CN111170847A - 一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，属于医药合成技术领域。以1，2‑二乙氧基苯为原料制备中间体3，4‑二乙氧基苯乙酸，再以3，4‑二乙氧基苯乙酸为原料制备得到中间体3，4‑二乙氧基苯乙酰胺。本发明制备盐酸屈他维林中间体的新工艺过程中，采取了直接制备3，4‑二乙氧基苯乙酸和3，4‑二乙氧基苯乙胺的办法，避开了制备3，4‑二乙氧基苯乙腈的过程，从而避免了使用氰化钠的反应步骤。

Description

一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法。
背景技术
盐酸屈他维林(Drotaverine hydrochloride)，化学名称为：1-{(3，4-二乙氧基苯基)亚甲基}-6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，商品名为诺仕帕(RNO-SPA)，是由法国赛诺菲公司在匈牙利的合资公司Chinoin药厂研制开发的一种解痉挛药。该药是罂粟碱的衍生物，对平滑肌的松弛作用要比罂粟碱强，对肠道，胆囊，血管壁和子宫都有舒张作用。它不影响自主神经系统，对胃肠道正常蠕动无影响，因此没有抗胆碱能类解痉药的不良反应。其适应性广，对胃肠道、胆道、泌尿生殖系痉挛引起的腹痛都有满意的疗效。
制备盐酸屈他维林的主要中间体为N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺，该中间体在三氯氧磷的作用下，经环合反应即得屈他维林。N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺是由3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺经缩合反应得到。根据已有报道，3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺均是由3，4-二乙氧基苯乙腈经不同反应得到。
3，4-二乙氧基苯乙腈的合成在文献报道中主要有：文献J.A.C.S.1949，71，1889-1890报道以4-羟基-3-乙氧基苯甲醛为起始原料，醚化制得3，4-二乙氧基苯甲醛，再反应制得3，4-二乙氧基-α-羟基苯乙腈。
国外专利US4126615(匈牙利专利Hung14090相关专利)报道以邻苯二乙醚为起始原料，与多聚甲醛氯甲基化后再与氰化钠反应制得3，4-二乙氧苯乙腈。
盐酸屈他维林的现行的制备具体过程如下所示：
Figure BDA0002346984520000011
Figure BDA0002346984520000021
现有的制备3，4-二乙氧基苯乙腈的方法使用剧毒物质氰化钠，对操作人员的要求较高，且为了不污染环境，反应产生的含氰废水须要单独处理以达到排放标准。
发明内容
本发明要解决的技术问题提供一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，该方法不制备中间体3，4-二乙氧基苯乙腈，而直接制备两个重要的中间体3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺，方法绿色环保，减少了废水产生。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯(Ⅲ)与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(Ⅳ)；
(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(Ⅳ)在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅴ)；
(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸(Ⅰ)；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g:5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2；
(4)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(5)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅶ)与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺(Ⅱ)；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯(III)在路易斯酸催化剂的作用下，与乙酰氯发生傅克酰基化反应生成1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)；
(2)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)与吗啉、硫进行Willgerodt-Kindler反应制备化合物3，4-二乙氧基苯乙酸(I)；所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与硫的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉的用量比为1g∶1.5～2.5mL；所述反应温度为110～120℃，反应时间为15～20h；
(3)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(4)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺(II)；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，所述2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷和催化剂，搅拌，降温至-10～-5℃，加入草酰氯单乙酯；搅拌，加入1，2-二乙氧基苯的二氯甲烷溶液进行傅克酰基化反应；反应结束后萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、草酰氯单乙酯和催化剂与的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.5。
所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，所述3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(V)的制备过程为：向2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯中加入乙醇、钯碳和浓盐酸，氮气置换后，通入氢气进行氢化反应；过滤，滤液减压蒸去乙醇；萃取，干燥，减压浓缩得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(V)；所述钯碳的用量为2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的10％～12.5％；所述氢化反应温度为55～65℃，氢化反应时间为14～16h。
