CN111848374A - 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN111848374A
CN111848374A CN201910364803.8A CN201910364803A CN111848374A CN 111848374 A CN111848374 A CN 111848374A CN 201910364803 A CN201910364803 A CN 201910364803A CN 111848374 A CN111848374 A CN 111848374A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
preparation
reaction
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910364803.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848374B (zh
Inventor
汤文军
杨贺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CN201910364803.8A priority Critical patent/CN111848374B/zh
Publication of CN111848374A publication Critical patent/CN111848374A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848374B publication Critical patent/CN111848374B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/14—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/202—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a naphthalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C07C45/43—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis of >CX2 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/21—Acetic acid esters of hydroxy compounds with more than three hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

本发明公开了一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)‑7即可；所述的手性配体结构如式L1所示。本发明的制备方法简洁，操作简单，适用于工业化生产。

Description

一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
棉酚(gossypol)是一个多酚羟基双萘醛类天然产物。这个化合物是由Longmore和Marchlewski两位科学家于19世纪末从棉花籽油中首次分离得到(J.Chem.Ind.(London)1886,5,200-206；J.Prakt.Chem.,1899,60,84-94)。棉酚主要存在于棉花的根、茎、叶和种子内，且在棉籽仁中含量最高。在中国，棉酚最早是用作男性避孕药来使用(Chin.Med.J.(Engl.)1978,4,417-428)。随着对其生物活性研究的深入，人们发现棉酚及其衍生物具有多种生物活性，包括抗寄生虫、抗癌、抗病毒以及抗感染等活性(Future Med.Chem.,2017,9,1243-1275；J.Am.Oil Chem.Soc.,2006,83,269-302)。
棉酚中的邻位四取代联芳基结构的存在使其沿联萘基碳碳键的旋转具有一定的能垒，因而该分子具有轴手性。从棉花中提取分离得到的棉酚往往是两个对映体(+)-(S)-棉酚和(-)-(R)-棉酚的混合物。两个棉酚对映体的比例在不同的棉花种类或棉花不同部位中也有所差别。在生物活性方面，(+)-棉酚、(-)-棉酚以及它们的混合物也会有一定的差别，例如，棉酚的消旋体具有抗生育活性，而(+)-棉酚则发现不具备这一活性(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,1984,24,329-360；Int.J.Androl.Supplement 1982,5,53-70)；(-)-棉酚或者含有较高比例的(-)-棉酚棉籽油具有抑制乳腺脂肪细胞增殖的活性，因而具有抗乳腺癌和预防肥胖的潜力(Anticancer Res.,2013,33,949-956)；另有研究表明，(-)-棉酚可以在mRNA和蛋白质水平上干预促血管生成因子从癌细胞的释放过程，因而可以抑制肿瘤血管生成过程(Mol.Cancer Ther.,2011,10,795-805；Eur.CytokineNetw.,2009,20,121-130；Exp.Oncol.,2009,31,220-225；Eur.Cytokine Netw.,2008,19,176-184)。正是由于棉酚两个对映体在生物活性方面的差异，发展能够得到高光学纯度的单一棉酚对映体的方法至关重要。
目前已报道且普遍采用的获得高光学纯度的单一棉酚对映体的方法是化学拆分法。此方法通过棉酚的消旋体和手性拆分试剂(通常是手性氨基酸)作用生成相应的席夫碱，然后通过高效液相色谱法或重结晶方法获得单一的立体异构体，再经过拆分试剂的脱除得到高光学纯度的单一棉酚对映体。此方法的局限性在于当量手性拆分试剂的使用，这无疑增加了整个过程的成本；同时，棉酚消旋体的获得也是该方法规模化的一个制约因素。相比较而言，利用廉价易得的原料，通过化学制备的方法来得到高光学纯度的单一棉酚对映体更有前景。至今为止，通过不对称制备的方法得到高光学纯度的单一棉酚对映体目前仅有一例报道，即Meyers课题组利用手性辅基底物参与的乌尔曼偶联反应为关键步骤实现的棉酚的不对称全制备(Chem.Commun.,1997,16,1573-1574；Tetrahedron 1998,54,10493-10511)。手性辅基的使用增加了生产的成本；同时，手性辅基的引入和脱除也使得制备路线不够简洁实用。因而发展一种简洁高效地获得高光学纯度的单一棉酚对映体的化学制备方法有着重要的意义。与此同时，通过化学制备得到棉酚的研究主要集中于棉酚消旋体的制备方面(Future Med.Chem.,2017,9,1243-1275；Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,8702-8707；Eur.J.Org.Chem.,2013,8014-8021)。但目前已报道的关于棉酚消旋体的制备步骤较为繁琐，亟待开发一条简短易于工业化的制备路线。
发明内容
本发明针对现有技术关于棉酚及其衍生物的制备方法存在成本高和制备步骤繁琐等缺陷，而提供了一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法从廉价易得的原料出发仅需10步即可得到高光学纯度的单一棉酚对映体，和目前已报道的单一棉酚对映体的制备方法(>20步反应)相比，本发明所公开的制备方法更加简洁高效。同时，本发明也提供了一个简短的化学制备棉酚消旋体的方法。从已知原料出发仅需7步即可得到棉酚的消旋体，和目前已报道的棉酚消旋体的化学制备方法(>14步反应)相比，本发明所提供的关于棉酚消旋体的制备路线更加简单高效，具有实用性。由于本发明的制备方法简洁，操作简单，适用于工业化生产。
本发明提供了一种化合物(+)-7的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-7即可；所述的手性配体为
Figure BDA0002047842240000021
Figure BDA0002047842240000031
其中，R为C1～C4的烷基、
Figure BDA0002047842240000032
n为0～5。
R中，所述的C1～C4的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述的n可以为0，1，2，3，4或5，优选0，1，2或3。
所述的R优选为
Figure BDA0002047842240000033
Figure BDA0002047842240000034
更优选为
Figure BDA0002047842240000035
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选有机溶剂或，有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，优选其与化合物6的体积摩尔比较佳地为1L/mol-15L/mol，更佳地为2L/mol-10L/mol，例如，7.84L/mol。
所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选无机碱。所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种。所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾。所述碱金属的碳酸盐优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为1.0～6.0，例如，3.0。
所述的钯催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯催化剂，优选为Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中的一种或多种，更优选Pd2(dba)3。所述的钯催化剂的用量可为进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为0.01～1，例如，0.05。
所述的手性配体的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为0.01～1，例如，0.1。
所述的双硼试剂可为本领域进行此类反应的常规双硼试剂，优选
Figure BDA0002047842240000041
Figure BDA0002047842240000042
中的一种或多种，更优选
Figure BDA0002047842240000043
所述的双硼试剂的用量可为本领域常规，优选其与化合物6的摩尔比值为0.5～0.8，例如，0.6。
所述的偶联反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选50℃～100℃，更优选为60℃～70℃，例如：60℃。
优选的化合物(+)-7的制备方法包括如下步骤：将化合物6、双硼试剂、碱、溶剂、所述的钯催化剂和手性配体混合，除氧，进行所述的反应即可。更优选如下步骤：将化合物6、双硼试剂和碱混合，除氧，依次与溶剂、所述的钯催化剂和手性配体混合，即可。所述的混合优选在气体保护下进行。
所述的偶联反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物6消失时作为反应终点。所述的反应时间优选10～20小时，例如，15小时。
所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，冷却至室温，加入水，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物(+)-7。
所述的化合物(+)-7的制备方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物5与烷基化试剂RX进行如下所示的反应得到化合物6即可：
Figure BDA0002047842240000044
其中，X为Br、Cl或I；R的定义同前。
所述的X优选为Br。
在化合物6的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下；
在化合物6的制备方法中，所述的溶剂优选腈类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈或丙腈。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。其与化合物5的体积摩尔比较佳地为1L/mol-20L/mol，更佳地为5L/mol-10L/mol，例如，1.2L/mol。
在化合物6的制备方法中，所述的无机碱优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中的一种或多种。所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，更优选为碳酸钾。所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的磷酸盐优选为磷酸钠和/或磷酸钾。所述的碱金属的氢化物优选为氢化钠和/或氢化钾。所述的无机碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物5的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.2。
在化合物6的制备方法中，所述的烷基化试剂RX与化合物5的摩尔比值优选为1.0～5.0，更优选为1.0～1.5，例如，1.4。
在化合物6的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选10℃～100℃，更优选为20℃～80℃，例如：60℃。
在化合物6的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物5消失时作为反应终点。所述的反应时间优选5～20小时，更优选为6～8小时，例如，15小时。
在化合物6的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，加入水和有机溶剂，分层，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物6。
所述的化合物6的制备方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在引发剂、溴代试剂和氧化剂的存在下，将化合物4进行如下所述的反应得到化合物5即可；所述的氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物；
Figure BDA0002047842240000051
其中，R1为
Figure BDA0002047842240000052
在化合物5的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂优选为腈类溶剂或卤代烷烃类溶剂。所述的腈类溶剂优选为乙腈和/或丙腈。所述的乙腈优选为超干乙腈。所述的卤代烷烃类溶剂优选为四氯化碳。所述的溶剂与化合物4的体积摩尔比优选为1L/mol-10L/mol，更优选为1L/mol-5L/mol，例如，1.2L/mol。
在化合物5的制备方法中，所述的引发剂优选为AIBN和/或过氧化二苯甲酰，例如，AIBN。所述的引发剂与化合物4的的摩尔比值优选为0.05～0.2，例如，0.1。
在化合物5的制备方法中，所述的溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因。所述的溴代试剂与化合物4的的摩尔比值优选为1:1-1.5:1，更优选为1.06:1。
在化合物5的制备方法中，所述的氧化剂优选为N-甲基吗啉-N-氧化物。
在化合物5的制备方法中，所述的氧化剂与化合物4的摩尔比值优选为2:1-10:1，例如，4:1。
在化合物5的制备方法中，所述的反应温度优选为60℃～90℃，例如，80℃。
优选的化合物5的制备方法包括如下步骤：向化合物4、溴代试剂与溶剂所形成的溶液中加入AIBN，在所述的反应温度下进行溴化反应至化合物4消失。然后再加入氧化剂进行氧化反应至溴化反应的产物消失。
