CN110092770A - 一种黄酮化合物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种黄酮化合物中间体化合物A的制备方法，通过本发明方法获得的中间体化合物杂质少，收率高，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄酮化合物中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
黄酮类化合物(flavonoids)是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮(flavone)(见式I)结构的化合物。它们分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具有碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多具有黄色，故又称黄碱素或黄酮。
黄酮类化合物广泛存在于自然界中，属于植物次生代谢产物，黄酮类化合物是以黄酮(2-苯基色元酮)为母核而衍生的一类黄色色素。黄酮类化合物中具有药用价值的化合物很多，这些化合物用于防治心脑血管疾病，如能降低血管的脆性，改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，防治老年高血压、脑溢血、冠心病和心绞痛等。
此外，黄酮类化合物对于细胞凋亡和肝脏病变也有一定的影响，它能够诱发癌细胞和肿瘤细胞的凋亡，发挥抗癌抗肿瘤作用，而对正常组织细胞的凋亡起延缓作用。
在自然界中很多天然产物中含有黄酮类化合物，比如：陈皮中的陈皮苷，银杏叶中的乙氧黄酮，以及淫羊藿中的淫羊藿素等。
在申请号为201210573072.6的中国专利申请中公开了一种名称为 2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-8-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。该化合物结构如下式(Ⅱ)所示。
在该专利中公开了式(Ⅱ)化合物用于制备与雌激素受体相关肿瘤疾病的药物中的用途。
在申请号为201710565817.7的中国专利申请中公开了一种氟可拉定的合成方法，该方法以式(A)为原料，进行合成的。
然而，以上专利申请中对于式(Ⅱ)黄酮化合物的中间体，即式(A)化合物的合成方法并没有公开。
在公开号为CN101205223的中国专利申请中公开了式(Ⅲ)化合物山奈酚-4-氧甲醚的合成方法，式(Ⅲ)化合物是式(A)黄酮化合物的近似化合物，其合成路线如下：
在以上反应路线中，间苯三酚与苄氧乙腈在路易斯酸和盐酸气的作用下进行傅克酰化反应，生成化合物(iv)；化合物(iv)与叔丁基二甲基氯硅烷反应，对2,4位两个酚羟基进行保护，生成化合物(v)；化合物(v)再经过酯化和碱性条件下加热关环两步反应生成含有C环的化合物(vii)。
化合物(vii)经过两步脱保护最终得到山奈酚-4-氧甲醚，见式(Ⅲ)。
在以上反应过程中，式(Ⅲ)化合物虽然与本发明的中间体化合物结构接近，但是借助式(Ⅲ)化合物的合成方法合成本发明的中间体化合物，需要的反应步骤多，产品纯度小。
因此需要一种更为简单的获得中间体化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备式(A)黄酮化合物中间体的方法，通过该方法制备的黄酮化合物步骤简单，产品的杂质少。
本发明一方面提供了一种制备黄酮化合物中间体的方法，所述的黄酮化合物如下式(A)所示，该方法包括以下步骤：
a.将反应物间苯三酚与反应物2-苄氧基乙酰化试剂、2-苄氧基乙腈、甲氧基乙酰化试剂和甲氧基乙腈中的一种反应，得到2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮或2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮；
b.将步骤a得到的反应产物与对三氟甲基苯甲酰化试剂反应，得到3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮或3-(甲氧基)-5,7- 二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
c.将步骤b得到的反应产物进行脱羟基保护基反应，得到式A化合物。
优选地，步骤a中的2-苄氧基乙酰化试剂选自2-苄氧基乙酰氯、2-苄氧基乙酰溴和2-苄氧基乙酸酐中的一种或几种。
优选地，步骤a中的甲氧基乙酰化试剂选自甲氧基乙酰氯、甲氧基乙酰溴和甲氧基乙酸酐中的一种或几种。
优选地，步骤a的反应在弱极性有机溶剂中，当反应试剂为2-苄氧基乙酰化或甲氧基乙酰化试剂时，路易斯酸作为催化剂；当反应试剂为2-苄氧基乙腈或甲氧基乙腈时，还向反应体系中通入HCl气体。
更优选地，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、三氯化钛、三氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氟化硼乙醚、五氯化锑、磷酸、三氟甲磺酸以及镧系元素的三氟甲磺酸盐中的一种或几种。
最优选地，所述的弱极性有机溶剂为醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂和芳香烃溶剂中的一种或几种。
优选地，所述的醚类溶剂选自乙二醇二甲基醚、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环的一种或几种；所述的卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃溶剂选自甲苯、硝基苯或氯苯。
