基因的表达，并最终导致细胞增殖。ER-α46被证明可介导由膜启动且受雌激素刺激的快速NO合成(参见Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4807-4812，(2003))。并且人们也发现缺失AF-1结构域的ER-α46会抑制ER-α66的AF-1活性(参见Flouriot，G.，EMBO，19，4688-4700，(2000))。由于ER-α36缺失AF-1和AF-2转录激活结构域，可将其作为显性负面抑制剂来抑制ER-α和ER-β的AF-1和AF-2功能。另外，ER-α36主要分布在细胞膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号的传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(参见wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027，(2005)；wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103：9063-9068，(2006))。
深入研究表明，雌激素信号是通过传统的细胞核转录激活通路与非传统的膜启动的信号传导通路来进行介导。ER-α66和ER-α46似乎主要在细胞核内起作用，而ER-α36似乎主要通过在细胞核外起作用。
另据显示，ER-α36缺少原始ER-α66带有的配体结合结构域的螺旋8-12，这完全改变了ER-α36配体结合的特异性。因此，ER-α36可能与ER-α66和ER-β结合不同的配体。
由于与雌激素受体相关的疾病仍然影响着许多人，目前急需找到一种新型的，用于预防和/或治疗这些相关疾病的化合物及其药物组合物。
发明内容
本发明提供了可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能的一类苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，如式(I)所示：
Figure BDA0000111827000000021
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，甲酰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基；
R3可选自氢，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤原子，氨基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
Figure BDA0000111827000000022
可选自(C6-C10)芳基、五元至十元杂芳基、(C3-C8)环烷基、三元至八元杂环烷基；
R4，R5和R6可独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基羰基、N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基、N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C1-C6)烷基芳基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至十元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至十元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
当为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
附图说明
图1显示了ER-α66、ER-α46和ER-α36在人乳腺癌样品中表达的蛋白免疫印迹结果。道1：正常乳腺组织；道2：浸润性导管癌；道3：浸润性导管癌；道4：侵袭性导管癌；道5：浸润性小叶癌；道6：浸润性小叶癌；道7：非侵袭性导管癌。
图2(上图)为MDA-MB-231细胞的免疫荧光染色结果。MDA-MB-231细胞是缺乏ER-α66和ER-α46的ER阴性乳腺癌细胞系。用与ER-α36特异性结合的抗体对MDA-MB-231细胞进行染色(图中标为“ER-α36Ab”的左图：正染色显示为绿色)。用4，6-二脒-2-苯基吲哚对细胞核进行染色。(图中标为“DAPI”的中图：正染色显示为蓝色)。合并的染色信号被标为“合并”。当将所述抗体与结合到所述抗体上的免疫原多肽预温育时，结果显示为阴性(下图)。
图3显示了不同肿瘤细胞株表达ER-α36的蛋白免疫印迹结果。道1：瞬时过表达ER-α36的293人肾上皮细胞株；道2-4：不同实验室来源的人乳腺癌SK-BR-3细胞株；道5-7：不同实验室来源的人乳腺癌MCF-7细胞株；道8-9：不同实验室来源的人白血病HL-60细胞株；道10-11：不同实验室来源的人白血病MV-4-11细胞株；道12-13：不同实验室来源的人慢性粒细胞白血病K562细胞；道14：人肝癌A2780细胞；道15：人肝癌HEL-7402细胞；道16：人肝癌HEL-9204细胞；道17：来源于病人的原代肝癌Hep-11细胞；道18：来源于病人的原代肝癌Hep-12细胞。
图4显示了不同浓度的化合物98作用于子宫内膜癌HEC-1A细胞24小时和48小时后，细胞中ER-α36蛋白表达量的变化，揭示了化合物对ER-α36的调节作用。
图5显示了当分别以阳性对照他莫昔芬(0.7mg/鼠/天)，化合物2，8，4，5和10(0.7mg/鼠/天)以及阴性对照玉米油(0.2mL/鼠/天)对荷瘤人乳腺癌BCAP-37瘤株裸鼠连续给药20天后的平均瘤重(直方图a)和肿瘤的生长抑制率(直方图b)。
图6显示了当分别以阳性对照他莫昔芬(0.7mg/鼠/天)，化合物25，15和6(0.7mg/鼠/天)以及阴性对照玉米油(0.2mL/鼠/天)对荷瘤人乳腺癌BCAP-37瘤株裸鼠连续给药20天后的平均瘤重(直方图a)和肿瘤的生长抑制率(直方图b)。
图7显示了当分别以阳性对照他莫昔芬(0.7mg/鼠/天)，化合物91，12，22和7(0.7mg/鼠/天)以及阴性对照玉米油(0.2mL/鼠/天)对荷瘤人乳腺癌BCAP-37瘤株裸鼠连续给药20天后的平均瘤重(直方图a)和肿瘤的生长抑制率(直方图b)。
图8显示了当分别以化合物63和69(0.7mg/鼠/天)以及阴性对照空白溶媒(0.2mL/鼠/天)对荷瘤人急性髓性白血病MV-4-11细胞裸鼠连续给药22天的肿瘤的生长曲线图。
图9显示了当分别以利妥昔单抗为阳性对照，以化合物15，57，63和69(0.7mg/鼠/天)以及阴性对照空白溶媒(0.2mL/鼠/天)对荷瘤人B淋巴瘤Daudi细胞裸鼠连续给药21天的肿瘤的生长曲线图。
发明详述
化合物及其衍生物
在本发明的某些实施方式中提供了一类苯并吡喃酮类化合物及其药学上可接受的盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，它们可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能，预防和/或治疗由ER-α36受体介导的疾病，如癌症，等。
在某些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0000111827000000041
及其药学上可接受的盐、前药或药物组合物，其中：
R1和R2可分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、甲酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧羰基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基；
R3可选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤原子、氨基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
Figure BDA0000111827000000042
可选自(C6-C10)芳基、五元至十元杂芳基、(C3-C8)环烷基、三元至八元杂环烷基；
R4，R5和R6可分别独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基羰基、N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基、N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C1-C6)烷基芳基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至六元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至六元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
当
Figure BDA0000111827000000051
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明的一个实施方式，包括一组带式(I)结构的化合物，称为化合物(II)，其所述化合物具有下式：
Figure BDA0000111827000000052
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure BDA0000111827000000053
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure BDA0000111827000000061
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明的一个实施方式，包括一组带式(I)结构的化合物，称为化合物(III)，其所述化合物组具有下式：
Figure BDA0000111827000000062
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure BDA0000111827000000063
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure BDA0000111827000000064
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明的一个实施方式，包括一组带式(I)结构的化合物，称为化合物(IV)，其所述化合物组具有下式：
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure BDA0000111827000000072
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
R7可选自氢，(C1-C6)烷基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
当
Figure BDA0000111827000000073
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明的一个实施方式，包括一组带式(I)结构的化合物，称为化合物(V)，其所述化合物组具有下式：
Figure BDA0000111827000000074
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure BDA0000111827000000081
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure BDA0000111827000000082
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明的一个实施方式，包括一组带式(I)结构的化合物，称为化合物(VI)，其所述化合物组具有下式：
Figure BDA0000111827000000083
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure BDA0000111827000000084
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure BDA0000111827000000091
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
本发明特别优选的式(I)结构的化合物包括但不限于下列化合物：
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯-3-甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-异丙基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(喹噁啉-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(萘-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-乙氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(哌嗪-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(嘧啶-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(嘧啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环丙基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环丁基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环戊基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环己基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(四氢呋喃-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻吩-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻吩-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(呋喃-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(呋喃-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噁唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并[b]噻唑2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并呋喃-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氟吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-氯吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(5-氯吡啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-氟吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氯吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲腈；
2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-二甲胺基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰胺；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酸；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酰胺；
2-(4-甲磺酰基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-乙酰基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-3-基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氨基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；
