CN101475454A - 一种不育剂的仿生合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种不育剂的仿生合成方法，该方法以2－异丙基－3，4－二甲氧基－苯甲醛为起始原料，经过缩合、环化与皂化等反应后，最终制得可作为雄性不育剂的棉酚；该方法改变了只能从天然棉植株中提取制得棉酚的现状，开创了一条人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚纯度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的合成，具体涉及一种不育剂棉酚的仿生合成方法。
背景技术
棉酚是锦葵科植物草棉、树棉或陆地棉成熟种子、根皮中所含有的一种多元酚类物质，具有抑制精子发生和精子活动的作用，其作用部位在睾丸生精上皮，以精子细胞和精母细胞最为敏感，因此现在一般作为一种有效的男用避孕药或外用杀精子剂来使用。
传统的棉酚生产方法是使用棉籽或棉籽粉作为提取原料，利用棉酚可溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶剂的特点，将其从原料中提取出来，采用这种方法后，由于提取效率的低下，其提取率仅能达到0.5％，且所得的棉酚纯度不高其中含不可避免的混有有机溶剂，对于棉酚的后期利用带来了较大的不便。而现有国内外的文献资料中，还没有报道过其他的棉酚生产工艺，国内外的各种研究机构也从未提出过采用人工合成的方法制得棉酚的工艺方法，国外在50年代所作的合成工作，其目的完全是为了验证棉酚的化学结构，而且合成的是棉酚的降解产物，以反推棉酚结构的正确性，其研究的成果依然无法采用现有的技术人工合成棉酚。人工提取法生产棉酚系将棉籽仁加75-78％丙酮浸泡。将0.5％棉酚浸出液加冰醋酸沉析放置，可形成醋酸棉酚粗粉，收率<5％，可见现有的人工提取方法收率极低，无法取得工业化生产的目的。可见急需提供一种人工合成棉酚的工艺。
发明内容
针对现有棉酚生产工艺单一，无法人工合成的弊端，本发明提供一种人工合成不育剂—棉酚的工艺方法，该方法以2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛为起始原料，经缩合、环化与皂化过程得到3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚；再经回流、重结晶、氧化、双聚和甲基化，制成棉酚六甲基醚和阿朴棉酚六甲基醚，经去甲基化制成阿朴棉酚，然后与二苯基甲脒反应后再经水解等九步反应，最终合成棉酚；采用这种工艺方法，成功的采用人工合成的方法制得了棉酚，且所得的棉酚纯度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大的提高。
本发明所采用的具体合成工艺如下：
I→II，缩合反应
将1份NaOH溶于7.5-8.5份的无水苯中，制成苛性碱苯溶液，将7-8份的丁二酸二乙酯和2.5-3.5份的2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于13-14份的苯中，然后在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液；将混合物在在45-55℃加热0.5-1.5h后，加入0.1-0.3份的乙醇；冷却后加入适量水，用乙醚萃取；将水相酸化后，再用乙醚萃取；合并两份乙醚萃取液，用64-66份4-7％的碳酸钠水溶液萃取；水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在干燥剂上面干燥，蒸发掉乙醚，可得油状半醚产品(II)；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
取上述制成的半醚产品(II)1份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4.6份的醋酸酐和0.15-0.25份的醋酸钠，回流3-5h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用7.1-7.2份的4-7％的碳酸钠溶液处理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥剂上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚，即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)，将III用24-25份的甲醇和24-25份的10％NaOH进行皂化处理，回流2.5-3.5h，用蒸汽浴去除甲醇，水相用稀盐酸化后得3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将1份氢化铝锂溶于48-52份无水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1.1-1.2份的3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，使混合物回流80-110min，放置10-15h；向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化，两相分离后，乙醚相水洗两次并在干燥剂上面干燥，用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
取1份吸附了钯的活性碳置于230-235份的甲醇中，向其中加入3-3.5份的(V)并再次添加430-435份的甲醇；将1-2滴浓盐酸加到6.5-6.8份的水中，加到上述的甲醇溶液中，在低压氢化器中加氢处理20-25min；加入干燥剂并抽滤；用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将1份上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃-215℃，持续15-25min，产物在苯-甲醇中重结晶，制得产物双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述产品VII溶于1-1.5份纯化过的二氧杂环己烷中，加0.15-0.25份10％KOH的溶液，再加0.04-0.045份的硫酸二甲酯；在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验反应体系呈中性或微酸性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在干燥剂上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷，残余物用1份的乙醚溶解，得阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在反应容器中放入阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，将三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入，将反应容器在水浴加热35-45min，反应完成后，将混合物蒸馏除去CH3Br，用10％的氢氧化钠水解产物，用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥剂干燥，蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入1份N，N′二苯基甲脒和0.7-0.75份的阿朴棉酚，混合均匀，于120-135℃加热5-7小时，同时加15-18mL 10％的氢氧化钠水溶液，将反应产生的苯胺，用蒸汽蒸馏掉；溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取双苯胺基棉酚，之后先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤；将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
取1份双苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸体积比1:1的混合液中悬浮，冷却至18～20℃，在搅拌下加1.5-1.8份的浓硫酸。稍后加4-4.5份的蒸馏水，混合后静置10min，沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干即可得到醋酸棉酚(XI)；