优选地，步骤a的反应温度为-20-50℃。
更优选地，步骤a的反应温度为0-30℃。
最优选地，步骤a的反应温度为10℃。
优选地，步骤b中的对三氟甲基苯甲酰化试剂包括对三氟甲基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰溴和对三氟甲基苯甲酸酐中的一种或几种。
优选地，还在步骤b的反应中加入碱性反应催化剂。
优选地，所述的碱性反应催化剂包括含氮有机碱、醇盐、碳酸盐和有机胺盐中的一种或几种。
更优选地，所述的含氮有机碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯或4-二甲基氨基吡啶；所述的醇盐包括叔丁醇钾或甲醇钠；碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的有机胺盐包括二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)胺基钠。
优选地，步骤b中的反应的溶剂选自醚类溶剂、酰胺类溶剂、酯类、芳香烃类、丙酮、吡啶和腈类溶剂中的一种或几种。
优选地，当步骤c中的脱羟基保护基为脱甲基保护时，反应在80-120℃温度下，与脱甲基反应试剂在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙酸中进行反应。
优选地，脱甲基反应的试剂选自盐酸吡啶盐、氢溴酸吡啶盐、氢碘酸吡啶盐、盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或几种。
优选地，步骤c中的脱羟基保护基为脱苄基保护时，以钯碳为催化剂，进行氢化反应。
更优选地，钯碳催化剂选自钯碳湿品和氢氧化钯碳中的一种或两种。
优选地，以钯碳为催化剂的氢化反应的溶剂选自醇类溶剂、有机羧酸类、醚类、酯类、卤代烷烃、脂肪烃和芳香烃溶剂中的一种或几种。
更优选地，有机羧酸类溶剂为乙酸；醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；酯类溶剂为乙酸乙酯；卤代烷烃溶剂为二氯甲烷；脂肪烃溶剂为正己烷或正庚烷；芳香烃溶剂为苯或甲苯。
优选地，在步骤a反应结束之后，进行萃取分离或加入反向溶剂。
优选地，在步骤b反应结束之后，萃取分离，收集有机相。
优选地，步骤c在反应结束后，重结晶得到化合物A。
本发明的有益效果在于，本发明步骤b中的成酯、环化反应一步完成，并且在酯化前不需要进行酚羟基保护，但仍能成功得到2-苄氧基酰基邻位单酰化、继而进一步关环的产物。与现有技术相比，本发明既省略了酯化反应后的后处理和纯化的操作，也避免了成酯、环化反应前后的酚羟基的保护与脱保护操作。通过本发明的方法制备方法步骤简单，反应产生的杂质少，终产品的收率达到30％以上，产品的纯度达到97.0％以上。
具体的实施方式
除非另外说明，本文中的术语“中间体”指的是以间苯三酚为原料制备式 (Ⅱ)黄酮化合物过程中生成的中间产物，即式(A)化合物。对于本发明，式(A) 化合物是以间苯三酚为原料进行制备的。该中间产物也可以作为起始原料，直接用于式(Ⅱ)黄酮化合物的合成。
除非另外说明，本文中的术语“成酯、环化反应”指的是步骤a得到的产物首先在碱的作用下与对三氟甲基苯甲酰化试剂反应，反应首先将2-苄氧基-1- (2,4,6-三羟苯基)乙酮(化合物iv)或者2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮 (化合物iv’)上的苄氧基乙酰基或者甲氧乙酰基邻位的一个酚羟基进行酰化成酯，生成2-(2-(苄氧基)乙酰基)-3,5-二羟基苯基4-(三氟甲基)苯甲酸酯 (化合物ⅱ)或者3,5-二羟基-2-(2-甲氧基乙酰基)-苯基4-(三氟甲基)苯甲酸酯(化合物ⅱ’)；接着进行分子内贝克－文卡塔拉曼重排反应 (Baker-Venkataraman)重排和环化反应，脱去一分子水，生成化合物(iii)或者 (ⅲ’)。本发明的成酯、重排及环化反应，一步完成。该反应路线如下所示：
在本反应过程的酰化反应中，因为芳环上引入酰基后,电子云密度降低,不易发生多酰基化的原因，只得到单酰化中间体化合物(ⅱ’)。
除非另外说明，本文中的术语“路易斯酸”指电子接受体，(即有可以用来接收电子对的空轨道)。也可看作形成配位键的中心体。常见的路易斯酸有三氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐。
除非另外说明，本文中的原料“间苯三酚”购自江苏鼎烨药业有限公司， CAS号为108-73-6。
除非另外说明，本文中的原料“2-苄氧基乙酰氯”购自天津易创成医药技术有限公司，CAS号为19810-31-2。除非另外说明，本文中的原料“对三氟甲基苯甲酰氯”购自常州仁科化工有限公司。
除非另外说明，本文中的术语“脱羟基保护基反应”指的是，将式(iii) 或式(iii’)化合物的3位的保护基脱除，在3位重新得到羟基的反应。在本申请中的3位的保护基可以为甲基或者苄基。
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
实施例1
间苯三酚与甲氧基乙酰氯反应：
在氮气保护下，向2000L的反应釜中依次加入乙酸乙酯(756kg)、三氯化铝(134.4kg)、间苯三酚(84kg)、甲氧基乙酰氯(87.2kg)，加料期间控制釜内温度不超过30℃。滴加完毕，在20℃下，搅拌24小时。
反应完毕，将反应液缓慢滴加到冰水(800L)中，搅拌1小时，分出有机相。水相用乙酸乙酯(250kg)萃取。合并有机相，用水(800L)和饱和盐水 (560kg)洗涤。40-50℃下减压浓缩至200L，加入正庚烷(110kg)，并升温至 80℃，然后降温至20℃。离心，将滤饼真空干燥16小时得到67.3kg化合物ⅳ′ (收率：51％)。