2-[4-(三氟甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(三氟亚甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲硫基苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-三氟甲硫基苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸甲酯；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸乙酯；
2-[4-(2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-甲基-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-三氟甲基-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-羟基-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-羟基-4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(吗啉磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氰基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酸；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氨基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-二甲胺基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(三氟甲磺酰基)苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲氧基苯基]-3-二氟甲氧基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲氧基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
本文中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
以下是本说明书中使用的术语的定义。除非另外说明，本文中为基团或术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或术语，无论是单独的或是作为另一基团的一部分。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。替换氢原子的原子或分子称之为“取代基”。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-C6)烷基是指包含1-6个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”是指与一个氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。
术语“烷基”指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
术语“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或带有支链的烃类，包括但不限于如乙烯基、烯丙基以及其他类似基团。
术语“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
术语“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，其可能与任一芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢萘基以及其它类似基团。
术语“卤素”或“卤原子”是指氯、溴、氟和碘原子或基团。
术语“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代的单环或多环芳香烃基团。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、四唑基、呫吨基以及其它类似基团。
术语“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，其可能与任一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被诸如氮、氧或硫的杂原子取代。如果杂环烷基含有不止一个的杂原子，则所述杂原子可以相同，也可以不同。杂环烷基包括但不限于氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻噁烷基以及其它类似基团。
一个环状基团可通过多种方式与另一个基团键合。如果没有特别指定的键合方式，则表示包括所有可能的方式。例如，“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基，而“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。
术语“氧代”是指碳原子和氧原子结合形成的羰基基团。
本发明化合物的前药和溶剂化物也在考虑之内。术语“前药”是指一种作为药物前体的化合物，该化合物在被服用后，在体内通过代谢或化学过程(例如，被置于生理pH条件下或通过酶的活性)发生化学转化，释放活性药物。关于前药的合成与使用的讨论，参见T.Higuchi和W.Stella的文章：“Prodrugs as Novel Delivery Systems”vol.14ofthe ACS Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。这两篇文章的内容均被引用入本文中。本发明的“前药”也可包括本发明化合物的代谢前体，该类前药在对主体给药时可能不具有活性，但可在体内转化为本发明的式(I)化合物或其盐和/或溶剂化物。前药也可以是天然存在或者化学合成的化合物。
本发明的式(I)化合物可以以非溶剂化形式或者诸如水，乙醇等的可药用溶剂的溶剂化形式存在，且可预期的是本发明包括所有溶剂化和非溶剂化的形式。式(I)化合物的溶剂化物优选为水化物。
本发明化合物的所有立体异构体，例如由于式(I)化合物的R取代基上的不对称碳原子而可能存在的异构体，包括对映体和非对映体形式，均属于本发明的范围。所有式(I)所示的化合物的立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物也都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体和位置异构体。例如：如果式(I)所示的化合物含有双键，则其顺式与反式两种形式及其混合物也都包括在本发明的范围之内。
非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法(如色谱法和/或分步结晶法)基于它们的物理化学差异来分离为它们的各个非对映异构体。对映异构体的分离可通过与具有光学活性的化合物反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，然后分离非对映异构体，再将单独的非对映异构体转化(如水解)成相应的纯对映异构体。另外，某些式(I)所示的化合物可以为阻转异构体(如，取代的联芳烃)，也是本发明中的一部分。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其前药与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将式(I)所示化合物，或其立体异构体，或其前药，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
酸加成的盐包括如氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐(包括与乙酸或三卤乙酸如三氟乙酸形成的盐)、草酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐、己二酸盐以及其它类似盐。
碱性盐(例如在R取代基含有酸性部分如羧基或酚羟基的情形所形成的盐)包括铵盐，碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，与有机碱(如有机胺)形成的盐(例如二苄基乙二胺、二环己胺、哈胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺)，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。也包括与含氮碱性试剂形成季铵盐，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺盐、三甲基胺盐、三乙胺盐、乙胺以及其它类似物。其他例子详见本专利的参考文献Berge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
所述的式(I)化合物还可以作为处于平衡中的互变异构体存在，且所有这些形式都包括在本发明的范围内。
本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式(I)化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，即2H，3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体和前药，以及该化合物、立体异构体或者前药的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如那些被如3H和14C等放射性同位素标记的化合物，可被用作化合物和或底物的组织分布分析中。由于含氚(即3H)的同位素和碳14(即14C)的同位素相对容易制备与检测，我们优选3H的同位素和14C的同位素。另外，一些同位素，如氘代(即2H)，由于有更好的代谢稳定性(如提高体内半衰期、或者降低给药剂量)从而提供某些治疗优势，因此，可在某些情况下优选。所述同位素标记的式(I)化合物通常可用本领域普通技术人员已知的方法诸如用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
发明用途
本发明所述的化合物是新型雌激素受体ER-α36的调节剂，并可用于调节ER-α36在体外和体内细胞中的功能，因此，本发明所述式(I)化合物可用于预防和/或治疗由ER-α36介导的相关疾病。
在本发明的某些实施方式中，提供了调节ER-α36在细胞中的功能的方法，该方法包括将式(I)的化合物作用于一个表达ER-α36的细胞。所述细胞可内源性表达ER-α36或通过基因工程来外源性地表达ER-α36，而且，可同时表达或不表达其它雌激素受体(如ER-α66、ER-α46和ER-β)。在某一个实施方式中，所述细胞内源性地表达ER-α36。在优选实施方式中，所述细胞是内源性地表达ER-α36的癌细胞。表达ER-α36的癌细胞包括但不限于如乳腺癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞、淋巴瘤细胞、肺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、结肠癌细胞和胃癌细胞。在更优选的实施方式中，所述表达ER-α36的细胞是内源性地表达ER-α36的乳腺癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞、淋巴瘤细胞、子宫内膜癌细胞和卵巢癌细胞。表达ER-α36的乳腺癌细胞包括但不限于MCF7、MDA-MB-231和SKBR-3细胞。表达ER-α36的白血病细胞包括但不限于K562，MV-4-11，SUM159，HL-60和Molt-4细胞。表达ER-α36的肝癌细胞包括但不限于A2780，BEL7402，BEL7404，HEL-9204，Hep2G，Hep3B和来源于病人的原代肝癌干细胞Hep-12。表达ER-α36的淋巴瘤细胞包括但不限于Daudi。表达ER-α36的子宫内膜癌细胞包括但不限于HeclA细胞。内源性ER-α36的表达可以通过用一种或多种试剂处理而增加或减少。这些试剂包括如血清、E2β(17β-雌二醇)、他莫昔芬和氟维司群(ICI 182，780)。
在另一实施方式中，本发明提供了表达外源性ER-α36的细胞的制备方法。该细胞可用本领域普通技术人员已知的基因工程方法制备(参见Sambrook等，Molecular Cloning，ALaboratory Manual(2d Ed.1989)(Cold Spring Harbor Laboratory))。简要来说，先制备一个外源性ER-α36基因，并将其插入至一个表达载体中，再将所述表达载体转染到宿主细胞内，然后将宿主细胞放入适于表达外源性ER-α36的培养液中生长。人ER-α36的基因序列公开在Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005)(GenBank登录号BX640939)。表达外源性ER-α36的细胞可以表达或不表达内源性ER-α36。细胞中内源性或外源性ER-α36的表达水平可以通过用一种或多种其它试剂处理而增加或减少。这些试剂包括如血清、E2β(17β-雌二醇)、他莫昔芬和氟维司群(ICI 182，780)。
因此，本发明所述的式(I)化合物可用于制备预防和/或治疗与ER-α36相关癌症的药物，包括但不限于肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌(结肠癌、直肠癌)、脑癌、乳腺癌、类癌、宫颈癌、内分泌相关癌症、子宫内膜癌、眼癌、胆囊癌、头颈癌、卡波济肉瘤癌、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌或子宫癌。在更优选的实施方式中，所述与ER-α36相关癌症包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌或子宫癌。在更加优选的实施方式中，所述与ER-α36相关癌症包括乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、子宫癌或前列腺癌。
本发明的所述的与ER-α36相关的疾病还包括但不限于老年痴呆症、神经退化、神经老化与损坏、节育、流产、骨质流失、骨折、骨质疏松、恶性骨质疾病、佩吉特病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫肌瘤病、潮热、LDL胆固醇水平升高、心血管病、认知功能障碍、大脑退行性病变、术后再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、尿失禁、焦虑、雌激素不足造成的抑郁、绝经期抑郁、产后抑郁、经前期综合征、躁郁、焦虑、痴呆、强迫症、注意力缺乏症、睡眠障碍、易怒、易冲动、免疫缺陷、自身免疫性疾病、愤怒管理、多发性硬化症和帕金森症、炎症、炎症性肠病、呼吸系统疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和哮喘。
所述受试对象可以为哺乳动物，如狗、猫、牛、羊、马或人，优选人。所述药物的必需治疗量根据具体疾病不同而变化并且可由获益于本公开的本领域普通技术人员容易地确定。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以与一种或多种其它抗癌剂联合使用。可联用的抗癌剂包括但不限于烷化剂、氮芥类药物、叶酸拈抗剂、嘌呤拈抗剂、嘧啶拈抗剂、纺锤体毒素、拓扑异构酶抑制剂、凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、鬼臼毒素、亚硝基脲、抗代谢物、蛋白合成抑制剂、激酶抑制剂、抗雌激素药、顺铂、卡铂、干扰素、天冬酰胺酶、亮丙瑞林、氟他胺、甲地孕酮、丝裂霉素、博莱霉素、阿霉素、依立替康和紫杉醇。在某一个实施方式中，所述抗癌剂是抗雌激素药物，诸如他莫昔芬和氟维司群(ICI 182，780)。
在本发明某些实施方式中，式(I)所示的化合物、或其立体异构体或前药，或所述化合物的立体异构体或前药的一种可药用盐可以以药物组合物的形式，其中包含可药用载体、运载剂或稀释剂。它们也可用于制备预防和/或治疗受试对象与ER-α36相关的疾病的药物。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物也可用于治疗动物疾病。普通兽医可根据从业经验将本发明的一种化合物、或其可兽用的盐、或其可兽用的溶剂或其前药以合适的可接受的制剂形式给药。兽医可决定对某一动物最适合的剂量和给药途径。
如果将多种活性化合物组合起来给药，则这些活性化合物可以被同时、分别或以一定顺序依次给药。
化合物的制备方法
式(I)的化合物可以通过不同的合成方法来制备。典型的制备过程如下所列。除非有其它表示，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和
Figure BDA0000111827000000191
的定义如前所述。
对于本专业技术人员显而易见的是，化合物的确切制备方法是可根据化学结构而略有不同的。而且，在下面所阐述的多数制备过程中，利用常规的保护基团(以P来表示)来保护不稳定或活泼基团是必要的。上述保护基团的性质，以及它们引入或去除的制备方法都是公开的技术。(实例见Greene T.W.“有机合成中的保护基团”，JohnWiley & Sons，纽约，1991)。以下所列的方案1至6以及相关描述仅作为本发明所述的式(I)化合物的制备方法的某些实例，并非限制本发明的范围。