在化合物5的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物4消失时作为反应终点。所述的反应时间优选15～25小时，例如，20小时。
在化合物5的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，加入稀盐酸(例如，3N盐酸溶液)和有机溶剂，分层，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物5。
所述的化合物5的制备方法，还可进一步包括如下步骤：(a)在溶剂中，将化合物3与还原剂进行如下所示的反应得到化合物3a即可；(b)步骤(a)的反应不需要任何后处理，将其与酰化试剂R1Y进行反应得到化合物4即可；
Figure BDA0002047842240000061
其中，R1的定义同前所述；Y为Cl或Br。
在化合物4的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
步骤(a)中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷，例如，干燥的二氯甲烷。所述的溶剂与化合物3的体积摩尔比优选为1L/mol～10L/mol，更佳地为1L/mol～5L/mol，例如，1.6L/mol。
步骤(a)中，所述的还原剂优选三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的组合物。所述的组合物中，所述的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的摩尔比较佳地为1:1～1:10，例如，1:1。所述的三乙基硅烷与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0，例如，2.0。
步骤(a)中，所述的反应的反应温度优选为室温。
步骤(a)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3消失时作为反应终点。所述的反应时间优选5～20小时，例如，15小时。
步骤(b)中，所述的溶剂及用量优选同步骤(a)。
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0，例如，2.0。
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X的加入的温度优选-5℃～5℃，例如，0℃。
步骤(b)中，所述的反应的反应温度优选为室温。
步骤(b)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3a消失时作为反应终点。所述的反应时间优选5～20小时，例如，6小时。
步骤(b)中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，加入水，分层，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩柱层析纯化得到化合物4。
优选的化合物4的制备方法包括如下步骤：将化合物3与还原剂进行反应至化合物3消失，得一反应液，再将所述的反应液与酰化试剂R1Y混合得到化合物4即可。所述的混合优选将酰化试剂R1Y加入反应液。所述的加入的温度优选在-5℃～5℃，例如，0℃。
所述的化合物4的制备方法，还进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure BDA0002047842240000081
在化合物3的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在化合物3的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比优选为0.5L/mol～15L/mol，更佳地为0.5L/mol～10L/mol，例如，0.9L/mol。
在化合物3的制备方法中，所述的化合物2与化合物1的摩尔比值优选为1.5～3，例如，2.0。
在化合物3的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为0℃-50℃，更优选为15℃～30℃，例如，室温。
在化合物3的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物1消失时作为反应终点。所述的反应时间优选10～20小时，例如，20小时。
在化合物3的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，加入冰乙酸，搅拌，减压浓缩后柱层析纯化得化合物3。
本发明还提供了一种化合物(+)-8的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气、钯催化剂和酸的作用下，将化合物(+)-7进行如下所示的催化氢化反应得到化合物(+)-8即可；
Figure BDA0002047842240000082
其中，R的定义同前；
在化合物(+)-8的制备方法中，化合物(+)-7d的制备方法如前文所述。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的醇类溶剂优选为乙醇或甲醇。所述的溶剂与与化合物(+)-7的体积摩尔比优选为1L/mol-20L/mol，更佳地为5L/mol-10L/mol，例如，10L/mol。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的氢气的压力优选为1～50atm，更优选1～10atm，例如，1atm。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的钯催化剂可为附着在任何载体上的Pd催化剂，优选Pd/C，Pd(OH)2/C和PdCl2中的一种或多种，更优选质量分数为15％的Pd(OH)2/C。所述的把催化剂与化合物(+)-7的质量比优选为1:1～1:20，例如，1:4.9。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的酸优选为醋酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸和各种浓度的盐酸中的一种或多种，更优选为醋酸。所述的酸和所述的溶剂的体积比优选为1:1～1:20，更优选1:5～1:10。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为15℃～70℃，更优选为20℃～30℃。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物(+)-7消失时作为反应终点。所述的反应时间优选24～36小时，例如，48小时。
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，过滤，浓缩滤液后柱层析纯化得化合物(+)-8。
本发明还提供了一种化合物(+)-9的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物(+)-8与三氟甲磺酸酐进行如下所示的反应即可；
Figure BDA0002047842240000091
在化合物(+)-9的制备方法中，化合物(+)-8的制备方法如前文所述。
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
所述的溶剂较佳地为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚。所述的溶剂与化合物(+)-8的体积摩尔比较佳地为1L/mol～20L/mol，更佳地为10L/mol～20L/mol，例如，15.7L/mol。
所述的碱较佳地为三乙基胺，二异丙基乙基胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二叔丁基吡啶，氢化钠和碳酸钾中的一种或多种，优选三乙基胺。所述的碱与化合物(+)-8的摩尔比较佳地为1～6:1，例如，3：1。
所述的三氟甲磺酸酐与化合物(+)-8的摩尔比较佳地为1～6:1，例如，2.5：1。
优选的化合物(+)-9的制备方法包括如下步骤：-5℃～5℃下，向化合物(+)-8和碱与溶剂形成的溶液中滴加三氟甲磺酸酐，在此温度下反应1-2小时后，然后在室温下进行所述的反应。
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物(+)-8消失时作为反应终点。所述的反应时间优选6～15小时，例如，11小时。
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，淬灭反应，有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩有机相后柱层析纯化得化合物(+)-9。
一种化合物(+)-10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的作用下，将化合物(+)-9与异丙基硼酸进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-10即可；所述的膦配体为
Figure BDA0002047842240000101
对映体中的一种或多种；
Figure BDA0002047842240000102
在化合物(+)-10的制备方法中，化合物(+)-9的制备方法如前文所述。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂和砜类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷。所述的砜类溶剂优选为二甲亚砜。所述的溶剂与化合物(+)-9的体积摩尔比优选为10L/mol～30L/mol，更佳地为15L/mol～25L/mol，例如，20L/mol。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的碱优选无机碱。所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种。所述的碱金属的氢氧化物优选为强氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾。所述碱金属的碳酸盐优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。当所述的碱为磷酸钾时，所述的磷酸钾可为其水合物。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物(+)-10的摩尔比值为1.0～6.0，例如，6.0。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的钯催化剂优选为Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3和[Pd(cinnamyl)Cl]2中的一种或多种，更优选Pd2(dba)3。所述的钯催化剂与化合物(+)-9的摩尔比值为0.001～0.1，例如，0.02。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的膦配体与化合物(+)-9的摩尔比值为0.001～0.2，例如，0.04。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述异丙基硼酸与化合物(+)-9的摩尔比值为2.0～9.0，例如，6.0。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选80℃～150℃，更优选为80℃～90℃，例如：80℃。
在化合物(+)-10的制备方法中，优选的化合物(+)-10的制备方法包括如下步骤：将化合物(+)-9、异丙基硼酸、碱、溶剂、所述的钯催化剂和膦配体混合，除氧，进行所述的反应即可。更优选如下步骤：将化合物(+)-9、异丙基硼酸和碱混合，除氧，依次与溶剂、所述的钯催化剂和膦配体混合，即可。所述的混合优选在气体保护下进行。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物(+)-9消失时作为反应终点。所述的反应时间优选10～20小时，例如，15小时。
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，冷却至室温，加入水，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物(+)-10。
本发明还提供了一种化合物(+)-11的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在三溴化硼的作用下，将化合物(+)-10进行如下所示的反应得到化合物(+)-11即可；
Figure BDA0002047842240000121
在化合物(+)-11的制备方法中，化合物(+)-10的制备方法如前文所述。
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚。所述的溶剂与化合物(+)-10的体积摩尔比较佳地为10L/mol-30L/mol，更佳地为10L/mol-25L/mol，例如，25L/mol。
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的三溴化硼与化合物(+)-10的摩尔比值优选为2～18，例如，6。
在化合物(+)-11的制备方法中，优选的化合物(+)-11的制备方法包括如下步骤：-78℃下，将化合物(+)-10与溶剂形成的溶液中滴加三溴化硼，维持此温度搅拌1小时后，在-78℃～20℃进行所述的反应即可。所述的升温优选缓慢升温。
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选-78℃～20℃，更优选为-20℃～0℃，例如：-10℃。
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物(+)-10消失时作为反应终点。所述的反应时间优选5～12小时，例如，8小时。
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，用醇类溶剂淬灭反应，搅拌后减压浓缩，柱层析纯化得到化合物(+)-11。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种。
本发明还提供了一种(+)-棉酚的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物(+)-11与1，1-二氯甲基甲基醚进行如下所述的反应得到(+)-棉酚即可；
Figure BDA0002047842240000131
在(+)-棉酚的制备方法中，化合物(+)-11的制备方法如前文所述。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的反应可以参照本领域该类反应的常规方法，本发明特别优选如下：
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚。所述的溶剂与化合物(+)-11的体积摩尔比优选为5L/mol～30L/mol，更佳地为10L/mol～25L/mol，例如，25L/mol。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的路易斯酸优选为四氯化钛或四氯化锡，例如，四氯化钛。所述的路易斯酸与化合物(+)-11的摩尔比值优选为1～8，例如，1.0。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的1,1-二氯甲基甲基醚与化合物(+)-11的摩尔比值优选2～10：1，例如，4.0。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为-78℃～20℃，更优选为-20℃～0℃，例如：0℃或室温。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的反应优选在气体保护下进行。所述的气体优选氮气。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物(+)-11消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1～20小时，例如，5小时。