反应路线如下：
2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮的成酯、贝克-文卡塔拉曼重排 (Baker-Venkataraman)和环化反应：
在氮气保护下，向1000L反应釜中依次加入吡啶(450kg)和(化合物ⅳ′) (68kg)，然后控制温度在10℃下，依次加入1,8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳 -7-烯(DBU，139.5kg)、对三氟甲基苯甲酰氯(124.0kg)。滴加完毕，升温至内温为75℃，搅拌10小时。
将反应体系温度降至15℃以下，将反应瓶中的混合物减压蒸馏除去大部份吡啶，依次加入到1M盐酸和水，搅拌，离心，把得到的滤饼依次用1M盐酸和水分别打浆，过滤，50℃真空干燥得95kg(收率79％)浅黄色固体产品3- 甲氧基-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物iii′)。反应路线如下：
3-甲氧基-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮的脱甲基保护：
将3-甲氧基-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(94.5kg)、 N-甲基吡咯烷酮(190kg)，盐酸吡啶盐(141.5kg)，混合，温度升至145℃，保温搅拌17小时。反应结束，反应液降温至45℃，加入乙醇(378kg)，然后控温在15℃，加入1M盐酸水溶液(568kg)，保温搅拌2小时，离心，离心固体用1M 盐酸水溶液(568kg)和乙醇水溶液(94kg：(190kg)打浆，离心，得到的粗品用乙醇水溶液(288kg：288kg)重结晶，过滤干燥得到75.1kg产品(收率82％) 黄色固体产物，3,5,7-三羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
反应路线如下：
实施例2
间苯三酚与甲氧基乙腈反应：
在1L三口烧瓶中，依次加入乙二醇二甲基醚(300g)、间苯三酚(63.0g)、甲氧乙腈(42.6g)，搅拌降温至0℃。控制温度低于30℃，向三口烧瓶中通入盐酸气体(91g)。通完盐酸气体，在30℃条件下反应6小时。
将反应温度降至10℃以下，滴加水(20g)并控制温度在25℃以下。然后降温至10℃并搅拌2小时。过滤，滤饼用水洗涤，得到淡黄色固体湿品，2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙亚胺盐酸盐。
在5L反应瓶中，加入所得的2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙亚胺盐酸盐和水(2.5kg)，搅拌升温90℃直至体系溶解澄清，然后保温搅拌4小时左右。停止加热，缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时。过滤，用水(100gx2)洗涤滤饼。在50-70℃，真空减压干燥12小时，得到86g(两步收率：87％)黄色的固体2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮，即化合物ⅳ′。
反应路线如下：
2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮的成酯、贝克-文卡塔拉曼 (Baker-Venkataraman)重排和环化反应：
在2升的反应瓶，依次加入2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮(250g)、乙腈(1.26kg)和4-二甲基氨基吡啶(390g)，然后在10℃下，加入对三氟甲基苯甲酰氯(290g)，在80℃反应15小时，停止反应。体系降温至10℃，滴加1N 盐酸溶液析晶，过滤，把所得的滤饼用3％碳酸氢钠水溶液打浆，过滤，滤饼干燥得290g产品(收率66％)。
脱甲基反应
向3000L反应釜中依次加入醋酸(588kg)、氢碘酸(380kg)和3-甲氧基 -5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(112kg)，然后升温至100 ℃，保温反应15h。
反应结束后，将反应体系冷却至75℃，加水(1175kg)，冷却至15℃，保温搅拌1h，抽滤，滤饼溶于乙酸乙酯(534kg)，过滤，滤液在50℃下蒸馏浓缩至200L，加入正庚烷(800L)，继续浓缩至乙酸乙酯含量低于5％，冷却至室温过滤，滤饼在60℃下干燥40h，称重得到51kg产品(产率69％)。
实施例3
本实施例在脱羟基保护的步骤不同于实施例2，其他与实施例2相同。
3-苄氧基-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮的脱苄氧基保
护：
将化合物iii(50g)和四氢呋喃(220g)加入到氢化釜中，然后加入10％氢氧化钯碳(0.5g)。向反应釜中通入氢气，氢气加压到1MPa，25-30℃保温反应20小时。将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(50g)淋洗。将滤液减压浓缩至冷凝管无明显液滴滴下。加入丙酮(50g)于浓缩液中，继续减压浓缩至冷凝管无明显液滴滴下。向浓缩液中加入丙酮(20g)和正庚烷(150g)，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用正庚烷(50g)淋洗。滤饼于60-70℃，真空干燥20 小时，得到35.9克(收率93.3％，纯度98.3％)黄色固体3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。(化合物A)。
Claims (15)
1.一种黄酮化合物中间体的制备方法，所述黄酮化合物如下式A所示，该方法包括以下步骤：
a.将反应物间苯三酚与反应物2-苄氧基乙酰化试剂、2-苄氧基乙腈、甲氧乙酰化试剂和甲氧基乙腈中的一种反应，得到2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮或2-甲氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮；
b.将步骤a得到的反应产物与对三氟甲基苯甲酰化试剂反应，得到3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮或3-(甲氧基)-5,7-二羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
c.将步骤b得到的反应产物进行脱羟基保护基反应，得到式A化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的2-苄氧基乙酰化试剂选自2-苄氧基乙酰氯、2-苄氧基乙酰溴和2-苄氧基乙酸酐中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的甲氧乙酰化试剂选自甲氧基乙酰氯、甲氧基乙酰溴和甲氧基乙酸酐中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的反应在弱极性有机溶剂中，当反应试剂为2-苄氧基乙酰化或甲氧基乙酰化试剂时，路易斯酸作为催化剂；当反应试剂为2-苄氧基乙腈或甲氧基乙腈时，还向反应溶剂体系中通入HCl气体；更优选地，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、三氯化钛、三氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氟化硼乙醚、五氯化锑、磷酸、三氟甲磺酸以及镧系元素的三氟甲磺酸盐中的一种或几种；最优选地，所述的弱极性有机溶剂为醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂和芳香烃溶剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的方法，所述的醚类溶剂选自乙二醇二甲基醚、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环的一种或几种；所述的卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃溶剂选自甲苯、硝基苯或氯苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的反应温度为-20-50℃，优选地，步骤a的反应温度为0-30℃，最优选地，步骤a的反应温度为10℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中的对三氟甲基苯甲酰化试剂包括对三氟甲基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰溴和对三氟甲基苯甲酸酐中的一种或几种；优选地，还在步骤b的反应中加入碱性反应催化剂。
8.根据权利要求7所述的方法，所述的碱性反应催化剂包括含氮有机碱、醇盐、碳酸盐和有机胺盐中的一种或几种；优选地，所述的含氮有机碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯或4-二甲基氨基吡啶；所述的醇盐包括叔丁醇钾或甲醇钠；碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的有机胺盐包括二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)胺基钠。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中的反应的溶剂选自醚类溶剂、酰胺类溶剂、酯类、芳香烃类、丙酮、吡啶和腈类溶剂中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当步骤c中的脱羟基保护基为脱甲基保护时，反应在80-120℃温度下，与脱甲基反应试剂在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙酸中进行反应；优选地，脱甲基反应的试剂选自盐酸吡啶盐、氢溴酸吡啶盐、氢碘酸吡啶盐、盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或几种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中的脱羟基保护基为脱苄基保护时，以钯碳为催化剂，进行氢化反应，优选地，钯碳催化剂选自钯碳湿品和氢氧化钯碳中的一种或两种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，以钯碳为催化剂的氢化反应的溶剂选自醇类溶剂、有机羧酸类、醚类、酯类、卤代烷烃、脂肪烃和芳香烃溶剂中的一种或几种；优选地，有机羧酸类溶剂为乙酸；醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；酯类溶剂为乙酸乙酯；卤代烷烃溶剂为二氯甲烷；脂肪烃溶剂为正己烷或正庚烷；芳香烃溶剂为苯或甲苯。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a反应结束之后，进行萃取分离或加入反向溶剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤b反应结束之后，萃取分离，收集有机相。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c在反应结束后，重结晶得到式A化合物。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1830951A (zh) * | 2006-04-21 | 2006-09-13 | 华南农业大学 | （±）α－[（取代胺基）甲基]－苯环取代基－苯甲醇类化合物的制备方法 |
| CN101215277A (zh) * | 2008-01-04 | 2008-07-09 | 张南 | 两种抗癌药物原料化合物 |
| CN102018698A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-04-20 | 盛诺基医药科技有限公司 | 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法 |
| CN102558164A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-11 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂 |
| US20120245112A1 (en) * | 2009-08-14 | 2012-09-27 | Hecht Sidney M | Synthesis and identification of novel rsk-specific inhibitors |
| CN103204838A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用 |
| CN106236742A (zh) * | 2015-06-05 | 2016-12-21 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 黄酮化合物在制备调节疾病pd-l1水平药物中的用途 |
| CN109020938A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-18 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种杨梅素的制备方法 |
-
2019
- 2019-05-31 CN CN201910466570.2A patent/CN110092770A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1830951A (zh) * | 2006-04-21 | 2006-09-13 | 华南农业大学 | （±）α－[（取代胺基）甲基]－苯环取代基－苯甲醇类化合物的制备方法 |
| CN101215277A (zh) * | 2008-01-04 | 2008-07-09 | 张南 | 两种抗癌药物原料化合物 |
| CN102018698A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-04-20 | 盛诺基医药科技有限公司 | 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法 |
| US20120245112A1 (en) * | 2009-08-14 | 2012-09-27 | Hecht Sidney M | Synthesis and identification of novel rsk-specific inhibitors |
| CN102558164A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-11 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂 |
| CN103204838A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用 |
| CN106236742A (zh) * | 2015-06-05 | 2016-12-21 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 黄酮化合物在制备调节疾病pd-l1水平药物中的用途 |
| CN109020938A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-18 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种杨梅素的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JEAN-BAPTISTE DASKIEWICZ 等: "Effects of Flavonoids on Cell Proliferation and Caspase Activation in a Human Colonic Cell Line HT29: An SAR Study", 《J. MED. CHEM.》 * |
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