Figure BDA0000111827000000201
方案1
根据以上实施方案1，式(I)的化合物可通过几个步骤制备。化合物iii是由化合物i和ii在路易斯酸的催化下，经霍本-赫施反应(改良傅-克酰基化反应)而制备得到。适用于该反应的路易斯酸包括，如无水氯化锌，无水三氯化铝，三氯化铁，四氯化钛，氯化锡，三氟化硼乙醚复合物等等。该反应通常在约0℃至约120℃之间反应1至20个小时。
将异戊烯基溴与化合物iii在碱性条件下反应，可制备化合物iv。适用于该反应的溶剂包括，如甲醇，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，THF(四氢呋喃)，水，甲苯，DME(1，2-二甲氧基乙烷)，以及混合溶剂，如甲醇-水，DMF-水，四氢呋喃-水等等。在反应中使用的溶剂优选为水。适用于该反应的碱包括，如氢氧化钾，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，DBU(1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯)，正丁基锂，LDA(二异丙基氨基锂)，LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)等等。反应温度通常在约0℃至约100℃之间，反应时间为1至20个小时。
将化合物iv与化合物v在惰性溶剂中缩合反应可制备化合物vi。适用于该反应的惰性溶剂包括醚，如DME，1，2-二乙氧基乙烷，THF，1，4-二氧六环，DMF，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶，N-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可在碱性条件下进行，如氢氧化钾，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，甲醇钠，叔丁醇钾，DBU(1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯)，正丁基锂，LDA(二异丙基氨基锂)，LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)等等。反应时可加入化学当量的或催化量的相转移催化剂，如18-冠-6，TBAB(四丁基溴化铵)，TBAF(四丁基氟化铵)等等。反应的温度通常在约0℃至约140℃之间，优选为在溶剂回流温度下反应1至20个小时。
当R1，R2是取代或非取代的烷基或烯基时，化合物vii可由化合物vi与溴代物或碘代物在惰性溶剂中反应制备。适用于该反应的溶剂包括醚，如DME，1，2-二乙氧基乙烷，THF，1，4-二氧六环，DMF，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶，N-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷，三氯甲烷等。反应优选的溶剂为二氯甲烷。在反应时可加入如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或四丁基氢氧化铵等化学计量或催化量的添加剂。在反应中优选使用的添加剂是三乙胺。反应通常在约0℃至约80℃之间反应1至20小时。
当R1，R2是取代或非取代的羰基时，化合物vii可由化合物vi与酸酐化合物、羧酸化合物或酰氯化合物在惰性溶剂中反应制备而得到。适用于该反应的惰性溶剂包括醚，如DME，1，2-二乙氧基乙烷，THF，DMF，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶，N-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷，三氯甲烷等。反应优选的溶剂为二氯甲烷。在反应时可加入如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)、HOBT(1-羟基-苯并-三氮唑)等化学计量或催化量的添加剂。在反应中优选使用的添加剂是三乙胺。反应通常在约0℃至约80℃之间反应1至20小时。
Figure BDA0000111827000000211
方案2
方案2提供了当R3为氢时的式(I)的化合物的制备方法。化合物viii是通过将化合物i在惰性溶剂中与乙腈和干燥氯化锌反应，并在反应体系中通入干燥氯化氢气体，过滤收集所得到的沉淀物质而得到。该反应所适用的惰性溶剂包括醚，如乙醚，甲苯，DME，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧六环，THF，DMF，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，优选溶剂为甲苯或醚。该反应通常在0℃至约35℃之间反应1至48小时。
将化合物viii进行水解反应可得到化合物ix。该反应通常在约50℃至约100℃之间反应1至72小时。优选的反应条件是在80℃至100℃之间反应1至24小时。
化合物x可参照方案1中化合物iv的制备方法而得到。同样，化合物xi可参照方案1中化合物vi的制备方法而得到。
Figure BDA0000111827000000221
方案3
方案3提供了化合物xi的另外一种制备方法。首先，可通过两种途径制备化合物xii。一种是在惰性反应溶剂中将化合物i与异戊烯基溴混合加热，发生傅-克烷基化反应。反应的温度通常在约10℃至约100℃之间，反应2至30小时。适用于该反应的惰性溶剂包括醚，如DME，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧六环，THF，甲苯等。优选的反应条件为在30℃至80℃温度之间反应5至20小时。
制备化合物xii的另一种途径是在惰性溶剂中将化合物i与2-甲基丁烯醇反应。适用于该反应的惰性溶剂包括醚，如DME，1，2-二乙氧基乙烷，THF，1，4-二氧六环，甲苯等。反应优选的溶剂为1，4-二氧六环。在反应时可加入等化学计量或催化量的三氟化硼乙醚复合物作为添加剂。反应通常在约0℃至约80℃之间反应1至20小时，优选为在40℃至约80℃之间反应1至8小时。
化合物xi可通过将化合物xii与化合物xiii混合放入微波反应器中微波加热到约150℃至约300℃之间，反应时间为1至60分钟。
Figure BDA0000111827000000231
方案4
方案4提供了当R3为甲基时的式(I)的化合物的制备方法。与方案2中化合物viii和ix的制备方法一样，将化合物i在惰性溶剂中与丙腈和干燥氯化锌反应，并在反应体系中通入干燥氯化氢气体，过滤收集沉淀而得到化合物xiv，并将其随后直接水解而得到化合物xv。该反应所适用的惰性溶剂包括醚，如乙醚，甲苯，DME，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧六环，THF，DMF，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，优选溶剂为甲苯或醚。该反应通常在0℃至约35℃之间反应1至48小时。
化合物xvi可采用与方案1中化合物iv的相似方法而制备得到。同样，化合物xvii可采用与化合物vi的相似方法而制备得到。
当式(I)化合物的R3为羟基时，所述的化合物xxii可以采用以下方案5或方案6中的一种方法来制备得到。
Figure BDA0000111827000000232
方案5
在方案5中，P为羟基的保护基团。化合物xix可由化合物i与酰氯化合物xviii发生傅-克酰基化反应而制备得到。路易斯酸通常作为该反应的催化剂。适用于该反应的路易斯酸包括三氯化铝，三氯化铁，氯化锡，四氯化钛，三氟化硼乙醚复合物等。通常，该反应在惰性溶剂中进行，反应温度在约零下78℃至约80℃之间，时间2至30小时。适用于该反应的惰性溶剂包括醚，如乙醚，DME，1，2-二乙氧基乙烷，THF，1，4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷等。优选的反应温度为零下20℃至50℃之间。
化合物xx可采用与方案1中化合物iv的相似方法而制备得到。同样，化合物xxi可采用与化合物vi的相似方法而制备得到。
将化合物xxi的保护基脱除可得到化合物xxii。根据保护基的不同，去除的方法也相应变化，主要参见“有机合成中的保护基团”(Greene T.W等著.John Wiley & Sons，纽约，1991)其中的方法。优选的保护基为苄基，苯甲酰基，苄氧羰基，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)，THP(四氢吡喃基)，甲基，MOM(甲氧基甲基)，PMB(对甲氧基苄基)等。
Figure BDA0000111827000000241
方案6
根据方案6所示，可将化合物xix与化合物v缩合制备得到化合物xxiii，再将保护基脱除得到化合物xxiv。化合物xxiii的制备方法类似于方案1中化合物vi制备。而保护基的去除，同样也参见“有机合成中的保护基团”(Greene T.W等著.John Wiley & Sons，纽约，1991)其中的方法。
将异戊烯基溴与化合物xxiv在碱性条件下反应，可制备化合物xxii。适用于该反应的溶剂包括，如甲醇，DMF，THF，水，甲苯，DME，以及混合溶剂，如甲醇-水，DMF-水，四氢呋喃-水等等。在反应中使用的溶剂优选为水。适用于该反应的碱包括，如氢氧化钾，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，DBU，正丁基锂，LDA，LHMDS等等。反应温度通常在约0℃至约100℃之间，反应时间为1至20个小时。
具体实施方式
通过以下非限制性的实施例对本发明进行阐述，除非另有所述，否则：室温或环境温度是指18-25℃范围内，溶剂是在减压条件下使用旋转蒸发仪来脱除的，反应过程是通过薄层层析法(TLC)进行监测的。反应时间仅用于阐述说明。化合物的结构和纯度通过至少以下一种技术确认：TLC，质谱，核磁共振(NMR)，高效液相色谱(HPLC)。所述产率仅用于阐述说明。
实施例1
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1)
步骤1：制备2-甲氧基-1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮
将间苯三酚(35.1g，279mmol)溶于乙醚(500mL)中，在冰水浴条件下，加入无水氯化锌(8g，59mmol)和2-甲氧基乙腈(18g，253mmol)。将干燥的氯化氢气体通入到反应体系中，剧烈搅拌5小时。在这个过程中，会有沉淀析出。过滤收集沉淀物，并将其溶于水中，加热回流3小时。冷却后，收集粉红色沉淀，并用水重结晶可得到白色目标化合物(45g，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.14(s，2H)，10.41(s，1H)，5.79(s，2H)，4.56(s，2H)，3.32(s，3H)。
步骤2：制备2-甲氧基-1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮
将2-甲氧基-1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(8.3g，42mmol)溶于5％氢氧化钾水溶液(84mL)中。冷却到0℃下，异戊烯基溴(12.48g，84mmol)在30分钟内慢慢滴加到反应体系中。整个体系在室温下搅拌反应2小时，然后倒入冰水中，酸化至pH＝2后，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸钠干燥。去除溶剂后，用硅胶柱层析(以二氯甲烷为洗脱液)对残余物进行纯化得到目标化合物(5.7g，收率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.44(s，2H)，9.24(s，1H)，5.00(t，2H，J＝6.8Hz)，4.63(s，2H，)，3.31(s，3H)，3.22(d，4H，J＝6.8Hz)，1.67(s，6H)，1.58(s，6H)。
步骤3：制备2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将2-甲氧基-1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮(300mg，0.897mmol)，无水碳酸钾粉末(744mg，5.38mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，434mg，1.346mmol)和3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(388mg，2.057mmol)溶于甲苯中(84mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于20mL甲醇-水混合液(比例4∶1)，加入氢氧化钾(1g)。混合物加热回流2小时，冷却到室温，并用1N盐酸溶液酸化至pH＝4，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)纯化得到目标化合物(137.8mg，收率32.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.89(s，1H)，7.94(dt，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，7.90(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)，7.08(t，1H，J＝8.8Hz)，6.36(s，1H)，5.27-5.23(m，2H)，3.99(s，3H，)，3.88(s，3H)，3.54(d，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，2H，J＝6.8Hz)，1.85(s，3H)，1.84(s，3H)，1.77(s，3H)，1.75(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 469.5[M+H]+。
参照实施例1的制备方法，化合物2至化合物67是以中间体2-甲氧基-1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮为原料与各种不同取代的烷基酰氯、芳基酰氯或杂芳基酰氯反应，采用类似的方法制备得到，具体如下表1所示。
表1
Figure BDA0000111827000000261
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000271
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000281
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000291
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000301
表1---(继续)
表1---(继续)
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000331
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000341
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000351
表1---(继续)
Figure BDA0000111827000000361
实施例81
2-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物81A)和2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物81B)
将2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(100mg，0.219mmol)溶于30mL丙酮中，加入无水碳酸钾粉末(91mg，0.657mmol)和硫酸二甲酯(55.3mg，0.438mmol)。在50℃下反应2小时后，去除溶剂，将残余物溶于20ml水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物用制备TLC纯化得到化合物81A(29mg，产率28.1％)和化合物81B(28.7mg，产率27.8％)。化合物81A：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.57(s，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.8Hz)，5.24(t，1H，J＝6.8Hz)，5.19(t，1H，J＝6.8Hz)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54(d，2H，J＝6.4Hz)，3.41(d，2H，J＝6.8Hz)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)，1.73(s，3H)，1.69(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 471.8[M+H]+；化合物81B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.99-7.93(m，2H)，7.29(t，1H，J＝8.8Hz)，5.22＝5.20(m，2H)，3.90(s，3H，)，3.89(s，3H，)，3.80(s，3H)，3.60(d，2H，J＝5.2Hz)，3.44(d，2H，J＝6.8Hz)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)，1.74(s，3H)，1.69(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 485.8[M+H]+。