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法：
在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0.003％的亚硫酸氢钠溶液，加0.08-0.085份的醋酸棉酚，摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤；减压蒸馏到原乙醚量的1/3，加原乙醚量的2/3的95％的乙醇，冷却至15～20℃，之后再用冰水冷却并搅拌，放置10-15min后过滤，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1:3)混合物洗涤，最后用己烷洗涤，干燥后即可得到纯棉酚。
采用上述完整的工艺，完成了由2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛为起始原料，经过缩合、环化与皂化等反应后，最终制得可作为雄性不育剂的棉酚，从而解决了现有技术中只能从天然棉植株中提取制得棉酚的现状，开创了一条人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚纯度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大的提高。同时由于每个步骤中均相应的产物产生，推进了棉酚合成方法的进步，为人工合成棉酚提供了强有力的支持，也为棉酚合成的产业化奠定了良好的基础，较之人工提取法，本发明的收率、生产量以及资源利用等，均有极大的优势。
在上述的合成工艺中所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁或其混合物；所述的酸化过程采用稀盐酸酸化，采用上述的选择后可以更好的适应反应的需要，且可适应不同生产工艺的要求。所提及的溶液百分比均为重量百分比；所述的缩合反应器和其他反应器均采用现有该类型反应的常用反应器。
而所述X→XI水解制醋酸棉酚过程中，将所得的醋酸棉酚在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀，所述从醋酸棉酚制成纯棉酚方法中，最终产物先在室温干燥，然后在70℃的真空干燥箱中干燥14-16h。采用上述的附加工艺后，可以使得制得的棉酚更加纯净，且可以有效的提高最终产物的纯度和得率。
综上所述，采用本发明所述工艺，实现了棉酚这一不育剂的人工仿生合成，为棉酚的生产提供了更加实用的方法，也为棉酚的继续研究和利用提供了有利的保障，由于该方法适合于工厂化生产，可以更好的适应市场的需要，为企业带来更好的经济效益和发展前景，也为棉酚相关产业的发展注入了活力。
具体实施方式
实施例1
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤：
I→II，缩合反应
将3.8g NaOH溶于30mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液，将27g丁二酸二乙酯和11g2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于50mL苯中，然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液。将混合物在50℃加热1h后，加0.75mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250mL 5％的碳酸钠水溶液萃取。水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得14.2g油状半醚产品(II)，产率80％；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14.2g，并加63.5mL醋酸，63.5mL醋酸酐和3g醋酸钠。回流4h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100mL 5％的碳酸钠处理，所得水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)。将III用350mL甲醇和350mL 10％NaOH进行皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6g 86％3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将4g氢化铝锂溶于200mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4.5g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚，使混合物回流90min，放置过夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水硫酸钠上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得3.9g产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)(产率93％)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
0.15g吸附了钯的活性碳置于35mL甲醇中，向其中加入0.5g(V)在65mL甲醇中的溶液。将1滴浓盐酸加到1mL水中，加到上面甲醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理20min。加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得0.192g 3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将0.2g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃。温度可升至215℃，持续20min。产物可在苯-甲醇中重结晶，制得产物VII。得到双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述所得产品VII溶于25mL纯化过的二氧杂环己烷中，加5mL含有0.49g KOH的溶液，再加1.1g硫酸二甲酯，(CH3O)2SO2。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验体系呈中性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用25mL乙醚溶解。得0.1g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40min，反应完成后，将混合物蒸流除去CH3Br，用少量10％的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入7g N，N′二苯基甲脒及5g阿朴棉酚，混合均匀。于130℃加热六小时，加16mL 10％的氢氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H5NH2，用蒸汽蒸馏掉。溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚，先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
称5g双苯胺基棉酚，在75mL乙醚和75mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18～20℃，在搅拌下加9mL浓硫酸。稍后加20mL蒸馏水，混合后静置10min，沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)；
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下：
在分液漏斗中加入60mL乙醚和120mL含有0.035g亚硫酸氢钠的蒸馏水，加5g醋酸棉酚。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20mL，加40mL 95％的乙醇，冷却至15～20℃，加30g冰。10min后加10mL冰水。搅拌，放置10min后用古氏漏斗过滤，用1:1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1:3)混合物洗，最后用己烷洗涤。先在室温干燥，然后在70℃的真空干燥箱中干燥16h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中保存。所得棉酚经检测，其纯度为99.60％左右。