在(+)-棉酚的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，用稀盐酸溶液淬灭反应，搅拌后用有机溶剂萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得到(+)-棉酚。
本发明提供了一种化合物(-)-7的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(-)-7即可；所述的手性配体为
Figure BDA0002047842240000141
所述的反应的方法中除配体以外的条件同前所述的所述的化合物(+)-7的制备方法中的条件；
Figure BDA0002047842240000142
其中，R的定义同前。
化合物(-)-7的制备方法中，化合物6的制备方法如前所述。
本发明还提供了一种化合物(-)-8的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气和钯催化剂的作用下，将化合物(-)-7进行如下所示的催化氢化反应得到化合物(-)-8即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-8的制备方法中的条件；化合物(-)-7的制备方法如前文所述；
Figure BDA0002047842240000143
其中，R的定义同前。
本发明还提供了一种化合物(-)-9的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如前所述制备的化合物(-)-8与三氟甲磺酸酐进行如下所示的反应即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-9的制备方法中的条件；化合物(-)-8的制备方法如前所述。
Figure BDA0002047842240000151
一种化合物(-)-10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的作用下，将化合物(-)-9与异丙基硼酸进行如下所示的偶联反应得到化合物(-)-10即可；所述的膦配体为
Figure BDA0002047842240000152
对映体中的一种或多种；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-10的制备方法中的条件；化合物(-)-9的制备方法如前文所述；
Figure BDA0002047842240000153
本发明还提供了一种化合物(-)-11的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在三溴化硼的作用下，将化合物(-)-10进行如下所示的反应得到化合物(-)-11即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-11的制备方法中的条件；化合物(-)-10的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000154
本发明还提供了一种(-)-棉酚的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物(-)-11与1，1-二氯甲基甲基醚进行如下所述的反应得到(-)-棉酚即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的(+)-棉酚的制备方法中的条件；化合物(-)-11的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000161
本发明还提供了一种化合物(±)-8的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的作用下，将化合物3a和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(±)-8即可；所述的反应的方法中除配体以外的条件同前所述的所述的化合物(+)-7的制备方法中的条件；
Figure BDA0002047842240000162
所述的配体优选为
Figure BDA0002047842240000163
本发明还提供了一种化合物(±)-9的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物(±)-8与三氟甲磺酸酐进行如下所示的反应即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-9的制备方法中的条件；化合物(±)-8的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000164
本发明还提供了一种化合物(±)-10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的作用下，将化合物(±)-9与异丙基硼酸进行如下所示的偶联反应得到化合物(±)-10即可；所述的膦配体为
Figure BDA0002047842240000171
对映体中的一种或多种；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-10的制备方法中的条件；化合物(±)-9的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000172
本发明还提供了一种化合物(±)-11的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在三溴化硼的作用下，将化合物(±)-10进行如下所示的反应得到化合物(±)-11即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的化合物(+)-11的制备方法中的条件；化合物(±)-10的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000173
本发明还提供了一种(±)-棉酚的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物(±)-11与1，1-二氯甲基甲基醚进行如下所述的反应得到(±)-棉酚即可；所述的反应的方法中的条件同前所述的所述的(+)-棉酚的制备方法中的条件；化合物(±)-11的制备方法同前所述；
Figure BDA0002047842240000174
本发明提供了一种化合物3,3a,4a,5,6,(+)-7,(-)-7,(+)-8,(-)-8,(±)-8,(+)-9,(-)-9,(±)-9，其结构式如下：
Figure BDA0002047842240000181
其中，R的定义同前所述。
基于上述公开内容，本发明同时还提供了一种上述化合物3、3a、4、5、6各自的制备方法，所述的各制备方法如前文所述。
优选的(+)-棉酚的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002047842240000191
优选的(-)-棉酚的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002047842240000201
优选的(±)-棉酚的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002047842240000202
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明中，化合物1的制备可参考文献Eur.J.Org.Chem.,2000,1313-1317；化合物2的制备可参考文献Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,3792；配体L3和L4的制备可参考文献Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,3792；Org.Biomol.Chem.2017,15,9903-9909，其它所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一个高效高对映选择性地化学制备高光学纯度的单一棉酚对映体的方法。起始原料廉价易得，制备步骤简短高效，从最初原料出发仅需10步即可得到高光学纯度的单一棉酚对映体。和目前已报道的单一棉酚对映体的制备方法(>20步反应)相比，本发明所提供的制备方法更加简洁高效。同时，本发明也提供了一个简短的化学制备棉酚消旋体的方法。从已知原料出发仅需7步即可得到棉酚的消旋体，和目前已报道的棉酚消旋体的化学制备方法(>14步反应)相比，本发明所提供的关于棉酚消旋体的制备路线更加简单高效，具有实用性。由于本发明的制备方法简洁，操作简单，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
通过1,4-共轭二烯1和苯醌类化合物2的环加成反应制备萘醌化合物3。
Figure BDA0002047842240000211
其中，1,4-共轭二烯1和苯醌类化合物2的制备方法分别参见Eur.J.Org.Chem.,2000,1313-1317和Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,3792。
反应如下：在室温下，向苯醌类化合物2(16.8g,0.10mol)的新蒸二氯甲烷溶液(30mL)中缓慢加入1,4-共轭二烯1(13.3g,0.05mol)的新蒸二氯甲烷溶液(15mL)。约15分钟加入完毕，所得溶液在室温下搅拌20小时。向反应体系中加入冰乙酸(6.85mL,0.12mol)，所得溶液在室温下搅拌0.5小时。将溶液减压浓缩后所得粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体即为萘醌化合物3(14.3g,收率84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.3,179.8,156.8,147.9,146.2,146.0,130.8,129.7,124.3,121.6,61.5,61.4,61.2,24.2。
实施例2
在还原剂的存在下将萘醌化合物3还原制备萘类化合物4a。
Figure BDA0002047842240000221
反应如下：在室温下，向萘醌类化合物3(17.0g,0.05mol)的新蒸二氯甲烷溶液(80mL)中缓慢加入质量分数约为47％的三氟化硼乙醚溶液(27mL,0.10mol)和三乙基硅烷(15.9mL,0.1mol)。约30分钟加入完毕，所得溶液在室温下搅拌15小时。在0℃下，向反应体系中加入乙酰氯(7.1mL,0.10mol)，所得溶液在0.5小时升至室温并搅拌6小时。向反应液中加入去离子水(50mL)，充分搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪旋干后经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)，得到浅黄色固体4a(13.2g,收率72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.31(s,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),2.48(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.9,152.7,152.2,141.2,138.3,134.8,124.1,123.2,117.2,117.0,99.5,60.8,60.8,56.0,23.8,20.6。
实施例3
在溴代试剂和氧化剂的存在下将化合物4a转化为萘酚类化合物5。
Figure BDA0002047842240000222
反应如下：在80℃下，向含有醋酸酯化合物4a(18.4g,0.05mol)和二溴海因(15.2g,0.053mol)的超干乙腈(60mL)溶液中加入自由基引发剂AIBN(0.82g,0.005mol)。所得溶液在80℃下搅拌8小时。向反应体系中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(23.4g,0.2mol)。所得溶液在80℃下继续搅拌12小时。向反应液中加入3N盐酸溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，充分搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪旋干后得到浅黄色固体5(13.2g,收率72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.54(s,1H),7.03(s,1H),6.41(s,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.99(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ191.8,155.6,152.3,146.5,134.3,129.4,128.6,122.7,119.5,114.5,93.7,61.4,61.1,56.1。
实施例4
通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6a。
Figure BDA0002047842240000231
反应如下：在室温下，向含有萘酚化合物5(17.1g,0.05mol)的乙腈(60mL)溶液中加入无水碳酸钾(8.3g,0.06mol)和3,4,5-三甲氧基溴化苄(18.3g,0.07mol)。所得混合物缓慢升至60℃后继续搅拌15小时。向反应液中加入去离子水(80mL)和二氯甲烷(80mL)，充分搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪旋干后经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到浅黄色固体6a(24.0g,收率92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),8.53(s,1H),7.21(s,1H),6.75(s,2H),5.21(s,2H),4.06(s,3H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),3.89(s,6H),3.84(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ191.6,156.6,153.3,152.4,148.7,142.0,138.0,132.4,129.5,129.0,124.5,122.3,114.6,105.5,97.0,76.3,61.2,61.1,60.8,56.2,56.2。
重复实施例4，通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6b。
Figure BDA0002047842240000232
依照实施例4相同的实验步骤，制备得到淡黄色固体化合物6b(收率79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(dd,J＝12.6,8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.69–7.43(m,3H),7.22(s,1H),7.07(d,J＝12.2Hz,1H),6.19(d,J＝12.2Hz,1H),5.73(s,2H),4.08(s,3H),4.02(s,3H),4.00(s,3H)。
重复实施例4，通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6c。