实施例82
2-(3-氟-4-氯苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物82A)和2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物82B)
实施例82按照与制备化合物81A和81B相似的方法制备。化合物82A：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.54(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.53(t，1H，J＝8.8Hz)，5.24(t，1H，J＝6.8Hz)，5.19(t，1H，J＝6.8Hz)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54(d，2H，J＝6.4Hz)，3.41(d，2H，J＝6.8Hz)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 487.9[M+H]+；化合物82B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.94-7.90(m，2H)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，5.23-5.20(m，2H)，3.90(s，6H)，3.80(s，3H)，3.60(d，2H，J＝6.0Hz)，3.45(d，2H，J＝6.0Hz)，1.84(s，3H)，1.81(s，3H)，1.75(s，3H)，1.68(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 501.9[M+H]+。
实施例83
2-(3，4-二氟苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物83)
步骤1：制备2-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-3-甲氧基-6，8-双(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-羟基乙酸酯
将2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(100mg，0.219mmol)溶于30mL吡啶中，在0℃下加入乙酸酐(26.8mg，0.263mmol)。混合物在室温下搅拌反应3小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化得到目标化合物(80mg，产率73.3％)。
步骤2：制备2-(3，4-二氟苯基)-3，5-二甲氧基-6，8-双(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-羟基乙酸酯
将2-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-3-甲氧基-6，8-双(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-羟基乙酸酯(80mg，0.16mmol)溶于30mL丙酮中，加入无水碳酸钾粉末(111mg，0.802mmol)和硫酸二甲酯(101mg，0.802mmol)。在50℃下反应2小时后，去除溶剂，将残余物溶于20mL水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物用硅胶柱层析纯化得到目标化合物(50mg，产率60.8％)。
步骤3：制备2-(3，4-二氟苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
将2-(3，4-二氟苯基)-3，5-二甲氧基-6，8-双(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-羟基乙酸酯(50mg，0.098mmol)溶于30mL混合溶剂(THF/MeOH/H2O＝2/1/1)中，加入氢氧化钾(82mg，1.463mmol)。混合物在30℃下反应0.5小时后，用稀盐酸酸化至pH 5～6，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物用制备TLC纯化得到目标化合物(35.5mg，产率77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.98-7.87(m，2H)，7.29(t，1H，J＝8.8Hz)，6.29(brs，1H)，5.24-5.21(m，2H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.60(d，2H，J＝6.8Hz)，3.52(d，2H，J＝7.2Hz)，1.86(s，3H)，1.84(s，3H)，1.77(s，3H)，1.76(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 471.0[M+H]+。
实施例84
2-(3-氟-4-氯苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物84)
实施例84按照与实施例83相似的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.8(brs，1H)，7.91-7.78(m，3H)，5.09-5.07(m，2H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.33(d，2H，J＝6.0Hz)，1.72(s，3H)，1.69(s，3H)，1.61(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z 487.9[M+H]+。
实施例85
2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物85)
步骤1：制备2-(1-亚氨基乙基)苯基-1，3，5-三醇盐酸盐
将间苯三酚(13g，1031mmol)溶于乙醚(200mL)中，在冰水浴条件下，加入无水氯化锌(6.5g，48mmol)和乙腈(15g，365mmol)。将干燥的氯化氢气体通入到反应体系中，剧烈搅拌5小时。在这个过程中，会有沉淀析出。过滤收集沉淀得到目标化合物(16.2g，产率77.2％)。
步骤2：制备1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮
将16.2g 2-(1-亚氨基乙基)苯基-1，3，5-三醇盐酸盐溶于水中，加热回流3小时。冷却后，收集粉红色沉淀物，并用水再次重结晶得到白色目标化合物(10.7g，产率80％)。
步骤3：制备1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮
将1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(2.0g，11.9mmol)溶于5％氢氧化钾水溶液(20mL)中。冷却到0℃下，异戊烯基溴(3.6g，24mmol)在30分钟内慢慢滴加到反应体系中。整个体系在室温下搅拌反应2小时，然后倒入冰水中，酸化至pH＝2后，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸钠干燥。去除溶剂后，用硅胶柱层析(以二氯甲烷为洗脱液)对残余物进行纯化得到目标化合物(0.7g，收率20％)。
步骤4：制备2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮(300mg，0.986mmol)，无水碳酸钾粉末(817mg，5.91mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，477mg，1.47mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(348mg，1.97mmol)溶于甲苯中(30mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％的碳酸钾水溶液中，加热回流2小时。冷却到室温后，反应液用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1：50)并用乙醇重结晶得到目标化合物(10mg，收率2.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.92(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，6.59(s，1H)，6.42(s，1H)，5.27-5.24(m，2H)，3.54(d，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，2H，J＝6.8Hz)，1.85(s，6H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 427.8[M+H]+。
实施例86
2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物86)
在氮气保护下，将1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]乙酮(300mg，0.986mmol)，无水碳酸钾粉末(817mg，5.91mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，477mg，1.47mmol)和3-氟-4-氯苯甲酰氯(380mg，1.97mmol)溶于甲苯中(30mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％的碳酸钾水溶液中，加热回流2小时。冷却到室温后，反应液用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)并用乙醇重结晶得到目标化合物(15mg，收率3.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.90(s，1H)，7.67-7.55(m，3H)，6.62(s，1H)，6.43(s，1H)，5.27-5.24(m，2H)，3.54(d，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，2H，J＝6.8Hz)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 473.6[M+H]+。
实施例87
2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物87)
步骤1：制备2，4-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基-1，3，5-三醇
将间苯三酚(6.3g，50mmol)溶于干燥的1，4-二氧六环(250mL)中。搅拌下，慢慢滴加三氟化硼乙醚复合物(5.0mL)，然后加入2-甲基丁烯醇(8.6g，100mmol)。反应体系在50℃下反应6小时，冷却后，加入乙醚(500mL)。反应液用水洗涤3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压下脱除溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)得到油状目标化合物(3.5g，产率27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.97(s，1H)，5.28-5.20(m，2H)，3.36-3.32(m，4H)，1.82(s，6H)，1.81(s，6H)；GC-MS 262[M]+。
步骤2：制备5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2-对甲苯基-4H-苯并吡喃-4-酮
将2，4-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基-1，3，5-三醇(1.30g，5mmol)和3-对甲苯基-3-氧代丙酸乙酯(1.03g，5mmol)混合在微波反应器中反应(设定温度为240℃，反应3分钟)。冷却后，过滤出产品，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到黄色目标化合物(400mg，产率19.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.80(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，6.65(s，1H)，6.37(s，1H)，5.33-5.26(m，2H)，3.60(d，2H，J＝6.6Hz)，3.48(d，2H，J＝6.9Hz)，2.46(s，3H)，1.87(s，6H)，1.79(s，3H)，1.77(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 405.2[M+H]+，427.2[M+Na]+。
参照实施例87的制备方法，化合物88至92是以中间体2，4-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基-1，3，5-三醇为原料而制备得到，具体如下表2所示。
表2
Figure BDA0000111827000000401
实施例93
2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物93)
步骤1：制备2-(1-亚氨基丙基)苯基-1，3，5-三醇盐酸盐
将间苯三酚(6.3g，50mmol)溶于乙醚(100mL)中，在冰水浴条件下，加入无水氯化锌(3.4g，25mmol)和丙腈(7.2g，130mmol)。将干燥的氯化氢气体通入到反应体系中，剧烈搅拌5小时。在这个过程中，会有沉淀析出。过滤收集沉淀得到目标化合物(7.8g，产率71.9％)。
步骤2：制备1-(2，4，6-三羟基苯基)丙-1-酮
将7.5g 2-(1-亚氨基丙基)苯基-1，3，5-三醇盐酸盐溶于水中，加热回流3小时。冷却后，收集粉红色沉淀物，并用水再次重结晶得到白色目标化合物(4.7g，产率76％)。
步骤3：制备1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]丙-1-酮
将1-(2，4，6-三羟基苯基)丙-1-酮(2.0g，11.0mmol)溶于5％氢氧化钾水溶液(20mL)中。冷却到0℃下，异戊烯基溴(3.3g，22mmol)在30分钟内慢慢滴加到反应体系中。整个体系在室温下搅拌反应2小时，然后倒入冰水中，酸化至pH＝2后，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸钠干燥。去除溶剂后，用硅胶柱层析(以二氯甲烷为洗脱液)对残余物进行纯化得到目标化合物(0.63g，收率18％)。
步骤4：制备2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]丙-1-酮(300mg，0.943mmol)，无水碳酸钾粉末(817mg，5.91mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，477mg，1.47mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(348mg，1.97mmol)溶于甲苯中(30mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％碳酸钾水溶液，加热回流2小时。冷却到室温后，用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)纯化得到目标化合物(5mg，收率1.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝13.18(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.35(s，1H)，5.29-5.17(m，2H)，3.46(d，2H，J＝7.2Hz)，3.44(d，2H，J＝7.2Hz)，2.14(s，3H)，1.84(s，3H)，1.77(s，3H)，1.72(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z 441.7[M+H]+。