实施例2
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤：
I→II，缩合反应
将3.8g NaOH溶于30mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液。将27g丁二酸二乙酯和11g2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于50mL苯中。然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液。将混合物在45℃加热1.5h后，加0.75mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250mL 6％的碳酸钠水溶液萃取。水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得14.2g油状半醚产品(II)；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14.2g，并加63.5mL醋酸，63.5mL醋酸酐和3g醋酸钠。回流5h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100mL 5％的碳酸钠处理，所得水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)。将III用350mL甲醇和350mL 10％NaOH进行皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将4g氢化铝锂溶于200mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4.5g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚，使混合物回流80min，放置过夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水硫酸钠上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得3.9g产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
0.15g吸附了钯的活性碳置于35mL甲醇中，向其中加入0.5g(V)在65mL甲醇中的溶液。将1滴浓盐酸加到1mL水中，加到上面甲醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理15min。加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得0.192g 3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将0.2g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃。温度可升至215℃，持续20min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述所得产品VII溶于25mL纯化过的二氧杂环己烷中，加5mL含有0.49g KOH的溶液，再加1.1g硫酸二甲酯，(CH3O)2SO2。在回流条件下加热使反应完成((用石蕊试纸检验呈中性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用25mL乙醚溶解。得0.1g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40min，反应完成后，将混合物蒸流除去CH3Br，用少量10％的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入7g N，N′二苯基甲脒及5g阿朴棉酚，混合均匀。于130℃加热六小时，加16mL 10％的氢氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H5NH2，用蒸汽蒸馏掉。溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚，先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
称5g双苯胺基棉酚，在75mL乙醚和75mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18～20℃，在搅拌下加9mL浓硫酸。稍后加20mL蒸馏水，混合后静置10min，沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)；
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下：
在分液漏斗中加入60mL乙醚和110mL含有0.035g亚硫酸氢钠的蒸馏水，加5g醋酸棉酚。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20mL，加40mL 95％的乙醇，冷却至15～20℃，加30g冰。10min后加10mL冰水。搅拌，放置20min后用古氏漏斗过滤，用1:1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1:3)混合物洗，最后用己烷洗涤。先在室温干燥，然后在70℃的真空干燥箱中干燥17h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中保存。所得棉酚经检测，其纯度为99.6％左右。
实施例3
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤：
I→II，缩合反应
将3.8g NaOH溶于30mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液。将27g丁二酸二乙酯和11g2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于50mL苯中。然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液。将混合物在55℃加热1h后，加0.75mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250mL5％的碳酸钠水溶液萃取。水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得14.2g油状半醚产品(II)；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14.2g，并加63.5mL醋酸，63.5mL醋酸酐和3g醋酸钠。回流4h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100mL 5％的碳酸钠处理，所得水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)。将III用350mL甲醇和350mL 10％NaOH进行皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将4g氢化铝锂溶于200mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4.5g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚，使混合物回流110min，放置14h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水硫酸钠上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得3.9g产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