Figure BDA0002047842240000241
依照实施例4相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物6c(收率88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.53(s,1H),7.20(s,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,2H),6.47–6.37(m,1H),5.21(s,2H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),3.82(s,6H)。
重复实施例4，通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6d。
Figure BDA0002047842240000242
依照实施例4相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物6d(收率90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.45(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.20(s,2H),4.06(s,3H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),3.80(s,3H)。
重复实施例4，通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6e。
Figure BDA0002047842240000243
依照实施例4相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物6e(收率93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.08–8.03(m,2H),7.99(s,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,2H),7.37(s,1H),5.18(s,2H),4.06(s,3H),4.02(s,3H),3.88(s,3H)。
重复实施例4，通过萘酚化合物5的烷基化反应制备萘甲醛化合物6f。
Figure BDA0002047842240000251
依照实施例4相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物6f(收率95％)。HMRS(ESI)calculated for[M+H,C15H16BrO5]+:355.0181；found:355.0179。
实施例5
在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6a参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7a。
Figure BDA0002047842240000252
反应如下：将萘甲醛化合物6a(250mg,0.51mmol)，双频哪醇联硼酸酯(78.7mg,0.31mmol)和磷酸钾(324mg,1.53mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的1,2-二氯乙烷(4mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.026mmol)和手性膦配体L1(27mg,0.052mmol)。反应体系在60℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(+)-7a的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(+)-7a，产量106mg，产率47％。[α]25D＝+30.26°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,2H),8.63(s,2H),7.31(s,2H),6.81(s,4H),5.33(d,J＝11.1Hz,2H),5.28(d,J＝11.1Hz,2H),4.05(s,12H),3.90(s,12H),3.85(s,6H),3.43(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.2,156.1,153.3,152.8,148.6,142.1,137.9,132.7,130.9,128.3,125.5,122.9,122.7,105.5,97.7,76.2,61.3,60.8,60.4,56.2,56.1。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为83％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：70/30,210nm,10.05min((+)-7a),18.96min((-)-7a)；将含有(+)-7a的ee值为83％的化合物用乙醇重结晶，收集重结晶母液，浓缩后得到ee值大于99％的淡黄色固体(+)-7a。
接下来，重复实施例5，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6b参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7b。
Figure BDA0002047842240000261
依照实施例5相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物(+)-7b(收率45％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(s,2H),8.42(t,J＝7.3Hz,2H),8.35(s,2H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(m,2H),7.49–7.44(m,2H),7.31(s,2H),5.82(d,J＝11.4Hz,2H),5.79(d,J＝11.4Hz,2H),4.07(s,6H),4.05(s,6H),3.36(s,6H)。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为70％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：80/20,210nm,11.08min((+)-7b),13.53min((-)-7b)
重复实施例5，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6c参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7c。
Figure BDA0002047842240000262
依照实施例5相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物(+)-7c(收率41％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.11(s,2H),8.50(s,2H),7.12(s,2H),6.39(d,J＝2.2Hz,4H),6.36–6.17(m,2H),5.88(d,J＝11.4Hz,4H),5.81(d,J＝11.4Hz,4H),4.11(s,6H),4.07(s,6H),3.88(s,6H),3.80(s,12H)。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为78％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：70/30,210nm,18.03min((+)-7c),24.20min((-)-7c)。重复实施例5，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6d参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7d。
Figure BDA0002047842240000271
依照实施例5相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物(+)-7d(收率38％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,2H),8.41(s,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,4H),7.11(s,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,4H),5.78(d,J＝11.4Hz,4H),5.81(d,J＝11.4Hz,4H),4.05(s,6H),4.03(s,6H),3.89(s,6H),3.78(s,6H)。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为68％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇：70/30,210nm,22.23min((+)-7d),29.53min((-)-7d)。
重复实施例5，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6e参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7e。
Figure BDA0002047842240000272
依照实施例5相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物(+)-7e(收率39％)。HMRS(ESI)calculated for[M+Na,C42H38NaO10]+:725.2363；found:725.2358。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为77％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：80/20,210nm,10.11min((+)-7e),12.37min((-)-7e)。
重复实施例5，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6f参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7f。
Figure BDA0002047842240000281
依照实施例5相同的实验步骤，制备得到黄色固体化合物(+)-7f(收率45％)。HMRS(ESI)calculated for[M+H,C30H31O10]+:551.1917；found:551.1923。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为59％；高压液相条件：手性OD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：90/10,210nm,7.05min((+)-7f),13.90min((-)-7f)。
化合物7中当R为以下基团的ee值如表1所示：
表1
Figure BDA0002047842240000282
Figure BDA0002047842240000291
实施例6
2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(配体L1)的制备
Figure BDA0002047842240000292
S1.(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(c)的制备
按照已知的文献方法，将a转化为(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(c)(Org.Lett.2010,12,176；Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,5879)。
S2.(S)-4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(d)的制备
按照已知的文献方法，将c转化为(S)-4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(d)(Adv.Syn.Catal.2016,358,3522)。
S3.(S)-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(III-1)的制备
将(S)-4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(d,0.80g,1.59mmol)，环戊烯基硼酸频哪醇酯(0.93g,4.77mmol)和磷酸钾(1.68g,4.77mmol)加入到25mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入1,4-二氧六环(3mL)，去离子水(0.6mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg,0.048mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(39mg,0.096mmol)。反应体系在80℃搅拌10小时后冷却至室温。将反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三次。滤液合并后浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(e)的洗脱剂浓缩旋干后得到无色油状液体，静置后固化得到无色蜡状固体，产量0.66g，产率87％。
向含有e(0.66g,1.38mmol)的甲醇溶液中加入20％氢氧化钯碳(0.10g,15wt％)。反应体系在一个大气压的氢气氛围下搅拌48小时。将反应混合物用硅藻土过滤，催化剂用乙酸乙酯洗三次。滤液合并后浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(f)的洗脱剂浓缩旋干后得到无色泡沫状固体，产量0.61g，产率92％。
f:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),4.49(dd,J＝13.7,2.3Hz,1H),4.34(dd,J＝13.7,10.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.46(s,3H),3.35–3.17(m,2H),2.11(dt,J＝8.4,5.6Hz,1H),2.07–1.90(m,3H),1.89–1.48(m,12H),1.40–1.30(m,1H),0.94(d,J＝16.2Hz,8H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.6(d,J＝19.1Hz),154.9,153.9,139.6(d,J＝5.9Hz),135.6,134.5,133.3(d,J＝1.4Hz),127.6(d,J＝2.0Hz),125.5,124.5(d,J＝8.2Hz),115.4(d,J＝90.2Hz),112.8(d,J＝5.4Hz),65.8(d,J＝60.7Hz),62.0(d,J＝81.4Hz),38.7,38.4,35.4,34.6,34.3,34.2,33.9,33.4,25.7,25.6,25.6,25.5,24.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ62.4；HRMS(ESI)Calcd.for C29H40O4P[M+H]+:483.2664；Found:483.2660.