实施例94
2-(3-氟-4-氯苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物94)
在氮气保护下，将1-[2，4，6-三羟基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]丙-1-酮(300mg，0.943mmol)，无水碳酸钾粉末(817mg，5.91mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，477mg，1.47mmol)和3-氟-4-氯苯甲酰氯(380mg，1.97mmol)溶于甲苯中(30mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％碳酸钾水溶液，加热回流2小时。冷却到室温后，用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)纯化并用乙醇重结晶得到目标化合物(8mg，收率1.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝13.10(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝1.6Hz)，7.37(d，1H，J＝1.6Hz)，6.35(s，1H)，5.28-5.17(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7.2Hz)，3.44(d，2H，J＝7.2Hz)，2.14(s，3H)，1.84(s，3H)，1.77(s，3H)，1.73(s，3H)，1.72(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 457.9[M+H]+.
实施例95
2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物95)步骤1：制备2-苄氧基-1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮
将无水三氯化铝(27.5g，206mmol)溶于200mL二氯甲烷中，冷却至-10℃。将间苯三酚(20g，159mmol)的乙醚溶液慢慢滴加如入反应体系。-10℃下搅拌10分钟后，滴加入苄氧乙酰氯(26.4g，143mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。反应混合物加热至50℃反应24小时。反应混合物冷却至室温，小心加入1N HCl处理。分出有机相，并用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到黄色油状物，并进一步用硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1∶200)纯化得到白色目标化合物(14g，产率32.2％)。
步骤2：制备2-苄氧基-1-[2，4，6-三羟基苯基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基乙酮
将2-苄氧基-1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(4.0g，14.5mmol)溶于5％氢氧化钾水溶液(100mL)中。冷却到0℃下，异戊烯基溴(4.8g，32mmol)在30分钟内慢慢滴加到反应体系中。整个体系在室温下搅拌反应2小时，然后倒入冰水中，酸化至pH＝3后，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯萃取液并用无水硫酸钠干燥。去除溶剂后，用硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1∶200)对残余物进行纯化得到目标化合物(1.4g，收率23％)。
步骤3：制备3-苄氧基-2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将2-苄氧基-1-[2，4，6-三羟基苯基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基乙酮(900mg，2.19mmol)，无水碳酸钾粉末(1.52g，10.96mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，1.04g，3.22mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(795mg，4.5mmol)溶于甲苯中(100mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％碳酸钾水溶液，加热回流2小时。冷却到室温后，用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)纯化并用乙醇重结晶得到目标化合物(130mg，收率11.1％)。
步骤4：制备2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
将3-苄氧基-2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(30mg)溶于10mL甲醇中，加入5％Pd/C(10mg)。反应混合物在0℃下常压氢化5小时。滤除后，将滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1∶50)纯化得到目标化合物(6mg，收率24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.94(s，1H)，8.08-7.98(m，2H)，7.31(dd，1H，J1＝18.4Hz，J2＝8.8Hz)，6.76(s，1H)，6.45(s，1H)，5.28-5.22(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，2H，J＝7.2Hz)，1.86(s，3H)，1.85(s，3H)，1.77(s，3H)，1.76(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 442.9[M+H]+。
实施例96
2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物96)步骤1：制备3-苄氧基-2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将2-苄氧基-1-[2，4，6-三羟基苯基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基乙酮(700mg，1.71mmol)，无水碳酸钾粉末(1.18g，8.55mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，826mg，2.56mmol)和3-氟-4-氯苯甲酰氯(660mg，3.41mmol)溶于甲苯中(100mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入20mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％碳酸钾水溶液，加热回流2小时。冷却到室温后，用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶50)纯化并用乙醇重结晶得到目标化合物(150mg，收率16％)。
步骤2：制备2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
将3-苄氧基-2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(150mg)溶于10mL甲醇中，加入5％Pd/C(10mg)。反应混合物在0℃下常压氢化5小时。滤除后，将滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1∶50)纯化得到目标化合物(11.3mg，收率9.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.82(s，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.53(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝7.6Hz)，6.80(s，1H)，6.46(s，1H)，5.27-5.24(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.8Hz)，3.47(d，2H，J＝7.2Hz)，1.86(s，3H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 459.6[M+H]+。
实施例97
2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物97)
步骤1：制备2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将2-甲氧基-1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(60g，303.03mmol)，无水碳酸钾粉末(250.9g，1.82mmol)，TBAB(四丁基溴化铵，145.9g，454.52mmol)和4-氟苯甲酰氯(95.8g，606mmol)溶于甲苯中(1200mL)中，回流反应6小时。冷却后，去除甲苯，加入500mL水。水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后得到褐色残余物。将残余物溶于5％碳酸钾水溶液，加热回流3小时。冷却到室温后，用1N盐酸溶液酸化至pH＝6.0，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。初产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)纯化并用乙醇重结晶得到目标化合物(75g，收率81.9％)。
步骤2：制备2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气保护下，将2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(8g，26.49mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却至0℃下，慢慢滴加三溴化硼(19.8g，79.20mmol)。反应混合物在室温反应4小时，然后用80mL冰水淬灭反应。分离有机相，并用饱和食盐水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)得到目标化合物(5.5g，产率70.8％)。
步骤3：2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
将金属钠(4.26g，185mmol)加入到甲醇(20mL)中，在室温下搅拌30分钟，直至所有钠都消耗完全。然后在0℃下慢慢滴加2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(5.3g，18.40mmol)的甲醇溶液(20mL)，30分钟内滴加完。反应混合液在室温继续搅拌1小时。用1N盐酸溶液酸化至pH＝7.0，蒸除溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。粗产物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶250)纯化并用正己烷重结晶得到黄色目标化合物(510mg，收率6.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.59(s，1H)，9.74(s，2H)，8.20(dd，2H，J1＝9.0Hz，J2＝5.7Hz)，7.43(t，2H，J＝9.0Hz)，5.18(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.3Hz)，3.35(d，2H，J＝6.3Hz)，1.76(s，6H)，1.56(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z 425[M+H]+。
实施例98
2-(4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物98)
步骤1：制备[3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-5，7-二基]双(4-甲基苯磺酸酯)
将2-(4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(2.44g，5mmol)，TsCI(2.38g，12.5mmol)和无水碳酸钾粉末(250.9g，1.82mmol)溶于丙酮(120mL)。反应混合物加热回流直到TLC显示原料消耗完全。将反应液倒入稀盐酸溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂得到白色目标化合物，其无需进一步纯化可直接用于下一步反应。LC-MS：m/z 797.0[M+H]+。
步骤2：制备[3-羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-5，7-二基]双(4-甲基苯磺酸酯)
将[3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-5，7-二基]双(4-甲基苯磺酸酯)(4.0g，5mmol)加入到三溴化铝(6.0g，22.5mmol)的干燥乙腈(125mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时，倒入稀盐酸溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。残余物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)纯化得到淡黄色目标化合物(1.7g，产率43.4％)。LC-MS：m/z 783.0[M+H]+。
步骤3：2-(4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
将[3-羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-5，7-二基]双(4-甲基苯磺酸酯)(783mg，1mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入碳酸钾(4.0g，28.9mmol)。反应混合物加热回流3小时，然后倒入稀盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并去除溶剂。残余物用硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶30)纯化得到淡黄色目标化合物(241mg，产率50.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.76(s，1H)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(s，1H)，6.40(s，1H)，5.20-5.18(m，2H)，3.53(d，2H，J1＝7.2Hz)，3.40(d，2H，J2＝7.2Hz)，1.79(s，6H)，1.71(s，3H)，1.69(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 475.0[M+H]+。
参照实施例95-98的制备方法，化合物99至113是以中间体2，4-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基-1，3，5-三醇为原料而制备得到，具体如下表3所示。
表3
Figure BDA0000111827000000461
生物活性测试方法
本发明的式(I)化合物的活性是通过以下分析方法测试的。
实施例114：ER-α变体在人乳腺癌试样中的表达
自ProSci Incorporated(Poway，CA)公司处购买了一个预先涂抹了人乳腺癌细胞组织的薄膜。用特异性识别ER-α36的抗ER-α36抗体和HRP共轭第二抗体检测薄膜，再用增强化学发光(ECL)检测剂(Amersham Pharmacia Biotech提供)进行显像。洗脱该同一薄膜上的标记，并用可识别ER-α所有三种亚型——ER-α66、ER-α46和ER-α36的抗雌激素受体-α抗体H222(Novocastra Laboratories Ltd，UK公司提供)进行检测。图1显示了ER-α66、ER-α46和ER-α36三种雌激素受体亚型在正常乳腺组织中(道1)没有表达，但它们在浸润性导管癌的一个试样(道2)、浸润性小叶癌的一个试样(道5)和非侵袭性导管癌(道7)中都有表达。另外，ER-α36在侵袭性导管癌(道4)和浸润性小叶癌的另一试样(道6)中有表达。其中，道2和道3是分别来自2个不同患者的浸润性导管癌组织。道5和道6是分别来自2个不同患者的浸润性小叶癌组织。此结果表明ER-α36在正常乳腺组织中不表达，而其在不表达ER-α66和ER-α46的ER阴性乳腺癌样本中有表达。