所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷、催化剂和乙酰氯，搅拌；冷至0℃以下滴加1，2-二乙氧基苯(III)的二氯甲烷溶液发生傅克酰基化反应；反应结束后萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(V1)；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.4～1.5。
所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)的制备过程为：向反应器中加入3，4-二乙氧基苯乙酸(I)、二氯甲烷和DMF，搅拌；10℃以下滴入草酰氯，再升温至20～30℃反应0.5～1.5h；减压浓缩除去二氯甲烷，残留物溶解后转移至反应器中，于30～40℃滴加入胺溶液，40～50℃反应0.5～1.5h；减压浓缩，用盐酸调节pH值至7～8；萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)；所述3，4-二乙氧基苯乙酸与草酰氯的摩尔比为1∶1.0～1∶1.5，所述3，4-二乙氧基苯乙酸与胺溶液的用量比为1.3～1.4mol∶1L，所述胺溶液的浓度为50％。
一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸的新方法，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯(III)与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、草酰氯单乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.5；
(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(V)；所述钯碳的用量为2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的10％～12.5％；所述反应温度为55～65℃，反应时间为14～16h；
(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸(I)；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g：5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2。
一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸的新方法，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯(III)在路易斯酸催化剂的作用下，与乙酰氯发生傅克酰基化反应生成1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.4～1.5；
(2)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)与吗啉、硫进行Willgerodt-Kindler反应制备化合物3，4-二乙氧基苯乙酸(I)；所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与硫的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉的用量比为1g∶1.5～2.5mL；所述反应温度为110～120℃，反应时间为15～20h。
一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺的新方法，包括以下步骤：
(1)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(2)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺(II)；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
本发明制备盐酸屈他维林中间体的新工艺过程中，采取了直接制备3，4-二乙氧基苯乙酸(V)和3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的办法，避开了制备3，4-二乙氧基苯乙腈的过程，从而避免了使用氰化钠的反应步骤。
附图说明
图1是2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)的1H-NMR图；
图2是2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)的13C-NMR图；
图3是3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的1H-NMR图；
图4是3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的13C-NMR图；
图5是1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)的1H-NMR图；
图6是1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)的13C-NMR图；
图7是3，4-二乙氧基苯乙胺(II)的1H-NMR图；
图8是3，4-二乙氧基苯乙胺(II)的13C-NMR图；
图9是N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VIII)的1H-NMR图；
图10是N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VIII)的13C-NMR图；
图11是盐酸屈他维林(IX)的1H-NMR图；
图12是盐酸屈他维林(IX)的13C-NMR图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的制备新方法，反应过程如下所示：
Figure BDA0002346984520000051
具体包括以下步骤：
1)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)的合成
向反应瓶中加入500mL二氯甲烷，260mmol AlCl3，搅拌。降温至-10～-5℃，滴加205mmol草酰氯单乙酯。搅拌15分钟后，滴加1，2-二乙氧基苯(III)200mmol的二氯甲烷(60mL)溶液。滴加结束后，升温至室温，反应1小时结束。降温至0℃以下，缓慢滴加150mL冷水到反应液中。转移至分液漏斗中静置分层。水层分去后，用饱和碳酸氢钠溶液150mL洗一次，再用150mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到183mmol淡黄色油状物，即2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)，收率为91.5％，纯度96％。H-NMR结果如图1所示，13C-NMR结果如图2所示。