S4.2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭-3-氧)-丙醇(II-1)的制备
氮气氛围下，将二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,1.66mL,4.16mmol)缓慢滴加到干冰/丙酮浴冷却的(S)-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,磷-戊轭-3-氧(f)(0.50g,1.04mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，向反应体系中加入干燥新蒸的丙酮(0.61mL,8.28mmol)。反应体系在-78℃搅拌一小时后缓慢升至室温，然后在室温继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(15mL)，水层用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到无色油状液体2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭-3-氧)-丙醇(g,0.48g,85％)。
g:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.00–6.92(m,2H),4.24–4.17(m,2H),3.57(s,3H),3.43(s,3H),3.38–3.29(m,1H),3.26–3.17(m,1H),2.13–1.47(m,15H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.38–1.30(m,1H),0.98(d,J＝16.2Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.9(d,J＝19.5Hz),154.6,153.9,139.7(d,J＝5.5Hz),135.5,134.4,133.6(d,J＝1.7Hz),127.1(d,J＝2.0Hz),125.5,124.8(d,J＝8.3Hz),114.9,114.2,112.4(d,J＝5.4Hz),78.2(d,J＝60.2Hz),73.5(d,J＝2.0Hz),62.2,61.2,38.5(d,J＝11.2Hz),35.1(d,J＝74.2Hz),34.4(d,J＝13.2Hz),33.9(d,J＝70.4Hz),29.3,28.5(d,J＝5.7Hz),25.7,25.6,25.6,25.6,24.7(d,J＝2.8Hz),23.6；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ65.7；HRMS(ESI)Calcd.for C32H46O5P[M+H]+:541.3083；Found:541.3085.
S5.2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(配体L1)的制备
氮气氛围下，向冰水浴冷却的2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭-3-氧)-丙醇(g)(0.40g,0.74mmol)的干燥甲苯(5mL)溶液中依次加入三乙基胺(1.65mL,11.84mmol)和三氯硅烷(0.60mL,5.93mmol)。反应体系在0℃下搅拌10分钟，然后加热到70℃。将反应混合液在70℃搅拌12小时后冷却至室温。冰水浴下将脱气的30％氢氧化钠溶液(15mL)缓慢滴加到反应体系中，随后将反应体系升至室温并搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，充分震荡后分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥后，20℃下浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到白色泡沫状固体2-((2S,3S)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(配体L1,0.32g,82％)。
6:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.99(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.63(s,1H),3.69(s,3H),3.38–3.21(m,2H),3.18(s,3H),2.41(s,1H),2.14–2.02(m,2H),2.02–1.91(m,2H),1.90–1.75(m,4H),1.74–1.49(m,7H),1.43–1.34(m,1H),1.26(d,J＝7.4Hz,6H),0.73(d,J＝12.3Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.5,154.4,153.7,139.7(d,J＝17.4Hz),135.3,134.6,130.1,129.0,124.6(d,J＝3.1Hz),124.5,123.2(d,J＝4.0Hz),109.2,91.3(d,J＝30.4Hz),73.5(d,J＝19.4Hz),62.5,60.7,38.9,38.7(s),35.5,34.4,34.2,34.1,30.8,30.6,26.9,26.8,25.7,25.6,25.6,25.5,24.9,24.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.1；HRMS(ESI)Calcd.for C32H46O4P[M+H]+:525.3134；Found:525.3131.
实施例7
在钯催化剂的存在下，氢气气氛下将萘甲醛化合物(+)-7a转化为联萘化合物(+)-8。
Figure BDA0002047842240000321
反应如下：向含有(+)7a(0.88g,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)和乙酸(1mL)混合溶液中加入质量分数为15％的氢氧化钯碳(0.18g)。反应体系在室温一个大气压的氢气氛围下搅拌48小时。将反应混合物用硅藻土过滤，催化剂用乙酸乙酯洗三次(10mL×3)。滤液合并后浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。洗脱剂浓缩旋干后得到无色泡沫状固体(+)-8，产量425mg，产率86％。[α]25 D＝+134.94°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),7.10(s,2H),4.01(s,6H),4.00(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.1,151.5,143.8,133.5,133.0,127.8,123.9,120.9,117.7,94.0,61.3,60.4,55.7,20.4。
实施例8
将联萘酚化合物(+)-8转化为相应的三氟甲磺酸酯(+)-9。
Figure BDA0002047842240000322
反应如下：将三氟甲磺酸酐(0.21mL,1.27mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(+)-8(0.25g,0.51mmol)和三乙基胺(0.21mL,1.53mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中。在0℃搅拌1小时后，反应体系缓慢升至室温，然后在室温继续搅拌10小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，水层用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到浅灰色固体(+)-9(0.34g,88％)。[α]25 D＝+94.46°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,2H),7.50(s,2H),4.07(s,6H),4.02(s,6H),3.56(s,6H),2.20(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.3,151.7,142.0,137.0,135.5,127.6,123.6,123.4,118.8(q,J＝320.2Hz),116.4,102.3,61.5,60.7,56.1,20.7；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.3。
实施例9
在钯催化剂和膦配体的存在下，通过联萘化合物(+)-9与异丙基硼酸的偶联反应制备联萘化合物(+)-10。配体L5的制备方法参考(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,3792)。
Figure BDA0002047842240000331
反应如下：将联萘化合物(+)-9(76mg,0.10mmol)，异丙基硼酸(53mg,0.60mmol)和磷酸钾(127mg,0.60mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(2mL)，[Pd(cinnamyl)Cl]2(1.0mg,0.002mmol)和膦配体L5(1.6mg,0.004mmol)。反应体系在80℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(+)-10的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(+)-10，产量30mg，产率55％。[α]25 D＝+129.78°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.43(s,2H),3.98(br s,7H),3.94(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H),1.56(d,J＝7.1Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,151.9,135.0,132.8,128.7,126.4,124.7,120.4,100.6,61.1,60.5,55.4,22.2,22.2,21.0。
实施例10
通过脱甲基反应，将联萘基化合物(+)-10转化为多羟基联萘酚(+)-11。
Figure BDA0002047842240000332
反应如下：氮气氛围下，将三溴化硼(0.11mL,1.20mmol)缓慢滴加到干冰/丙酮浴冷却的联萘基化合物(+)-10(109mg,0.20mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在-78℃搅拌一小时后缓慢升至-10℃，然后继续搅拌8小时。向反应液中缓慢加入甲醇(4mL)，搅拌30分钟后在20℃下减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体多羟基联萘酚(+)-11(83mg,90％)。[α]25 D＝+94.26°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,2H),7.49(s,2H),5.95(s,2H),5.40(s,2H),5.16(s,2H),3.94–3.82(m,2H),2.12(s,6H),1.56(d,J＝4.9Hz,6H),1.55(d,J＝4.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.3,142.3,133.3,129.9,125.7,117.6,116.2,111.8,103.2,26.9,20.9,20.8,20.7.
实施例11
通过联萘酚化合物(+)-11参与的甲酰基化反应制备(+)-棉酚，即(+)-gossypol。
Figure BDA0002047842240000341
反应如下：氮气氛围下，将浓度为1M的四氯化钛的二氯甲烷溶液(0.20mL,0.20mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(+)-11(92mg,0.20mmol)和1,1-二氯甲基甲基醚(72μL,0.8mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在0℃搅拌2小时后升至室温并继续搅拌3小时。将反应液缓慢倒入冰水浴冷却的浓度为2N的盐酸溶液中(10mL)，搅拌30分钟后混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(+)-gossypol的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(+)-gossypol，产量38mg，产率37％。[α]25 D＝+343.11°(c＝1,CHCl3)[[α]D＝+371°(c＝1.1,CHCl3),Chem.Commun.,1997,1573]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ15.15(s,2H),11.12(s,2H),7.79(s,2H),6.44(s,2H),5.85(s,2H),4.03–3.78(m,2H),2.16(s,6H),1.56(d,J＝6.9Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.6,156.1,150.5,143.3,134.1,133.7,129.8,118.2,116.0,114.7,111.8,27.8,20.4,20.3.
实施例12
在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6a参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(-)-7a。手性膦配体L2的制备方法见实施例13.
