CN100488949C - N-取代基－4－哌啶醇的合成方法 - Google Patents
N-取代基－4－哌啶醇的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
N-取代基-4-哌啶醇的合成方法涉及一种N-取代基-4-哌啶醇(I)的制备方法，式中R为C1～C8的烷基、苄基或苯乙基，其合成方法包括以下步骤：(1)将伯胺加入丙烯酸乙酯，反应得二次加成物(2)向二次加成产物中加入环合剂，环合结束后加入浓盐酸，成盐脱羧得N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐(3)在质子性溶剂中用大孔型阳离子交换树脂体系还原N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，调节pH值，提取得到N-取代基-4-哌啶醇。(4)回收树脂，处理后循环再利用。本发明所用初始原料来源广泛、反应条件温和，操作简单，生产成本低，各步收率较高，是一种很有工业应用前景的制备N-取代基-4-哌啶醇的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种N—取代基—4—哌啶醇的制备方法，这些化合物用作制备药物的有效成分，属于制药技术领域。
背景技术
N—取代基—4—哌啶醇是重要的药物中间体，广泛应用于各种药物的合成，如临床治疗使用较多的抗皮肤过敏药氯雷他定、阿扎他定、二苯拉林、赛庚啶、开思亭；抗哮喘药酮替芬；高铁血红蛋白血症用药盐酸丙哌维林片。
目前报道较多的是通过还原相应的哌啶酮来合成此类化合物。原料哌啶酮主要是通过双酯缩合、成盐、水解、中和等反应制得，反应步骤较多，中间产物处理复杂，产品损耗较多，收率较低。在还原方法上，采用催化氢化法还原一般产率较高，但需在高温、高压条件下催化加氢，对设备要求高，工艺过程中也存在一定的危险性；采用LiAlH4作还原剂，虽然反应速度快，产率高，但价格高昂，需在无水环境下操作，无法工业化推广；采用NaBH4作还原剂，价格相对于LiAlH4降低了很多，反应条件较温和，工业操作方便，但产率较低，且还原时NaBH4的需要量较大，使生产成本提高。
另有文献Helv Chem Acta，1966，49(1)690-695报道以吡咯并[1，2—α]吡啶酮为原料经还原得4—哌啶醇后再与碘化物发生取代反应得相应的目标化合物，此法其原料制备较复杂，还原收率较低，而且取代所用的碘化物价格也较贵，不适合工业化推广。
发明内容
技术问题：本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种经济、高效、快捷地合成N-取代基—4—哌啶醇的方法。
技术案：本发明是先以1).将伯胺加入丙烯酸乙酯，反应得二次加成物，2).向二次加成产物中加入环合剂，环合结束后加入浓盐酸，成盐脱羧得N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，3).在质子性溶剂中用NaBH4-Amberlyst-15(H+)体系还原N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，调节pH值，提取得到N-取代基-4-哌啶醇，4).回收树脂，处理后循环再利用。
本发明的方法通过以下技术方案实现：
(1)双酯的制备
将溶剂与丙烯酸乙酯的混合液升温至60—70℃，向其中滴加伯胺，滴加完毕后保温1-2小时，常压蒸馏回收低沸物后得高沸点的二次加成产物。其反应式为：
所说的溶剂主要选自三乙胺、1，4—二氧六环或四氢呋喃的一种；参加反应的各物料的摩尔比为：伯胺：丙烯酸乙酯＝(1:2.5～3)。
(2)N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐的制备
将二次加成产物、环合剂、溶剂放入反应瓶中，加热回流至反应体系中蒸气温度接近溶剂沸点温度，反应中用分水器不断地将乙醇与溶剂的混合液分出，冷却，加入浓盐酸静置半小时，将反应物倒入分液漏斗中，分出有机层，水层加热回流脱羧至FeCl3试验不变色，经过一定的后处理，得N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品，用乙醇-丙酮按一定比例的混合液重结晶2～3次得高纯度的N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐。其反应式为：
所说的溶剂主要选自苯、甲苯、对甲苯中的一种；所用的环合剂主要选自钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；适当的后处理是指脱羧结束后减压蒸去酸水至稠状，加入乙醇加热溶解后过滤，将滤液蒸至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮，有大量白色固体析出，过滤烘干得N—取代基—4—哌啶酮盐酸盐的粗产品；重结晶所用的混合溶剂为：乙醇：丙酮＝(1：2.5～3)；参加反应的各物料的摩尔比为：双酯：环合剂＝(1：1.5～2)。
(3)N-取代基-4-哌啶醇的制备
将N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于溶剂中，加入大孔树脂搅拌混匀，将NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，常温下反应30—40分钟，加入稀盐酸水解，调节pH，抽滤，用溶剂洗涤滤渣，合并滤液，蒸馏浓缩，用混合溶剂提取浓缩液，合并提取液，无水Na2SO4干燥，减压回收提取剂得N-取代基-4-哌啶醇。其反应式为：
所用的溶剂主要选自乙醇、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚其中的一种；提取剂为乙酸乙酯与乙醇按5：1混合的配比液；参加反应的各物料的摩尔比为：N—取代基—4—哌啶酮盐酸盐：NaBH4＝(1：2～2.5)；每摩尔哌啶酮需50～60g大孔树脂。
(4)回收树脂，处理后循环再利用
水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3MNaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，与新鲜树脂按一定比例混合可循环使用。
回收处理过的树脂与新鲜树脂按3：1配比循环使用效果较好。