1H-NMR(500 MHz，CDCl3)∶δ∶7.530～7.509(d，1H，-ArH)，7.483～7.479(s，1H，-ArH)，6.840～6.823(s，1H，-ArH)，4.381～4.338(q，2H，-CH2-)，4.136～4.058(m，4H，-CH2-)，1.439～1.402(m，6H，-CH3)，1.358-1.329(m，3H，-CH3)。13C-NMR(CDCl3，500MHz)∶6∶185.055，164.260，154.815，148.811，126.037，125.255，112.381，111.412，77.417，76.907，64.652，62.071，14.571，14.103。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(V)的合成
反应瓶中加入2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(IV)150mmol，300mL乙醇，10％钯碳4.5g，2.5mL浓盐酸。抽真空，氮气置换后，通入氢气，升温至60℃反应15小时。过滤，滤液减压蒸去乙醇。加入乙酸乙酯150mL，水30mL×3洗。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色油状物129mmol，即3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(V)，摩尔收率86％，纯度98％。
3)3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的合成
反应瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)119mmol，加入四氢呋喃150mL搅拌溶清，再加入5N氢氧化钠溶液150mL，升温至50～60℃，保温反应0.5～1.5h。减压蒸去四氢呋喃，加入2N盐酸溶液调节pH值至1～2，升温至30～40℃搅拌30分钟。加入150mL乙酸乙酯萃取，100mL再萃取一次。有机相合并后无水硫酸钠干燥浓缩，得类白色固体，即3，4-二乙氧基苯乙酸(I)105mmol，收率88％，纯度98％。对产物3，4-二乙氧基苯乙酸(1)进行表征，1H-NMR结果如图3所示，13C-NMR结果如图4所示：
1H-NMR(500MHz，CDCl3)∶δ∶9.036(s，1H，-COOH)，6.774～6.715(m，3H，-ArH)，4.041～3.991(m，4H，-CH2)，2.13(s，2H，-CH2)，1.388～1.355(m，6H，-CH3)。13C-NMR(CDCl3，500MHz)：δ：178.147，148.741，148.032，125.938，121.769，114.780，113.580，77.283，64.616，64.589，40.664，14.832，14.820。
实施例2
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的制备新方法，反应过程如下所示：
Figure BDA0002346984520000071
具体包括以下步骤：
1)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(VI)的合成
反应瓶中加入二氯甲烷240mL，氯化锌338mmol，乙酰氯242mmol搅拌。冷至0℃以下滴加241mmol 1，2-二乙氧基苯(III)的80mL二氯甲烷溶液，滴加结束后室温反应1小时。冷却至0℃以下加入水100mL搅拌15分钟。转移至分液漏斗中分层。二氯甲烷层用2N氢氧化钠溶液50mL洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物，冷藏后固化为类白色固体，得226mmol，即1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(V1)，收率93.8％，纯度98％。H-NMR结果如图5所示，13C-NMR结果如图6所示。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：7.543～7.510(m，2H，-ArH)，6.872～6.855(d，1H，-ArH)，4.173～4.122(m，4H，-CH2-)，2.542(s，3H，-CH3)，1.492～1.445(m，6H，-CH3)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)∶δ∶198.193，154.516，149.867，131.686，124.614，113.445，112.764，78.563，65.966，27.588，16.120，16.032。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸(I)的合成
反应瓶中加入1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮(V1)144mmol、硫288mmol，吗啉60mL，搅拌，升温至110～120℃反应18小时。冷却，加入20％NaOH溶液150mL，升温至100℃继续反应8h。降温，将固体过滤去除，滤液用异丙醚40mL×2洗涤。用2N盐酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯150mL搅拌30分钟，分层。乙酸乙酯层用盐水50mL×2洗涤。加入活性炭脱色。过滤，减压浓缩得到类白色固体105mmol，即3，4-二乙氧基苯乙酸(1)，收率73％，纯度95％。
实施例3
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺(II)的制备新方法，反应过程如下所示：
Figure BDA0002346984520000072
具体包括以下步骤：
1)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)的合成
反应瓶中加入134mmol3，4-二乙氧基苯乙酸(I)，二氯甲烷150mL，DMF0.5mL，搅拌。10℃以下滴入草酰氯161mmol，再升温至室温反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷，残留物用四氢呋喃200mL溶解后转移至反应瓶中，于40℃滴加入50％羟胺水溶液100mL，40～50℃反应1小时。减压浓缩去除四氢呋喃，用2N盐酸调节pH值至7～8。用乙酸乙酯100mL萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体119mmol，即3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)，收率89％，，纯度97％。
2)3，4-二乙氧基苯乙胺(II)的合成