0.15g吸附了钯的活性碳置于35mL甲醇中，向其中加入0.5g(V)在65mL甲醇中的溶液。将1滴浓盐酸加到1mL水中，加到上面甲醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理25min。加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得0.192g 3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将0.2g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃。温度可升至215℃，持续20min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述所得产品VII溶于25mL纯化过的二氧杂环己烷中，加5mL含有0.49g KOH的溶液，再加1.1g硫酸二甲酯，(CH3O)2SO2。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验呈中性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用25mL乙醚溶解。得0.1g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40min，反应完成后，将混合物蒸流除去CH3Br，用少量10％的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入7g N，N′二苯基甲眯及5g阿朴棉酚，混合均匀。于130℃加热六小时，加16mL 10％的氢氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H5NH2，用蒸汽蒸馏掉。溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚，先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
称5g双苯胺基棉酚，在75mL乙醚和75mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18～20℃，在搅拌下加9mL浓硫酸。稍后加20mL蒸馏水，混合后静置30min，沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)；
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下：
在分液漏斗中加入60mL乙醚和130mL含有0.035g亚硫酸氢钠的蒸馏水，加5g醋酸棉酚。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20mL，加40mL 95％的乙醇，冷却至15～20℃，加30g冰。10min后加10mL冰水。搅拌，放置10min后用古氏漏斗过滤，用1:1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1:3)混合物洗，最后用己烷洗涤。先在室温干燥，然后在70℃的真空干燥箱中干燥18h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中保存。所得棉酚经检测，其纯度为99.60％左右。
实施例4
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤：
I→II，缩合反应
将4g NaOH溶于30mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液。将28g丁二酸二乙酯和12g 2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于52.5mL苯中。然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液。将混合物在50℃加热1h后，加0.8mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250mL 4％的碳酸钠水溶液萃取。水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得14.88g油状半醚产品(II)；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14.88g，并加67mL醋酸，67mL醋酸酐和3g醋酸钠。回流5h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用102mL 4％的碳酸钠处理，所得水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)。将III用345mL甲醇和345mL 10％NaOH进行皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得11.2g的3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将3g氢化铝锂溶于150mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入3.4g 3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚，使混合物回流110min，放置15h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水硫酸镁上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得2.93g产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
0.3g吸附了钯的活性碳置于70mL甲醇中，向其中加入1g(V)在128mL甲醇中的溶液。将1滴浓盐酸加到1mL水中，加到上面甲醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理20min。加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得0.38g 3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将0.2g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃。温度可升至215℃，持续20min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将产品VII溶于50mL纯化过的二氧杂环己烷中，加10mL10％的KOH的溶液，再加2.2g硫酸二甲酯，(CH3O)2SO2。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验呈微酸性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用50mL乙醚溶解，阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入30g阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40min，反应完成后，将混合物蒸流除去CH3Br，用少量10％的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入14g N，N′二苯基甲脒及10g阿朴棉酚，混合均匀。于120℃加热7小时，反应同时加30mL 10％的氢氧化钠水溶液；将反应产生的苯胺用蒸汽蒸馏掉；溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取双苯胺基棉酚，先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤，将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
称10g双苯胺基棉酚，在145mL乙醚和145mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18-20℃，在搅拌下加18mL浓硫酸。稍后加40mL蒸馏水，混合后静置15min，沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)。所得醋酸棉酚经检测，其纯度为99％以上。
从上述各个实施例可以看到，采用本方法制得的棉酚或醋酸棉酚，其纯度都远高于采用现有的提取工艺，且更加方便可行。
Claims (7)
1.一种不育剂的仿生合成方法，其特征在于：所采用的具体合成工艺如下：
2.根据权利要求1所述的不育剂的仿生合成方法，其特征在于：其中每个步骤具体操作如下：其中各成分均为重量份，
I→II，缩合反应
将1份Na OH溶于7.5-8.5份的无水苯中，制成苛性碱苯溶液；将7-8份的丁二酸二乙酯和2.5-3.5份的2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于13-14份的苯中，然后在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述混合液；将混合物在在45-55℃加热0.5-1.5h后，加入0.1-0.3份的乙醇；冷却后加入适量水，用乙醚萃取；将水相酸化后，再用乙醚萃取；合并两份乙醚萃取液，用64-66份4-7％的碳酸钠水溶液萃取；水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在干燥剂上面干燥，蒸发掉乙醚，可得油状半醚产品(II)；
II→III，IV，环化与皂化，形成萘环结构
取上述制成的半醚产品(II)1份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4.6份的醋酸酐和0.15-0.25份的醋酸钠，回流3-5h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用7.1-7.2份的4-7％的碳酸钠溶液处理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥剂上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚，即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-3-萘甲酸(III)，将III用24-25份的甲醇和24-25份的10％NaOH进行皂化处理，回流2.5-3.5h，用蒸汽浴去除甲醇，水相用稀盐酸化后得3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)；
IV→V，还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
将1份氢化铝锂溶于48-52份无水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1.1-1.2份的3-羧基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(IV)，使混合物回流80-110min，放置10-15h；向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化，两相分离后，乙醚相水洗两次并在干燥剂上面干燥，用蒸汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得产品3-羟甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(V)；
V→VI，生成3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚
取1份吸附了钯的活性碳置于230-235份的甲醇中，向其中加入3-3.5份的(V)并再次添加430-435份的甲醇；将1-2滴浓盐酸加到6.5-6.8份的水中，加到上述的甲醇溶液中，在低压氢化器中加氢处理20-25min，加入干燥剂并抽滤；用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30～60℃)重结晶，得3-甲基-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1-萘酚(VI)；
VI→VII，偶合生成双萘化合物
将1份上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150℃-215℃，持续15-25min，产物在苯-甲醇中重结晶，制得产物双萘化合物(VII)；
VII→VIII合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述产品VII溶于1-1.5份纯化过的二氧杂环己烷中，加0.15-0.25份10％KOH的溶液，再加0.04-0.045份的硫酸二甲酯；在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验呈中性或微酸性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在干燥剂上干燥，然而用蒸汽浴除掉二氯甲烷，残余物用1份的乙醚溶解，得阿朴棉酚六甲基醚(VIII)；
VIII→IX，与B Br3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在反应容器中放入阿朴棉酚六甲基醚(VIII)，将三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗缓慢加入，将反应容器在水浴加热35-45min，反应完成后，将混合物蒸馏除去CH3Br，用10％的氢氧化钠水解产物，用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥剂干燥，蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX；
IX→X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入1份N，N′二苯基甲脒和0.7-0.75份的阿朴棉酚，混合均匀，于120-135℃加热5-7小时，同时加15-18mL 10％的氢氧化钠水溶液，将反应产生的苯胺，用蒸汽蒸馏掉；溶液冷却后，将未反应的N，N′-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取双苯胺基棉酚，之后先用10％的醋酸洗涤，再用5％的醋酸洗涤，最后用水洗涤；将有机相用氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X)；
X→XI，水解制醋酸棉酚
取1份双苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸体积比1：1的混合液中悬浮，冷却至18～20℃，在搅拌下加1.5-1.8份的浓硫酸，稍后加4-4.5份的蒸馏水，混合后静置10min，沉淀出醋酸棉酚，过滤并抽干即可得到醋酸棉酚(XI)；
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法：
在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0.003％的亚硫酸氢钠溶液，加0.08-0.085份的醋酸棉酚，摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤；减压蒸馏到原乙醚量的1/3，加原乙醚量的2/3的95％的乙醇，冷却至15～20℃，之后再用冰水冷却并搅拌，放置10-15min后过滤，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1：3)混合物洗涤，最后用己烷洗涤，干燥后即可得到纯棉酚。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁或其混合物。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的酸化过程采用稀盐酸酸化。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述X→XI水解制醋酸棉酚过程中，将所得的醋酸棉酚在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述从醋酸棉酚制成纯棉酚方法中，最终产物先在室温干燥，然后在70℃的真空干燥箱中干燥14-16h。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的碳酸钠溶液其重量百分比为5％。
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