有益效果：本发明与现有技术比较具有的优点是：(1)双酯合成时，加入适当的溶剂如三乙胺、1，4—二氧六环或四氢呋喃，双加成产物的收率有了较大的提高；后处理只需减压蒸去低沸物避免了高真空蒸馏，同时回收的低沸物可循环使用，节约原料；(2)浓盐酸的加入既能成盐又为脱羧提供了酸性环境，高效快捷地合成N—取代基—4—哌啶酮盐酸盐的粗产品，无需纯化，可直接用于下步还原反应；(3)采用NaBH4-Amberlyst-15(H+)体系还原哌啶酮的盐酸盐，反应条件温和，速度较快，产物收率较高，还原剂NaBH4的用量也有所减少，节约了生成成本；(4)用过的树脂可回收经过处理后与新鲜树脂混合再利用，降低了生成成本。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1
(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的三乙胺加入反应瓶中，加热升温至70℃，恒温搅拌下通入干燥的甲胺气体，通气3h后搅拌片刻，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温120℃/3mmHg，无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量为92.3％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)甲胺212.4g，收率84.6％。
(2)将5ml的乙醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml甲苯，加热至回流，搅拌下将上述制备的25g双酯与30ml甲苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将甲苯与乙醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近110℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现大量的白色固体，过滤，滤饼用乙醇—丙酮的混合液重结晶后得白色针状晶体N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐13.2g，熔点88—90℃，收率87.8％。
(3)将7.5g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml乙醇中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5：1比例混合的体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，回收萃取液，收集102℃/25mmHg的馏分5.2g，收率85.1％。
实施例2
(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的1，4—二氧六环加入反应瓶中，加热升温至70℃，搅拌下慢慢滴加36g乙胺，滴加完毕后保温搅拌1h，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温120℃/3mmHg。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量为90.6％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)乙胺173.4g，收率80.3％。
(2)将5ml的甲醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml甲苯，加热至回流，搅拌下将上述制备的27g双酯与30ml甲苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将甲苯与醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近110℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现白色固体，过滤，滤饼用乙醇—丙酮的混合液重结晶后得白色针状晶体N-乙基-4-哌啶酮盐酸盐14.8g，熔点98～100℃，收率89.2％
(3)将8.3g N-乙基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml一甘醇二甲醚中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，一甘醇二甲醚(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收一甘醇二甲醚，用乙酸乙酯与乙醇按5：1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102～103℃/11mmHg的馏分5.6g，收率86.6％。
实施例3
(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的四氢呋喃加入反应瓶中加热升温至60℃，搅拌下慢慢滴加85.6g苄胺，滴加完毕后保温搅拌1h，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温130℃/3mmHg。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量90.8％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)苄胺238.0g，收率88.2％。
(2)将5ml的乙醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml苯，加热至回流，搅拌下将34g双酯与30ml苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将苯与乙醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近78℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现大量的白色固体，过滤得N-苄基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品23g。