实施例115：ER-α36在ER阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231中表达
MDA-MB-231是一种大家熟知的缺失ER-α66和ER-α46的细胞系(参见Relevance ofbreast cancer cell lines as models for breast tumours：an update.Marc Lacroix，GuyLeclercq，Brest Cancer Research and Treatment 83：249-289(2004))。MDA-MB-231细胞来自美国菌种保藏中心(ATCC)。将MDA-MB-231细胞放在含有Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)和10％胎牛血清的8孔BIOCOAT载玻片(BD Science Discovery Labware公司提供)中，在37℃和5％CO2气氛中培养12小时。然后所述细胞用无菌磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗2次，并在室温用4％多聚甲醛的PBS(pH 7.4)溶液固定30分钟。其后，所述细胞用PBS冲洗，并用0.5％(体积/体积)Triton X-100通透破膜10分钟。再用PBS冲洗细胞，并加入3％血清的PBS溶液，在室温下封闭1小时。在所述载玻片上加入ER-α36特异性抗体，或加入预先与可结合ER-α36特异性抗体的免疫原多肽孵育30分钟的相同抗体在室温下孵育1小时，然后用含0.5％Triton X-100的PBS(PBST)冲洗3次，再用异硫氰酸荧光素(FTIC)标记的第二抗体孵育。最后，所述玻片用PBST冲洗3次，PBS冲洗1次，再加入免疫荧光标记(Molecular Probes，Eugene，OR公司提供)，在Nikon E600显微镜下检测并通过MRC-1024共聚成像系统(Bio-Rad公司提供)采集图像。图2(上图)显示了MDA-MB-231细胞被抗ER-α36抗体染色呈阳性。为了进一步证实该实验的可信度，通过将被免疫原多肽预孵育过的抗ER-α36抗体孵育后未显示出任何染色(图2，下图)，表明所述抗体的特异性。
实施例116：蛋白免疫印迹法检测ER-α36在不同肿瘤细胞株上的表达情况
在37℃和5％CO2条件培养实验细胞(如MDB-MA-231，培养基为10％-FBS-DMEM)。待每孔细胞长到60％--90％满度，收集细胞，并于4℃，4300rpm条件下离心5分钟。除去上清后，加入适量裂解液以及含1％NP-40和0.7mM EDTA的Lysis缓冲液，再加入蛋白酶抑制剂，与冰浴条件下裂解30分钟至1小时。再次以14000rpm离心15分钟，取上清液，并进行蛋白定量。蛋白免疫印迹法通用程序：在预制胶或自配胶上进行转膜、电泳、抗ERα-36抗体封闭、洗脱、二抗封闭、洗脱、最后在暗室下进行压片曝光，显示结果。图3显示了不同肿瘤细胞株表达ER-α36的蛋白免疫印迹结果。道1：瞬时过表达ER-α36的293人肾上皮细胞株；道2-4：不同实验室来源的人乳腺癌SK-BR-3细胞株；道5-7：不同实验室来源的人乳腺癌MCF-7细胞株；道8-9：不同实验室来源的人白血病HL-60细胞株；道10-11：不同实验室来源的人白血病MV-4-11细胞株；道12-13：不同实验室来源的人慢性粒细胞白血病K562细胞；道14：人肝癌A2780细胞；道15：人肝癌HEL-7402细胞；道16：人肝癌HEL-9204细胞；道17：来源于病人的原代肝癌Hep-11细胞；道18：来源于病人的原代肝癌Hep-12细胞。
实施例117：化合物对不同乳腺癌细胞的体外生长抑制作用
A：对ER-阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000481
发光法细胞活力检测
在37℃和5％CO2气氛条件下将MDA-MB-231细胞保存在含有10％胎牛血清的DMEM中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于MDA-MB-231细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000482
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
B：对ER-阳性乳腺癌MCF-7细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000483
发光法细胞活力检测
MCF7细胞是高表达ER-α66，ER-α46and ER-α36的乳腺癌细胞系。(Relevance ofbreast cancer cell lines as models for breast tumours：an update.Marc Lacroix，GuyLeclercq，Breast Cancer Research and Treatment(2004)83，249-289；Wang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103：9063-9068(2006)).MCF7细胞来自于ATCC，并且维持在37℃，5％CO2气氛以及在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于MCF7细胞72小时。然后用CellTiter-发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
本发明部分化合物对不同乳腺癌细胞的细胞活力影响结果列举在下表4中。
表4
Figure BDA0000111827000000485
表4---(继续)
Figure BDA0000111827000000491
表4---(继续)
Figure BDA0000111827000000501
表4---(继续)
Figure BDA0000111827000000511
a)：他莫昔芬作为阳性对照化合物。
b)：当化合物被测试的次数大于3次，IC50值用平均值±标准差来表示。
c)：NA代表没有活性，其IC50值大于100μM。
d)：ND代表没有测定。
实施例118：CellTiter-
Figure BDA0000111827000000521
发光法检测化合物对子宫内膜癌HEC-1A细胞的体外生长抑制作用
HEC-1A细胞是仅表达ER-α36的子宫内膜癌细胞系。该细胞来自于ATCC，并且维持在37℃，5％CO2气氛以及在DMEM和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于HEC-1A细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000522
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。部分化合物的结果见表5。
表5
Figure BDA0000111827000000523
a)：他莫昔芬作为阳性对照化合物。
实施例119：化合物对不同乳腺癌细胞的体外生长抑制作用
A：对卵巢癌HO8910细胞的体外CellTiter-发光法细胞活力检测
卵巢癌HO8910细胞来自于中科院上海细胞库，维持在37℃，5％CO2气氛以及在RPMI-1640和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于HO8910细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000525
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
B：对卵巢癌CoC1细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000526
发光法细胞活力检测
卵巢癌CoC1细胞从中国医学科学院肿瘤医院获得，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在RPMI-1640和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于CoC1细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000527
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
C：对卵巢癌SK-OV3细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000531
发光法细胞活力检测
卵巢癌SK-OV3细胞从中国医学科学院肿瘤医院获得，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在RPMI-1640和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于SK-OV3细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000532
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
本发明部分化合物对不同卵巢癌细胞的细胞活力影响结果列举在表6中。
表6
Figure BDA0000111827000000533
a)：他莫昔芬作为阳性对照化合物。
b)：当化合物被测试的次数大于3次，IC50值用平均值±标准差来表示。
c)：ND代表没有测试
d)：NA代表没有活性，其IC50值大于100μM。
实施例120：化合物对不同白血病细胞的体外生长抑制作用
A：白血病K562细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000534
发光法细胞活力检测
白血病K562来自于ATCC，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在IMDM和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and100μM作用于K562细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000535
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
B：对白血病HL-60细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000541
发光法细胞活力检测
白血病HL-60来自于ATCC，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在IMDM和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and100μM作用于HL-60细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000542
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
C：对白血病Molt-4细胞的体外CellTiter-
Figure BDA0000111827000000543
发光法细胞活力检测
白血病Molt-4来自于ATCC，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在RPMI-1640和10％胎牛血清中。细胞以6x103个/孔的密度接种在96孔板上。将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0，0.3μM，0.5μM，1μM，2μM，3μM，5μM，10μM，20μM，30μM，50μM and 100μM作用于Molt-4细胞72小时。然后用CellTiter-
Figure BDA0000111827000000544
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)来检测被化合物作用后的细胞，并用Envision记录下发光值。
本发明部分化合物对不同白血病细胞的细胞活力影响结果列举在表7中。
表7
Figure BDA0000111827000000545
a)：他莫昔芬作为阳性对照化合物。
b)：当化合物被测试的次数大于3次，IC50值用平均值±标准差来表示。
c)：NA代表没有活性，其IC50值大于100μM。
实施例121：化合物对肝癌细胞的体外生长抑制作用
Hep3B2.1-7肝癌细胞来自于ATCC。将Hep3B2.1-7肝癌细胞培养于含有5％胎牛血清、100U/ml双抗的1640培养基内，置37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，常规方法传代。样品用DMSO溶解，配制成50mg/ml储备液存于4℃。临用前分别以培养基配制成50、25、12.5和6.25μg/ml浓度的试验药液。
贴壁细胞用细胞消化液消化，收集脱落细胞计数，用含有5％胎牛血清的1640培养液配成细胞悬液(5.0x104个/mi)，接种于96孔板中，每孔加入100μl，在37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的试验药液，以溶剂为阴性对照，Taxol为阳性对照，72h后加入10μtl MTT(5mg/m1)，继续培养3h后吸去上清，加入150μl DMSO，震荡溶解甲臜，混匀后在570nm处测定OD值，取3个复孔OD值的平均值，计算抑制率和IC50值。
本发明部分化合物对肝癌细胞的生长抑制作用结果列举在表8中
表8
Figure BDA0000111827000000551
a)：紫杉醇作为阳性对照化合物。
实施例122：化合物对癌细胞内ER-α36蛋白表达量的调节作用
以子宫内膜癌HEC-1A细胞为例，将被测化合物以1，10，50，和100nm的浓度作用于贫血清的HEC-1A细胞24小时和48小时。用PBS冲洗所处理的细胞并用裂解缓冲液(1＊PBS(pH7.4)，1％NP-40，0.7mMEDTA，和来自Roche的蛋白酶抑制剂混合物)裂解。将裂解液在SDS凝胶加样缓冲液中(25mM Tris-Cl pH6.8；10％SDS；2％甘油；20％β-巯基乙醇；0.01％溴酚蓝)中煮沸5分钟。然后在10％SDS-PAGE凝胶上分离。经电泳后，蛋白转移至PVDF膜上(Millipore Transfer Membrane)。用特异针对ER-α36的C末端20个氨基酸多肽的Rabbit anti-ER36抗体检测所述膜。然后将所述膜与HRP共轭第二抗体一起温育并用ECL检测试剂显像。图4为实施例化合物98在四个浓度(1，10，50，和100nm)，2个时间点(24和48小时)对HEC-1A细胞内ER-α36的表达量的调节作用，可见在浓度为50nM以上，细胞内的ER-α36的蛋白表达量明显减少。
体内评价
实施例123：化合物对裸鼠体内人乳腺癌BCAP-37细胞移植瘤的生长抑制作用
将测试化合物作用于带有乳腺癌移植瘤的裸鼠，以测试它们抑制肿瘤生长的效果。从具有BCAP-37细胞的裸鼠体内提取肿瘤组织，切成小片。将几片肿瘤组织植入雌性裸鼠右前肢的腋下。植入后，以每只裸鼠7μg的剂量连续6天每天一次对其注射E2β溶液，以刺激肿瘤在受注鼠体内的生长。从第7天开始，以35mg/kg的剂量给荷瘤裸鼠灌胃于被测化合物的玉米油溶液。使用他莫昔芬作为阳性对照，玉米油作为阴性对照，将被测化合物溶于玉米油溶液中(20mg/mL)中。连续15-21天，每天向裸鼠给药35mg/kg的被测化合物和他莫昔芬，或玉米油。裸鼠死亡后，对其解剖并取出肿瘤组织称重。用以下公式百分比计算肿瘤组织的生长抑制率：肿瘤的生长抑制率＝(阴性对照组肿瘤平均重量-被测化合物治疗过的肿瘤平均重量)/阴性对照组肿瘤的平均重量。将实验结果作柱状图，列于图5，6和7中。
实施例124：化合物对裸鼠体内人急性髓性白血病MV-4-11细胞移植瘤的生长抑制作用
将测试化合物作用于带有人急性髓性白血病MV-4-11细胞移植瘤的裸鼠，以测试它们抑制肿瘤生长的效果。人急性髓性白血病MV-4-11细胞来源于ATCC。5次传代后的1×107个细胞加入0.2mL Matrigel后一起皮下植入到雄性裸鼠右前肢的腋下。当裸鼠体内的肿瘤达到150mm3时，将荷瘤裸鼠随机分组，每十只为一组。使混合油灌胃给药组作为阴性对照，被测化合物溶于混合油中灌胃给药。给药周期为连续22天，每天向测试组裸鼠灌胃给药被测化合物的混合油悬浮液(35mg/kg)一次或空白混合油溶媒一次。在给药周期中，每周测量两次肿瘤体积和裸鼠体重。以肿瘤体积和给药时间做肿瘤生长曲线图(图8)，评估化合物对肿瘤生长的抑制作用。
实施例125：化合物对裸鼠体内人B淋巴细胞瘤Daudi细胞移植瘤的生长抑制作用