Figure BDA0002047842240000342
反应如下：将萘甲醛化合物6a(250mg,0.51mmol)，双频哪醇联硼酸酯(78.7mg,0.31mmol)和磷酸钾(324mg,1.53mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的1,2-二氯乙烷(4mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.026mmol)和手性膦配体L2(27mg,0.052mmol)。反应体系在60℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(-)-7a的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(-)-7a，产量106mg，产率47％。[α]25 D＝-31.18°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,2H),8.63(s,2H),7.31(s,2H),6.81(s,4H),5.33(d,J＝11.1Hz,2H),5.28(d,J＝11.1Hz,2H),4.05(s,12H),3.90(s,12H),3.85(s,6H),3.43(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.2,156.1,153.3,152.8,148.6,142.1,137.9,132.7,130.9,128.3,125.5,122.9,122.7,105.5,97.7,76.2,61.3,60.8,60.4,56.2,56.1。
对映体过量值(ee)由手性高压液相测定，测得ee值为83％；高压液相条件：手性AD-H柱，25℃，流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：70/30,210nm,10.05min((+)-7a),18.96min((-)-7a)；将含有(-)-7a的ee值为83％的化合物用乙醇重结晶，收集重结晶母液，浓缩后得到ee值大于99％的淡黄色固体(-)-7a。
实施例13
2-((2R,3R)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(配体L2)的制备
Figure BDA0002047842240000351
将原料a替换为原料ent-a，参考实施例6的制备方法，制备了配体L1的对映体2-((2R,3R)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(配体L2)。
实施例14
在钯催化剂的存在下，氢气气氛下将萘甲醛化合物(-)7a转化为联萘化合物(-)-8。
Figure BDA0002047842240000361
反应如下：向含有(-)7a(0.88g,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)和乙酸(1mL)混合溶液中加入质量分数为15％的氢氧化钯碳(0.18g)。反应体系在室温一个大气压的氢气氛围下搅拌48小时。将反应混合物用硅藻土过滤，催化剂用乙酸乙酯洗三次(10mL×3)。滤液合并后浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。洗脱剂浓缩旋干后得到无色泡沫状固体(-)-8，产量425mg，产率86％。[α]25 D＝-134.94°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),7.10(s,2H),4.01(s,6H),4.00(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.1,151.5,143.8,133.5,133.0,127.8,123.9,120.9,117.7,94.0,61.3,60.4,55.7,20.4。
实施例15
将联萘酚化合物(-)-8转化为相应的三氟甲磺酸酯(-)-9。
Figure BDA0002047842240000362
反应如下：将三氟甲磺酸酐(0.21mL,1.27mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(-)-8(0.25g,0.51mmol)和三乙基胺(0.21mL,1.53mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中。在0℃搅拌1小时后，反应体系缓慢升至室温，然后在室温继续搅拌10小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，水层用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到浅灰色固体(-)-9(0.34g,88％)。[α]25 D＝-94.46°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,2H),7.50(s,2H),4.07(s,6H),4.02(s,6H),3.56(s,6H),2.20(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.3,151.7,142.0,137.0,135.5,127.6,123.6,123.4,118.8(q,J＝320.2Hz),116.4,102.3,61.5,60.7,56.1,20.7；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.3。
实施例16
在钯催化剂和膦配体的存在下，通过联萘化合物(-)-9与异丙基硼酸的偶联反应制备联萘化合物(-)-10。
Figure BDA0002047842240000371
反应如下：将联萘化合物(-)-9(76mg,0.10mmol)，异丙基硼酸(53mg,0.60mmol)和磷酸钾(127mg,0.60mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(2mL)，[Pd(cinnamyl)Cl]2(1.0mg,0.002mmol)和膦配体L5(1.6mg,0.004mmol)。反应体系在80℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(-)-10的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(-)-10，产量30mg，产率55％。[α]25 D＝-129.66°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.43(s,2H),3.98(br s,7H),3.94(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H),1.56(d,J＝7.1Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,151.9,135.0,132.8,128.7,126.4,124.7,120.4,100.6,61.1,60.5,55.4,22.2,22.2,21.0。
实施例17
通过脱甲基反应，将联萘基化合物(-)-10转化为多羟基联萘酚(-)-11。
Figure BDA0002047842240000372
反应如下：氮气氛围下，将三溴化硼(0.11mL,1.20mmol)缓慢滴加到干冰/丙酮浴冷却的联萘基化合物(-)-10(109mg,0.20mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在-78℃搅拌一小时后缓慢升至-10℃，然后继续搅拌8小时。向反应液中缓慢加入甲醇(4mL)，搅拌30分钟后在20℃下减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体多羟基联萘酚(-)-11(83mg,90％)。[α]25 D＝-95.01°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,2H),7.49(s,2H),5.95(s,2H),5.40(s,2H),5.16(s,2H),3.94–3.82(m,2H),2.12(s,6H),1.56(d,J＝4.9Hz,6H),1.55(d,J＝4.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.3,142.3,133.3,129.9,125.7,117.6,116.2,111.8,103.2,26.9,20.9,20.8,20.7.
实施例18
通过联萘酚化合物(-)-11参与的甲酰基化反应制备(-)-棉酚，即(-)-gossypol。
Figure BDA0002047842240000381
反应如下：氮气氛围下，将浓度为1M的四氯化钛的二氯甲烷溶液(0.20mL,0.20mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(-)-11(92mg,0.20mmol)和1,1-二氯甲基甲基醚(72μL,0.8mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在0℃搅拌2小时后升至室温并继续搅拌3小时。将反应液缓慢倒入冰水浴冷却的浓度为2N的盐酸溶液中(10mL)，搅拌30分钟后混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(-)-gossypol的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(-)-gossypol，产量38mg，产率37％。[α]25 D＝-347.21°(c＝1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ15.15(s,2H),11.12(s,2H),7.79(s,2H),6.44(s,2H),5.85(s,2H),4.03–3.78(m,2H),2.16(s,6H),1.56(d,J＝6.9Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.6,156.1,150.5,143.3,134.1,133.7,129.8,118.2,116.0,114.7,111.8,27.8,20.4,20.3。
实施例19
在还原剂的存在下将萘醌化合物3还原制备得到萘酚类化合物3a。
Figure BDA0002047842240000382
反应如下：在室温下，向萘醌类化合物3(17.0g,0.05mol)的新蒸二氯甲烷溶液(80mL)中缓慢加入质量分数约为47％的三氟化硼乙醚溶液(27mL,0.10mol)和三乙基硅烷(15.9mL,0.1mol)。约30分钟加入完毕，所得溶液在室温下搅拌15小时。向反应液中加入去离子水(50mL)，充分搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪旋干后经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)，得到灰白色固体3a(16.0g,收率86％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),6.98(s,1H),6.18(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,6H),2.54(s,3H)。
实施例20
在配体和钯催化剂的存在下，通过萘的化合物3a参与的偶联反应制备联萘化合物(±)-8。膦配体L7的制备参考(Org.Lett.2012,14,2258-2261)。
Figure BDA0002047842240000391
反应如下：将萘酚化合物3a(166mg,0.51mmol)，双频哪醇联硼酸酯(78.7mg,0.31mmol)和磷酸钾(324mg,1.53mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)，脱气的去离子水(0.8mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.026mmol)和膦配体L7(17mg,0.052mmol)。反应体系在90℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(±)-8的洗脱剂浓缩旋干后得到白色固体(±)-8，产量70mg，产率56％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),7.10(s,2H),4.01(s,6H),4.00(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.1,151.5,143.8,133.5,133.0,127.8,123.9,120.9,117.7,94.0,61.3,60.4,55.7,20.4。
实施例21
将联萘酚化合物(±)-8转化为相应的三氟甲磺酸酯(±)-9。
Figure BDA0002047842240000392
反应如下：将三氟甲磺酸酐(0.21mL,1.27mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(±)-8(0.25g,0.51mmol)和三乙基胺(0.21mL,1.53mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中。在0℃搅拌1小时后，反应体系缓慢升至室温，然后在室温继续搅拌10小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，水层用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到浅灰色固体(±)-9(0.34g,88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,2H),7.50(s,2H),4.07(s,6H),4.02(s,6H),3.56(s,6H),2.20(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.3,151.7,142.0,137.0,135.5,127.6,123.6,123.4,118.8(q,J＝320.2Hz),116.4,102.3,61.5,60.7,56.1,20.7；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.3.