(3)将12.2g N-苄基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml二甘醇二甲醚中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1小时，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，二甘醇二甲醚(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收二甘醇二甲醚，用乙酸乙酯与乙醇按5：1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集127-128℃/12mmHg的馏分8.0g。收率83.7％。
实施例4
(1)操作同实施例1。
(2)操作同实施例1。
(3)将实施例1所用过的树脂回收，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，称量得23g，向其中加入8g新鲜树脂，搅匀。
将7.5g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml乙醇中，向其中加入30g上述混合的大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5：1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102℃/25mmHg的馏分4.7g，收率83.2％。
实施例5
(1)操作同实施例1。
(2)操作同实施例1。
(3)将实施例4所用过的树脂回收，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，称量得23.6g，向其中加入6g新鲜树脂，搅匀。
将3.8g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于50ml乙醇中，向其中加入15g上述回收处理过的大孔树脂，搅拌混匀，1.5g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入25ml 1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(30ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5：1比例混合的液体(30ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102℃/25mmHg的馏分2.2g。收率78.6％。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (4)
1.一种N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征在于N-取代基-4-哌啶醇的结构式为：
其中：R为C1～C8的烷基，苄基或苯乙基，
合成方法包括以下步骤：
第一步：酯的制备
将选自三乙胺、1，4—二氧六环或四氢呋喃其中的一种溶剂与丙烯酸乙酯混合后升温至60—70℃，向其中慢慢滴加伯胺，滴加完毕后保温1-2小时，蒸馏回收低沸物得高沸点的二次加成产物，其反应式为：
第二步：N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的制备
将二次加成产物、环合剂、溶剂放入反应瓶中，加热回流至反应体系中蒸气温度接近溶剂沸点温度，反应中用分水器不断地将乙醇与溶剂的混合液分出，冷却，加入浓盐酸静置半小时，将反应物倒入分液漏斗中，分出有机层，水层加热回流脱羧至FeCl3试验不变色，减压蒸去酸水至稠状，加入乙醇加热溶解后过滤，将滤液蒸至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮，有大量白色固体析出，过滤烘干得N—取代基—4—哌啶酮盐酸盐的粗产品；用乙醇-丙酮混合液重结晶2～3次得高纯度的N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，其反应式为：
第三步：N-取代基-4-哌啶醇的制备
将N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于溶剂中，加入Amberlyst-15(H+)搅拌混匀，将NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，常温下反应1小时，加入稀盐酸水解，调节pH，抽滤，用溶剂洗涤滤渣，合并滤液，蒸馏浓缩，将乙醇和乙酸乙酯混合作为提取剂提取浓缩液，合并提取液，无水Na2SO4干燥，减压回收提取剂，得无色液体N-取代基-4-哌啶醇，其反应式为：
第四步：回收树脂，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24小时，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12小时，水洗后再用3M盐酸浸泡12小时，最后水洗至中性，烘至半干，与新鲜树脂按比例3～4：1混合循环使用。
2.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征在于第一步反应所说的选自三乙胺、1，4—二氧六环或四氢呋喃其中的一种溶剂，加入量以每一摩尔丙烯酸乙酯中加入50ml溶剂；参加反应的各物料的摩尔比为：伯胺：丙烯酸乙酯＝1:2.5～3。
3.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征是：第二步反应所说溶剂选自苯、甲苯中的一种；所用的环合剂选自钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；重结晶所用的混合溶剂指乙醇与丙酮按1:3组成的混合液；参加反应的各物料的摩尔比为：二次加成产物：环合剂＝1：1～1.5。
4.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征是：第三步反应所用的溶剂选自乙醇、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚其中的一种；提取剂为乙酸乙酯与乙醇按5：1配比的混合液；参加反应的各物料的摩尔比为：N—取代基—4—哌啶酮盐酸盐：NaBH4＝1：2～2.5；每摩尔哌啶酮需50～60g Amberlyst-15(H+)。
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| 1-取代苯乙基-4-哌啶醇醚化反应的探讨. 唐伟方，倪沛洲，夏霖，金永华.中国药科大学学报，第31卷第2期. 2000 |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090520 Termination date: 20120902 |