将测试化合物作用于带有人B淋巴细胞瘤Daudi细胞移植瘤的裸鼠，以测试它们抑制肿瘤生长的效果。人B淋巴细胞瘤Daudi细胞来源于ATCC。5次传代后的1×107个细胞加入0.2mL Matrigel后一起皮下植入到雄性裸鼠右前肢的腋下。当裸鼠体内的肿瘤达到150～200mm3时，将荷瘤裸鼠随机分组，每十只为一组。使混合油灌胃给药组作为阴性对照，静脉给予利妥昔单抗作为阳性对照组，被测化合物溶于混合油中灌胃给药。给药周期为连续21天，每天向测试组裸鼠灌胃给药被测化合物的混合油悬浮液(35mg/kg)一次；每周两次次向阳性对照组注射给药利妥昔单抗(20mg/kg)，同时每天灌胃给予阴性对照组空白混合油溶媒一次。在给药周期中，每周测量两次肿瘤体积和裸鼠体重。以肿瘤体积和给药时间做肿瘤生长曲线图(图9)，评估化合物对肿瘤生长的抑制作用。

Claims (16)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、甲酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧羰基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基；
R3可选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤原子、氨基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
Figure FDA0000111826990000012
可选自(C6-C10)芳基、五元至十元杂芳基、(C3-C8)环烷基、三元至八元杂环烷基；
R4，R5和R6可分别独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基羰基、N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基、N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C1-C6)烷基芳基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至十元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至十元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3：
当
Figure FDA0000111826990000013
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：
Figure FDA0000111826990000021
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，(C1-C6)烷基羰基；
R3可选自氢，羟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤原子，氨基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
Figure FDA0000111826990000022
可选自(C6-C10)芳基、五元至十元杂芳基、(C3-C8)环烷基、三元至八元杂环烷基；
R4，R5和R6可分别独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基羰基、N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基、N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基、N，N-[(C1-C6)烷基芳基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至十元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至十元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
当
Figure FDA0000111826990000023
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
Figure FDA0000111826990000024
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲酰基，乙酰基、丙酰基；
R3可选自氢，羟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤原子，氨基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
Figure FDA0000111826990000031
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4，R5和R6可分别独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基羰基、N-(C6-C10)芳基胺基羰基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基羰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基、N-(C1-C6)烷基胺基、N-(C6-C10)芳基胺基、N，N-[(C6-C10)芳基]2胺基、N，N-[(C1-C6)烷基芳基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至六元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至六元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
当
Figure FDA0000111826990000032
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
Figure FDA0000111826990000033
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
R3选自氢，羟基，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氯、溴、氨基；
Figure FDA0000111826990000034
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4，R5和R6可分别独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、(C6-C10)芳基(包括取代芳基)、(C6-C10)芳氧基、五元至六元杂芳基(包括取代杂芳基)、五元至六元杂芳氧基、氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C6)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、对甲苯磺酰基、硫醇基、(C1-C6)烷硫基、含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷硫基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
当
Figure FDA0000111826990000041
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
5.如权利要求4所述的化合物，当R3为氢时，其化学结构如式(II)所示，
Figure FDA0000111826990000042
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure FDA0000111826990000043
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure FDA0000111826990000044
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
6.如权利要求4所述的化合物，当R3为甲基时，其化学结构如式(III)所示，
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure FDA0000111826990000053
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
7.如权利要求4所述的化合物，当R3为羟基或取代羟基时，其化学结构如式(IV)所示，
Figure FDA0000111826990000054
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure FDA0000111826990000055
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
R7可选自氢，(C1-C6)烷基，含有一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基；
当
Figure FDA0000111826990000061
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
8.如权利要求7所述的化合物，当R7为氢时，其化学结构如式(V)所示，
Figure FDA0000111826990000062
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、二氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure FDA0000111826990000064
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
9.如权利要求7所述的化合物，当R7为甲基时，其化学结构如式(VI)所示，
Figure FDA0000111826990000071
其中：
R1和R2可分别独立地选自氢，甲基、乙基、甲酰基，乙酰基；
Figure FDA0000111826990000072
可选自苯基、萘基、五元至六元杂芳基、(C3-C6)环烷基、四元至七元杂环烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、甲酰基、甲酰胺基、氰基、硝基、HO-(C＝O)-、-SO3H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、二氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基羰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基羰基、N-[(C1-C3)烷基]胺基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基、氨基磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲亚磺酰基、硫醇基、(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、N-(C1-C3)烷基胺基磺酰基、N，N-[(C1-C3)烷基]2胺基磺酰基、吗啉磺酰基、哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基、N-甲基哌嗪磺酰基、N-苄基哌嗪磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氮唑基、三氮唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-呋喃基、5-咪唑基、5-甲基咪唑基；或R4和R5共同形成为-O(CH2)nO-，n为1～3；
R6可选自氢、卤原子、羟基和氨基；
当
Figure FDA0000111826990000073
为苯基，R6为氢时，若R4或R5中一个取代基为氢，羟基，或甲氧基时，另一个则不同时为氢，羟基，甲基、甲氧基，乙氧基，CH＝CH-C(CH3)2-或异戊烯基。
10.如权利要求1-9所述，本发明优选的化合物可选自：
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯-3-甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-异丙基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(喹噁啉-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(萘-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-乙氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(哌嗪-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(嘧啶-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(嘧啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环丙基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环丁基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环戊基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-环己基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(四氢呋喃-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻吩-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻吩-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(呋喃-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(呋喃-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噻唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(噁唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并[b]噻唑2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(苯并呋喃-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氟吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-氯吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(5-氯吡啶-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-氟吡啶-3-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(2-氯吡啶-4-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲腈；
2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-二甲胺基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰胺；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酸；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酰胺；
2-(4-甲磺酰基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-乙酰基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吡啶-3-基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氟苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-5-羟基-3，7-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-7-羟基-3，5-二甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氨基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；