实施例22
在钯催化剂和膦配体的存在下，通过联萘化合物(±)-9与异丙基硼酸的偶联反应制备联萘化合物(±)-10。
Figure BDA0002047842240000401
反应如下：将联萘化合物(±)-9(76mg,0.10mmol)，异丙基硼酸(53mg,0.60mmol)和磷酸钾(127mg,0.60mmol)加入到10mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(2mL)，[Pd(cinnamyl)Cl]2(1.0mg,0.002mmol)和膦配体L5(1.6mg,0.004mmol)。反应体系在80℃搅拌15小时后冷却至室温。向反应体系中加入饱和食盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(±)-10的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(±)-10，产量30mg，产率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.43(s,2H),3.98(br s,7H),3.94(s,6H),3.57(s,6H),2.19(s,6H),1.56(d,J＝7.1Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,151.9,135.0,132.8,128.7,126.4,124.7,120.4,100.6,61.1,60.5,55.4,22.2,22.2,21.0。
实施例23
通过脱甲基反应，将联萘基化合物(±)-10转化为多羟基联萘酚(±)-11。
Figure BDA0002047842240000402
反应如下：氮气氛围下，将三溴化硼(0.11mL,1.20mmol)缓慢滴加到干冰/丙酮浴冷却的联萘基化合物(±)-10(109mg,0.20mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在-78℃搅拌一小时后缓慢升至-10℃，然后继续搅拌8小时。向反应液中缓慢加入甲醇(4mL)，搅拌30分钟后在20℃下减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体多羟基联萘酚(±)-11(83mg,90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,2H),7.49(s,2H),5.95(s,2H),5.40(s,2H),5.16(s,2H),3.94–3.82(m,2H),2.12(s,6H),1.56(d,J＝4.9Hz,6H),1.55(d,J＝4.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.3,142.3,133.3,129.9,125.7,117.6,116.2,111.8,103.2,26.9,20.9,20.8,20.7。
实施例24
通过联萘酚化合物(±)-11参与的甲酰基化反应制备棉酚的消旋体(±)-棉酚。
Figure BDA0002047842240000411
反应如下：氮气氛围下，将浓度为1M的四氯化钛的二氯甲烷溶液(0.20mL,0.20mmol)缓慢滴加到冰水浴冷却的联萘酚化合物(±)-11(92mg,0.20mmol)和1,1-二氯甲基甲基醚(72μL,0.8mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应体系在0℃搅拌2小时后升至室温并继续搅拌3小时。将反应液缓慢倒入冰水浴冷却的浓度为2N的盐酸溶液中(10mL)，搅拌30分钟后混合物用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。含有产物(±)-gossypol的洗脱剂浓缩旋干后得到淡黄色固体(±)-gossypol，产量38mg，产率37％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ15.15(s,2H),11.12(s,2H),7.79(s,2H),6.44(s,2H),5.85(s,2H),4.03–3.78(m,2H),2.16(s,6H),1.56(d,J＝6.9Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.6,156.1,150.5,143.3,134.1,133.7,129.8,118.2,116.0,114.7,111.8,27.8,20.4,20.3。
对比例
参考实施例5的关于化合物(+)-7制备方法，以目前文献中已报道的不同的手性膦配体作为配体，在手性配体和钯催化剂的存在下，通过萘甲醛化合物6a参与的偶联反应制备具有轴手性的联萘化合物(+)-7。
Figure BDA0002047842240000412
反应结果如表2所示：
表2
Figure BDA0002047842240000413
Figure BDA0002047842240000421

Claims (22)

1.一种化合物(+)-7的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-7即可；所述的手性配体为
Figure FDA0002047842230000011
Figure FDA0002047842230000012
其中，R为C1～C4的烷基、
Figure FDA0002047842230000013
n为0～5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
R中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述的n为0，1，2，3，4或5，优选0，1，2或3；
和/或，所述的R为
Figure FDA0002047842230000014
Figure FDA0002047842230000015
优选为
Figure FDA0002047842230000016
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为有机溶剂或，有机溶剂和水的混合溶剂；所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷；
和/或，所述的溶剂与化合物6的体积摩尔比为1L/mol-15L/mol，较佳地为2L/mol-10L/mol；
和/或，所述的碱为无机碱；所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种；所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾；所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，所述的碱与化合物6的摩尔比值为1.0～6.0；
和/或，所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中的一种或多种；
和/或，所述的钯催化剂与化合物6的摩尔比值为0.01～1；
和/或，所述的手性配体与化合物6的摩尔比值为0.01～1；
和/或，所述的双硼试剂为
Figure FDA0002047842230000021
中的一种或多种；
和/或，所述的双硼试剂与化合物6的摩尔比值为0.5～0.8；
和/或，所述的偶联反应的反应温度为50℃～100℃，优选为60℃～70℃。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物5与烷基化试剂RX进行如下所示的反应得到化合物6即可：
Figure FDA0002047842230000022
其中，X为Br、Cl或I；R的定义如权利要求1或2所述；
在化合物6的制备方法中，所述的溶剂优选为腈类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的腈类溶剂较佳地为乙腈或丙腈；所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
在化合物6的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物5的体积摩尔比较佳地为1L/mol-20L/mol，更佳地为5L/mol-10L/mol；
在化合物6的制备方法中，所述的无机碱优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中的一种或多种；所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，更优选为碳酸钾；所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属的磷酸盐优选为磷酸钠和/或磷酸钾；所述的碱金属的氢化物优选为氢化钠和/或氢化钾；
在化合物6的制备方法中，所述的无机碱与化合物5的摩尔比值优选为1.0～2.0；
在化合物6的制备方法中，所述的烷基化试剂RX与化合物5的摩尔比值优选为1.0～5.0，优选为1.0～1.5；
在化合物6的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为10℃～100℃，更优选为20℃～80℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在引发剂、溴代试剂和氧化剂的存在下，将化合物4进行如下所述的反应得到化合物5即可；所述的氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物；
Figure FDA0002047842230000031
其中，R1为
Figure FDA0002047842230000032
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂优选为腈类溶剂或卤代烷烃类溶剂；所述的腈类溶剂优选为乙腈和/或丙腈；所述的乙腈优选为超干乙腈；所述的卤代烷烃类溶剂优选为四氯化碳；
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂与化合物4的体积摩尔比优选为1L/mol-15L/mol，更优选为2L/mol-5L/mol；
在化合物5的制备方法中，所述的引发剂优选为AIBN和/或过氧化二苯甲酰；
和/或，在化合物5的制备方法中，所述的引发剂与化合物4的的摩尔比值优选为0.05～0.2；
在化合物5的制备方法中，所述的溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；
在化合物5的制备方法中，所述的溴代试剂与化合物4的的摩尔比值优选为1:1-1.5:1；
在化合物5的制备方法中，所述的氧化剂与化合物4的摩尔比值优选为2:1-10:1；
在化合物5的制备方法中，所述的反应温度优选为60℃～90℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：(a)在溶剂中，将化合物3与还原剂进行如下所示的反应得到化合物3a即可；(b)将步骤(a)所得的化合物3a与酰化试剂R1Y进行如下所示的反应得到化合物4即可；
Figure FDA0002047842230000041
其中，R1的定义如权利要求5所述；Y为Cl或Br；
步骤(a)中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；
步骤(a)中，所述的溶剂与化合物3的体积摩尔比为优选1L/mol～10L/mol，更优选为1L/mol～5L/mol；
步骤(a)中，所述的还原剂优选为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的组合物；所述的组合物中，所述的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的摩尔比较佳地为1:1～1:10；
步骤(a)中，所述的三乙基硅烷与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0；
步骤(a)中，所述的反应的反应温度优选为室温；
优选地，步骤(a)在反应完成后不进行后处理直接进行步骤(b)；
步骤(b)中，所述的溶剂及用量优选同步骤(a)；
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0；
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X的加入的温度为优选-5℃～5℃；
步骤(b)中，所述的反应的反应温度优选为室温。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure FDA0002047842230000042
在化合物3的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环；
在化合物3的制备方法中，所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比优选为0.5L/mol～15L/mol，更优选为0.5L/mol～10L/mol；
在化合物3的制备方法中，所述的化合物2与化合物1的摩尔比值优选为1.5～3；
在化合物3的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为0℃-50℃，更优选为15℃～30℃。
8.一种化合物(+)-8的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气、钯催化剂和酸的作用下，将如权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的化合物(+)-7进行如下所示的催化氢化反应得到化合物(+)-8即可；
Figure FDA0002047842230000051
其中，R的定义如权利要求1或2所述；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的溶剂优选为醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选为乙醇或甲醇；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-7的体积摩尔比优选为1L/mol-20L/mol，更优选为5L/mol-10L/mol；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的氢气的压力优选为1～50atm，更优选1～10atm；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的钯催化剂优选为附着在任何载体上的Pd催化剂，更优选Pd/C，Pd(OH)2/C和PdCl2中的一种或多种，最优选质量分数为15％的Pd(OH)2/C；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的钯催化剂与化合物(+)-7的质量比优选为1:1～1:20；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的酸优选为醋酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸和盐酸中的一种或多种；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的酸和所述的溶剂的体积比优选为1:1～1:20，更优选1:5～1:10；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为15℃～70℃，更优选为20℃～30℃。
9.一种化合物(+)-9的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如权利要求8所述的制备方法制备得到的化合物(+)-8与三氟甲磺酸酐进行如下所示的反应即可；
Figure FDA0002047842230000061
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚；
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-8的体积摩尔比优选为1L/mol～20L/mol，更优选为10L/mol～20L/mol；
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的碱优选为三乙基胺，二异丙基乙基胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二叔丁基吡啶，氢化钠和碳酸钾中的一种或多种，更优选三乙基胺；
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的碱与化合物(+)-8的摩尔比优选为1～6:1；
在化合物(+)-9的制备方法中，所述的三氟甲磺酸酐与化合物(+)-8的摩尔比优选为1～6:1。
10.一种化合物(+)-10的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的作用下，将如权利要求9所述的制备方法制备得到的化合物(+)-9与异丙基硼酸进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-10即可；所述的膦配体为
Figure FDA0002047842230000062
Figure FDA0002047842230000063
对映体中的一种或多种；
Figure FDA0002047842230000064