反应瓶中加入152mmol 3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VII)，四氢呋喃680mL，氢化铝锂719mmol，升温至65～70℃回流反应24h。反应结束后，降温至0～5℃，缓慢滴加入120mL水至无明显气泡产生，再用6N盐酸调节pH值至7～8。抽滤。滤液加入乙酸乙酯340mL萃取一次，再用乙酸乙酯120mL萃取一次，合并有机相，用水洗涤3次，每次100mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得126mmol黄色油状物，即3，4-二乙氧基苯乙胺(II)，收率83％，纯度98％。对产物3，4-二乙氧基苯乙胺(II)进行表征，1H-NMR结果如图7所示，13C-NMR结果如图8所示：
1H-NMR(500MHz，CDCl3)∶δ∶6.754～6.738(d，1H，-ArH)，6.665～6.630(m，2H，-ArH)，4.034～3.976(m，4H，-CH2-)，2.878～2.851(t，2H，-CH2-)，2.619～2.591(t，2H，-CH2-)，1.484-1.452(m，2H，-NH2)，1.413-1.335(m，6H，-CH3)。13C-NMR(CDCl3，500MHz)∶δ∶148.702，147.129，132.524，120.929，114.410，113.834，77.381，64.604，43.535.39.447.14.856。
实施例4
盐酸屈他维林的制备，反应过程如下所示：
Figure BDA0002346984520000081
具体包括以下步骤：
1)N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VIII)的合成：
在四口反应瓶中，加入100mmol 3，4-二乙氧基苯乙酸(1)、100mmol 3，4-二乙氧基苯乙胺(II)，氮气保护下，缓慢加热至180～190℃，搅拌反应2～4h。反应结束后，冷却，加200mL80％乙醇加热溶清后冷却，结晶，过滤，70～80℃真空干燥得白色结晶39.5g，即N-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺(VIII)95mmol，收率95％，纯度98％。mp：108～111℃。1H-NMR结果如图9所示，13C-NMR结果如图10所示。
1H-NMR(500 MHz，CDCl3)∶δ∶6.801～6.785(d，1H，-ArH)，6.724～6.707(d，1H，-ArH)，6.682～6.678(s，1H，-ArH)，6.659～6.639(d，1H，-ArH)，6.621～6.618(s，1H，-ArH)，6.500～6.480(d，1H，-ArH)，4.098～3.991(m，8H，-CH2-)，3.469～3.401(m，4H，-CH2-)，2.656～2.628(m，12H，-CH3)，1.462～1.422(m，12H，-CH3)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：172.744，150.453，150.273，149.392，148.803，132.696，128.757，123.096，122.215，115.964，115.460，115.154，115.084，78.877，78.623，78.368，65.984，65.920，44.761，42.183，36.411，16.317，16.290，16.239。
2)盐酸屈他维林(IX)的合成：
在四口反应瓶中投入89mmol N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VIII)、400mL甲苯，加热溶解，稍冷却，氮气保护下40℃以下滴加115mmol三氯氧磷，滴完升温至80～90℃，反应2.5～3.5h。反应结束，减压蒸干溶剂。氮气保护下加入200mL乙醇溶解，加入浓盐酸9.1mL，回流0.5小时，冷却至室温结晶，过滤，用冷乙醇洗涤至中性，50℃真空干燥得淡黄色固体，即盐酸屈他维林(IX)76mmol，收率85.4％，纯度99％。1H-NMR结果如图11所示，13C-NMR结果如图12所示。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)∶δ∶14.992(s，1H，-NH-)，7.277～7.261(d，1H，-ArH)，7.089～7.085(s，1H，-ArH)，6.844～6.824(d，1H，-ArH)，6.757～6.740(d，1H，-ArH)，6.715(s，1H，-ArH)，4.496(s，1H，＝CH-)，4.182～4.140(m，2H，-CH2-)，4.098～4.056(m，2H，-CH2-)，4.028～4.3.986(m，4H，-CH2-)，3.979～3.892(m，2H，-CH2-)，2.972～2.941(m，2H，-CH2-)，1.959(s，2H，-CH2-)，1.488～1.460(m，3H，-CH3)，1.400～1.372(m，9H，-CH3)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)∶δ∶175.831，157.547，150.636，149.661，149.210，127.441，122.717，118.279，115.786，115，704，115.166，113.234，78.902，78.647，78.392，66.543，66.220，65.926，42.227，39.393，26.779，16.131，15.929，15.810。

Claims (9)

1.一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；
(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；
(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯中加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g∶5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2；
(4)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(5)3，4-二乙氧基苯乙酰胺与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
2.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯在路易斯酸催化剂的作用下，与乙酰氯发生傅克酰基化反应生成1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮；
(2)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉、硫进行Willgerodt-Kindler反应制备化合物3，4-二乙氧基苯乙酸；所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与硫的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉的用量比为1g∶1.5～2.5mL；所述反应温度为110～120℃，反应时间为15～20h：
(3)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(4)3，4-二乙氧基苯乙酰胺与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
3.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，所述2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷和催化剂，降温至-10～-5℃，加入草酰氯单乙酯；搅拌，加入1，2-二乙氧基苯的二氯甲烷溶液进行傅克酰基化反应；反应结束后萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、草酰氯单乙酯和催化剂与的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.5。
4.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，所述3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯的制备过程为：向2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯中加入乙醇、钯碳和浓盐酸，氮气置换后，通入氢气进行氢化反应；过滤，滤液减压蒸去乙醇；萃取，干燥，减压浓缩得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；所述钯碳的用量为2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的10％～12.5％；所述氢化反应温度为55～65℃，氢化反应时间为14～16h。
5.根据权利要求2所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷、催化剂和乙酰氯，搅拌；冷至0℃以下滴加1，2-二乙氧基苯的二氯甲烷溶液发生傅克酰基化反应；反应结束后萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.4～1.5。
6.根据权利要求1或2所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，3，4-二乙氧基苯乙酰胺的制备过程为：向反应器中加入3，4-二乙氧基苯乙酸、二氯甲烷和DMF，搅拌；10℃以下滴入草酰氯，再升温至20～30℃反应0.5～1.5h；减压浓缩除去二氯甲烷，残留物溶解后转移至反应器中，于30～40℃滴加入胺溶液，40～50℃反应0.5～1.5h；减压浓缩，用盐酸调节pH值至7～8；萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到3，4-二乙氧基苯乙酰胺；所述3，4-二乙氧基苯乙酸与草酰氯的摩尔比为1∶1.0～1∶1.5，所述3，4-二乙氧基苯乙酸与胺溶液的用量比为1.3～1.4mol∶1L，所述胺溶液的浓度为50％。
7.一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、草酰氯单乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.5：
(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；所述钯碳的用量为2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的10％～12.5％；所述反应温度为55～65℃，反应时间为14～16h；
(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g∶5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2。
8.一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯在路易斯酸催化剂的作用下，与乙酰氯发生傅克酰基化反应生成1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.4～1.5；
(2)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉、硫进行Willgerodt-Kindler反应制备化合物3，4-二乙氧基苯乙酸；所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与硫的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉的用量比为1g∶1.5～2.5mL；所述反应温度为110～120℃，反应时间为15～20h。
9.一种制备盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(2)3，4-二乙氧基苯乙酰胺与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073372A (zh) * 2022-07-05 2022-09-20 江苏联环药业股份有限公司 一种盐酸屈他维林降解杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013122379A (ru) * 2013-05-14 2014-11-20 Вадим Петрович Бахарев Способ синтеза дротаверина
RU2015156779A (ru) * 2015-12-29 2017-07-04 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Способ получения дротаверина гидрохлорида
CN109796351A (zh) * 2018-12-25 2019-05-24 江苏联环药业股份有限公司 一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013122379A (ru) * 2013-05-14 2014-11-20 Вадим Петрович Бахарев Способ синтеза дротаверина
RU2015156779A (ru) * 2015-12-29 2017-07-04 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Способ получения дротаверина гидрохлорида
CN109796351A (zh) * 2018-12-25 2019-05-24 江苏联环药业股份有限公司 一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073372A (zh) * 2022-07-05 2022-09-20 江苏联环药业股份有限公司 一种盐酸屈他维林降解杂质的制备方法

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