2-[4-(三氟甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(三氟亚甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲硫基苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-三氟甲硫基苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸甲酯；
4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸乙酯；
2-[4-(2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-甲基-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-三氟甲基-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-羟基-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-羟基-4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3-氟-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(吗啉磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-氨基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氰基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(3，5-二氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酸；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]苯磺酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；
4-[3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氨基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-二甲胺基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(三氟甲磺酰基)苯基)-3，5，7-三甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲氧基苯基]-3-二氟甲氧基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲氧基-5，7-二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
11.如权利要求1-10所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物的有效剂量组成的药物组合物，其中含有一个或多个可药用辅料。
12.如权利要求1-10所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物，及其药物组合物在制备预防或治疗与ER-α36有关的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述的与ER-α36有关的疾病选自癌症。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌或子宫癌。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和白血病。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤和子宫内膜癌。
CN201110378158.9A 2010-12-31 2011-11-24 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂 Active CN102558164B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110378158.9A CN102558164B (zh) 2010-12-31 2011-11-24 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂
US13/977,149 US9090583B2 (en) 2010-12-31 2011-12-21 Benzopyrone estrogen receptor regulator
EP11853031.0A EP2660240A4 (en) 2010-12-31 2011-12-21 Benzopyrone ESTROGEN RECEPTOR CONTROL
PCT/CN2011/084321 WO2012089051A1 (zh) 2010-12-31 2011-12-21 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010617285 2010-12-31
CN2010106172855 2010-12-31
CN201010617285.5 2010-12-31
CN201110378158.9A CN102558164B (zh) 2010-12-31 2011-11-24 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102558164A true CN102558164A (zh) 2012-07-11
CN102558164B CN102558164B (zh) 2016-06-15

Family

ID=46382299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110378158.9A Active CN102558164B (zh) 2010-12-31 2011-11-24 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9090583B2 (zh)
EP (1) EP2660240A4 (zh)
CN (1) CN102558164B (zh)
WO (1) WO2012089051A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014284A1 (zh) * 2013-07-31 2015-02-05 北京盛诺基医药科技有限公司 一种乳腺癌的治疗方法
CN110054605A (zh) * 2019-05-31 2019-07-26 北京盛诺基医药科技有限公司 一种淫羊藿素中间体的制备方法
CN110092770A (zh) * 2019-05-31 2019-08-06 北京盛诺基医药科技有限公司 一种黄酮化合物中间体的制备方法
CN114478455A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法
CN114478456A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204838B (zh) 2012-01-13 2017-06-09 北京盛诺基医药科技有限公司 多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用
EP2808016B1 (en) * 2013-05-31 2018-10-17 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Use of icaritin for the preparation of a composition for treating cancer
WO2016178713A1 (en) * 2015-05-02 2016-11-10 Flavocure Biotech Llc Therapeutic agents containing cannabis flavonoid derivatives targeting kinases, sirtuins and oncogenic agents for the treatment of cancers
US9687469B2 (en) * 2014-11-26 2017-06-27 University Of Maryland, Baltimore Agent containing flavonoid derivatives for treating cancer and inflammation
EP3253750B1 (en) * 2015-02-03 2019-04-10 Council of Scientific and Industrial Research Novel flavone based egfr inhibitors and process for preparation thereof
EP3426242A4 (en) * 2016-03-11 2020-03-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. ICARITINE AND ICARITINE DERIVATIVES
CN115737636A (zh) * 2017-01-10 2023-03-07 王巍 拉索昔芬调节膜结合雌激素信号的应用及治疗癌症的方法
GB202101728D0 (en) * 2021-02-08 2021-03-24 Floratek Pharma Ag Compounds and their use treating cancer
GB202104122D0 (en) * 2021-03-24 2021-05-05 Floratek Pharma Ag Compounds and their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09301915A (ja) * 1996-05-08 1997-11-25 Sankyo Co Ltd フラボン及びナフタレン誘導体
EP2096916A4 (en) * 2006-10-25 2010-08-18 Shenogen Pharma Group Ltd COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING OSTROGEN RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES
WO2009129372A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Shenogen Pharma Group Ltd. Compounds and methods for treating estrogen receptor-related diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Journal of Natural Products》 20081231 Turibio K. Tabopda et al. Triprenylated Flavonoids from Dorstenia psilurus and Their alpha-Glucosidase Inhibition Properties 2068-2072 第71卷, 第21期 *
BONAVENTURE T NGADJUIA ET AL.: "Dorsilurins C, D and E, three prenylated flavonoids from the roots of Dorstenia psilurus", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
TURIBIO K. TABOPDA ET AL.: "Triprenylated Flavonoids from Dorstenia psilurus and Their α-Glucosidase Inhibition Properties", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014284A1 (zh) * 2013-07-31 2015-02-05 北京盛诺基医药科技有限公司 一种乳腺癌的治疗方法
CN110054605A (zh) * 2019-05-31 2019-07-26 北京盛诺基医药科技有限公司 一种淫羊藿素中间体的制备方法
CN110092770A (zh) * 2019-05-31 2019-08-06 北京盛诺基医药科技有限公司 一种黄酮化合物中间体的制备方法
CN114478455A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法
CN114478456A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法
WO2022099931A1 (zh) * 2020-11-12 2022-05-19 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法
WO2022099930A1 (zh) * 2020-11-12 2022-05-19 德义制药有限公司 一种大麻黄酮类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012089051A1 (zh) 2012-07-05
EP2660240A4 (en) 2014-05-14
US9090583B2 (en) 2015-07-28
CN102558164B (zh) 2016-06-15
EP2660240A1 (en) 2013-11-06
US20130303544A1 (en) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102558164B (zh) 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂
CN102018698B (zh) 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法
CN103204838B (zh) 多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用
CN105636958B (zh) Dna‑pk抑制剂
CN101595102B (zh) 二芳基醚脲化合物
CN101679401B (zh) 用于治疗肿瘤的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物
CN107082770B (zh) IRE-1α抑制剂
CN105555785B (zh) 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物
CN105008343A (zh) 作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物
CN104640852A (zh) Dna-pk抑制剂
CN102149703A (zh) 抗癌药物及将其用于治疗转移性恶性黑色素瘤及其他癌症
CN103476754A (zh) 金刚烷基化合物
CN102285948B (zh) 四羟基苯并吡喃酮类化合物及其用途
CN103755673A (zh) 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法
CN103923078A (zh) 3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其用途
CN109206435A (zh) 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1172907

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: Room A315, F3, No.5 Kaifa Road, Haidian District, Beijing 100085

Patentee after: Beijing shengnuoji Pharmaceutical Technology Co., Ltd

Address before: 100085 A205 room, Zhongguancun Medicine Park, No. 5, Pioneer Road, Beijing, Haidian District

Patentee before: Beijing Shengnuoji Medicine Technology Co., Ltd.

CP03 Change of name, title or address