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的溶剂优选为芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂和砜类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷；所述的砜类溶剂优选为二甲亚砜；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-9的体积摩尔比优选为10L/mol～30L/mol，更优选为15L/mol～25L/mol；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的碱优选为无机碱；所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种；所述的碱金属的氢氧化物优选为强氧化钠和/或氢氧化钾所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾所述碱金属的碳酸盐优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种当所述的碱为磷酸钾时，所述的磷酸钾可为其水合物；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的碱与化合物(+)-10的摩尔比值优选为1.0～6.0；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的钯催化剂优选为Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3和[Pd(cinnamyl)Cl]2中的一种或多种；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的钯催化剂与化合物(+)-9的摩尔比值优选为0.001～0.1；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的膦配体与化合物(+)-9的摩尔比值优选为0.001～0.2；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述异丙基硼酸与化合物(+)-9的摩尔比值优选为2.0～9.0；
在化合物(+)-10的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为80℃～150℃，更优选为80℃～90℃。
11.一种化合物(+)-11的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在三溴化硼的作用下，将如权利要求10所述的制备方法制备得到的化合物(+)-10进行如下所示的反应得到化合物(+)-11即可；
Figure FDA0002047842230000071
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚；
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-10的体积摩尔比优选为10L/mol-30L/mol，更优选为10L/mol-25L/mol；
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的三溴化硼与化合物(+)-10的摩尔比值优选为2～18；
在化合物(+)-11的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为-78℃～20℃，更优选为-20℃～0℃。
12.一种(+)-棉酚的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如权利要求11所述的制备方法制备得到的化合物(+)-11与1,1-二氯甲基甲基醚进行如下所述的反应得到(+)-棉酚即可；
Figure FDA0002047842230000081
在(+)-棉酚制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚；
在(+)-棉酚制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-11的体积摩尔比优选为5L/mol～30L/mol，更优选为10L/mol～25L/mol；
在(+)-棉酚制备方法中，所述的路易斯酸优选为四氯化钛或四氯化锡；
在(+)-棉酚制备方法中，所述的路易斯酸与化合物(+)-11的摩尔比值优选为1～8；
在(+)-棉酚制备方法中，所述的1,1-二氯甲基甲基醚与化合物(+)-11的摩尔比值优选为2～10；
在(+)-棉酚制备方法中，所述的反应的反应温度优选为-78℃～20℃，更优选为-20℃～0℃。
13.一种化合物(-)-7的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(-)-7即可；
所述的手性配体为
Figure FDA0002047842230000091
所述的反应的方法中除手性配体外的条件同权利要求1-7任一项所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000092
其中，R的定义如权利要求1或2所述。
14.一种化合物(-)-8的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气和钯催化剂的作用下，将如权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的化合物(-)-7进行如下所示的催化氢化反应得到化合物(-)-8即可；所述的反应的方法中的条件同权利要求8所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000093
其中，R的定义如权利要求1或2所述。
15.一种化合物(-)-9的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如权利要求14所述制备的化合物(-)-8与三氟甲磺酸酐进行如下所示的反应即可；所述的反应的方法中的条件同权利要求9所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000101
16.一种化合物(-)-10的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的作用下，将如权利要求15所述制备的化合物(-)-9与异丙基硼酸进行如下所示的偶联反应得到化合物(-)-10即可；所述的膦配体为
Figure FDA0002047842230000102
Figure FDA0002047842230000103
对映体中的一种或多种；所述的反应的方法中的条件同权利要求10所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000104
17.一种化合物(-)-11的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在三溴化硼的作用下，将如权利要求16所述制备的化合物(-)-10进行如下所示的反应得到化合物(-)-11即可；所述的反应的方法中的条件同权利要求11所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000105
18.一种(-)-棉酚的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如权利要求17所述制备得到的化合物(-)-11与1,1-二氯甲基甲基醚进行如下所述的反应得到(-)-棉酚即可；所述的反应的方法中的条件同权利要求12所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000111
19.一种化合物(±)-8的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的作用下，将化合物3a和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(±)-8即可；所述的反应的方法中除配体以外的条件同权利要求1-3任一项所述的化合物(+)-7的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000112
20.一种(±)-棉酚的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如权利要求19所述的制备方法制备得到的化合物(±)-8进行如下所示的反应即可；所述的反应的方法中的条件同权利要求9-12任一项所述的制备方法中的条件；
Figure FDA0002047842230000113
21.化合物3,3a,4a,5,6,(+)-7,(-)-7,(+)-8,(-)-8,(±)-8,(+)-9,(-)-9,(±)-9：
Figure FDA0002047842230000114
Figure FDA0002047842230000121
其中，R的定义如权利要求1或2所述。
22.一种化合物4的制备方法，所述的反应的方法中的条件如权利要求6所述；
Figure FDA0002047842230000131
CN201910364803.8A 2019-04-30 2019-04-30 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 Active CN111848374B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910364803.8A CN111848374B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910364803.8A CN111848374B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848374A true CN111848374A (zh) 2020-10-30
CN111848374B CN111848374B (zh) 2022-06-21

Family

ID=72965759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910364803.8A Active CN111848374B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848374B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903257A (zh) * 2019-12-18 2020-03-24 厦门本素药业有限公司 一种苯基异丝氨酸盐酸盐及其中间体的合成方法
CN114751937A (zh) * 2022-04-27 2022-07-15 宁波赜军医药科技有限公司 一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用
CN115536496A (zh) * 2022-09-27 2022-12-30 江苏度未生物工程科技有限公司 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101475454A (zh) * 2008-12-05 2009-07-08 山东恒利达生物科技有限公司 一种不育剂的仿生合成方法
CN105884634A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 棉酚衍生物和它们的制备,在农药上的应用及抗癌活性

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101475454A (zh) * 2008-12-05 2009-07-08 山东恒利达生物科技有限公司 一种不育剂的仿生合成方法
CN105884634A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 棉酚衍生物和它们的制备,在农药上的应用及抗癌活性

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. I. MEYERS 等: "An Oxazoline Based Approach to (S)-Gossypol", 《TETRAHEDRON》 *
MARGARET A. BRIMBLE 等: "Suzuki–Miyaura homocoupling of naphthyl triflates using bis(pinacolato)diboron: approaches to the biaryl skeleton of crisamicin A", 《ORG.BIOMOL.CHEM.》 *
PETER C.MELTZER 等: "A Regioselective Route to Gossypol Analogues: The Synthesis of Gossypol and 5,5"-Didesisopropyl-5,5"-diethylgossypol", 《J.ORG.CHEM.》 *
徐广庆 等: "发展高效的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应及其合成应用", 《有机化学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903257A (zh) * 2019-12-18 2020-03-24 厦门本素药业有限公司 一种苯基异丝氨酸盐酸盐及其中间体的合成方法
CN114751937A (zh) * 2022-04-27 2022-07-15 宁波赜军医药科技有限公司 一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用
CN115536496A (zh) * 2022-09-27 2022-12-30 江苏度未生物工程科技有限公司 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法
CN115536496B (zh) * 2022-09-27 2023-12-15 江苏度未生物工程科技有限公司 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848374B (zh) 2022-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103087028B (zh) 制备奈必洛尔的方法
DK2861554T3 (en) Improved process for the preparation of treprostinil and its derivatives
CN111848374B (zh) 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
CN108659041B (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途
CN105728046B (zh) 一种钌金属烯烃复分解催化剂及其制备和应用方法
Rensburg et al. Enantioselective synthesis of flavonoids. Part 3. 1 trans-and cis-Flavan-3-ol methyl ether acetates
CN111574450B (zh) 一种新型手性联苯类季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN113248467A (zh) 一种西瓜酮的制备方法
CN102030648A (zh) 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法
CN102344431B (zh) 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
CN102164906A (zh) 用于制备奈必洛尔的方法
Shao et al. Asymmetric synthesis of (R)-and (S)-4-(substituted benzyl) dihydrofuran-2 (3H)-ones: an application of the ruthenium-binap complex-catalysed asymmetric hydrogenation of alkylidenesuccinic acids
CN111217809B (zh) 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用
Xu et al. Efficient synthesis and resolution of meta-substituted inherently chiral aminocalix [4] arene derivatives
CN113754619B (zh) 一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法
Antus et al. Circular dichroism and absolute configuration of Aza‐and Thiaflavanones
CN113461643A (zh) 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法
CN106977377A (zh) 一种7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法
Phukan et al. Regioselective alkylation of phenol with cyclopentanol over montmorillonite K10: An efficient synthesis of 1-(2-cyclopentylphenoxy)-3-[(1, 1-dimethylethyl) amino] propan-2-ol {(S)-penbutolol}
Li et al. Enantioselective total synthesis of chiricanine B
CN102898397B (zh) (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法
CN113262816B (zh) 一种催化体系及其用于合成苯并[1,2-b:4,5-b’]二苯并呋喃的方法
CN114213483B (zh) 一种海洋黄酮糖苷的制备方法
CN109970697B (zh) 手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法
TAMOTO et al. Elucidation of the racemization mechanism of the α-hydroxy ketone moiety (C9-position) of optically active anthracyclinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant