JPH03236359A - 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 - Google Patents

環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法

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JPH03236359A
JPH03236359A JP2221433A JP22143390A JPH03236359A JP H03236359 A JPH03236359 A JP H03236359A JP 2221433 A JP2221433 A JP 2221433A JP 22143390 A JP22143390 A JP 22143390A JP H03236359 A JPH03236359 A JP H03236359A
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ジエイムズ・ロバート・ゼラー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許４，０２４，１７５及び４，０８７，５４４　
（参照例として提示する）は、式Ａ （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基であり、ｎは
４．５又は６である）の新規な環状アミノ酸及びその薬
理的に適合した塩を開示している。
上の米国特許に開示されている化合物は、ある種の脳疾
患の治療に有用であり、例えばある種の形態のてんかん
、失神発作、運動機能減少症及び頭蓋外傷の処置のため
に使用することができる。その外、それらは脳機能の改
善をもたらすので、老年患者の処置の際有用である。特
に価値があるのは１−（アミノメチル）−シクロヘキサ
ン酢酸（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）である。
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の中枢神経系（
ｃＮＳ）中見出される抑制性アミノ酸である。
ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ神経伝達の機能障害は、精神及
び神経疾患、例えばてんかん、精神分裂症、パーキンソ
ン氏病、ハンチントン氏舞踏病及び運動機能減少症に寄
与するか又はそれらをひきおこしさえする（Ｓａｌｅｔ
ｕ、　　Ｂ、ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙＳＴｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏ
ｇｙ、　２４．３６２〜３７３頁（１９８６）　）　ｏ
　Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎは、脳血管関門を通過するＣ；
ＡＢＡアナローグとして示されている。
Ｇａｂａｐｅｎｔ　ｉｎは、ヒトにおいて抗けいれん及
び鎮痙活性を有し、きわめて低い毒性を有することが見
出された。
Ｇａｂａｐｅｎ　Ｌ　ｉｎを含む上記の式Ａの化合物は
、例えば、Ｈｏｆｍａｎ、　　Ｃｕｒｔｉｕｓ又はＬｏ
ｓｓａｎ転位等の周知の標準的反応によって式 （式中Ｒ２は８までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）の化合物から式
Ａのアミノ誘導体に製造された。
これらの反応により目標の化合物が得られるが、多数の
合成工程を要し、ある場合には爆発の潜在性がある中間
体が含まれている。
米国特許４，１５２．３２６は、式 （式中Ｒ２は飽和、直鎖、分校もしくは環状脂肪族基又
は不飽和もしくは飽和アリール基であり、ｎは４．５又
は６である）の環状スルホニルオキシイミドを開示し、
このものは式Ａの化合物に変換することができる。この
場合も、前の方法と同様に、この方法は式Ａの化合物を
得るのに多数の合成工程を要する。最後に、前の方法は
すべて、最後から２番目の工程として目標の化合物の中
間体塩の式Ａのアミノ酸への変換を必要とする。
本発明の目的は、新しい合成を使用する上述した化合物
の改良製法である。
更に、本発明者らは、最後から２番目の工程において中
間体塩を経由する必要なく、従来の方法より少ない工程
かつ高い収量でこの特に価値のあるｇａｂａｐｅｎ　ｔ
　ｉｎを新規な中間体から製造することができることを
予期に反して見出した。
その上、本発明の方法は、安価な出発物質から進行し、
大規模な合成になじみ易い。
したがって、本発明の第１の態様は、次の諸工程よりな
る式Ｉ の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
３の整数である）の改良製法である：工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式■ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化金物を式 （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させ、過剰の酸を除去して後系内で弐■ （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非
混和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で弐
■ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
、又は溶媒の存在下に式ＩＩａの化合物をアルカリ金属
、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミンで処理して
弐ｍｂ （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）系内で弐■の化合物に相間移動剤及び水性塩基を
添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして当
量の酸を添加して式ＩＩａ（式中１１７１ａはアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンカチ
オンであり、ｎは上に定義されたとおりである）を得、 工程（ｂ） 触媒及び溶媒の存在下に式ＩＩａ又は弐ｎｂの化合物を
水素で処理して式■の化合物を得、又は別法として、工
程（ａＸ３）において水非混和性の溶媒を除去して後触
媒の存在下に式■ｎは１〜３の整数である）の改良製法
である：（式中ＲＩｂはアルカリ金属又はアルカリ土類
金属であり、ｎは上に定義されたとおりである）を系内
で水素で処理して式Ｉの化合物を得、工程（ｃ） そして所望の場合には、常法によって得られた式Ｉの化
合物を対応する製薬的に許容される塩に変換し、そして
所望によっては、常法によって対応する製薬的に許容さ
れる塩を式■の化合物に変換する。
本発明の第２の態様は、次の諸工程を特徴とする式Ｉ 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 ％式％ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式■ の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中（式中ｎ
及びＲは上に定義されたとおりである）の化合物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後、式■（式中ｎ及びＲは上に定義され
たとおりである）の化合物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に弐ｍの化合物を水素で処理して
式■ 工程（ｄ） 常法で式■の化合物を加水分解して式■の化合物の塩を
得、 工程（ｅ） そして常法によって式１の化合物の塩を式Ｉの化合物に
変換し、そして所望の場合には、常法によって得られた
式１の化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換す
る。
本発明の第３の態様は、次の諸工程を特徴とする式■ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
、 （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルであり、ｎは１
〜３の整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化金物を式 Ｒ−〇　Ｈ （式中Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物と反
応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式■ （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、モして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式■の化合物を得る。
本発明の第４の態様は、次の諸工程を特徴とする式■ （式中Ｒ１は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の
整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化金物を式 （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式■ （３）式■の化合物に系内で相関移動剤及び水性塩基を
添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして当
量の酸を添加して式ｎａ（式中ｎ及びＲは上に定義され
たとおりである）の化合物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非
混和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式
■ （式中。は上に定義されたとおりである）の化合物を得
、 （４）溶媒の存在下に式ｎａの化合物をアルカリ金属、
アルコキシ化物、アルカリ土類金属アルコキシ化物、ア
ンモニア又はアミンで処理して弐ｎｂ （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）（式中
Ｒ１ａはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウ
ム又はアミンカチオンであり、ｎはの化合物を得、 上に定義されたとおりである）の化合物を得る。
の化合物と反応させて、過剰の酸を除去して後本発明の
第５の態様は、次の諸工程を特徴とする式■ に、系内で式■ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物の改良製法で
ある： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式■ （式中ｎ及びＲは上Ｉこ定義されたとおりである）の化
合物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、モして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式■（式中ｎは上に定義されたと
おりである）の化金物を式 ％式％ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）（式中
ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合物を得
、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式■の化合物を水素で処理して
式■の化合物を得る。
本発明の第６の態様は、式 （式中Ｒは１〜１２の炭素原子のアルキルである）の新
規中間体であり、これは式Ｉの化合物の製造の際有用で
ある。
本発明の第７の態様は、式 （式中Ｒ１はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の整数で
ある）の新規中間体であり、これは式■の化合物の製造
の際有用である。
本発明においては、用語「アルキル」は、１〜１２の炭
素原子を有する直鎖又は分校型炭化水素基を意味し、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含する。
「アルカリ金属」は、週期律表ＩＡ族の金属であり、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を包含する。
「アルカリ土類金属」は、週期律表ｍＡ族の金属であり
、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグ
ネシウム等を包含する。
「相間移動剤Ｊは、水相及び有機相生瓦に可溶性である
溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、イン
プロパツール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等を包
含する。
式Ｉの化合物は、更に製薬的に許容される酸付加塩及び
（又は）塩基の塩を共に形成することができる。これら
の形態はすべて本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物の製薬的に許容される酸付加塩は、無毒性
の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、亜燐酸等から誘導される酸、並びに無
毒性の有機酸、例えば脂肪族上ノー及びジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アル
カリ土類、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等か
ら誘導される塩を包含する。即ち前記の塩は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩
、燐酸塩、−水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、
ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、７タル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩等を
包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、グル
コン酸塩、ガラクトロン酸塩も意図されている（例えば
、Ｂａｒｇｅ、　Ｓ、Ｍ、ら、「製薬塩Ｊ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ。
６６巻、１〜１９頁（１９７７）参照）。
該塩基性化合物の酸付加塩は、常法で遊離塩基形態を十
分な量の所望の酸と接触させて塩を得ることによって製
造される。遊離塩基形態は、常法で塩の形態を塩基と接
触させ、遊離塩基を単離することによって再生させてよ
い。遊離塩基形態は、ある種の物理的性質、例えば極性
溶媒中溶解性がいくらか夫々の塩の形態と異なるが、そ
の他の点では塩は本発明の目的のためには夫々の遊離塩
基と均等である。
製薬的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例
えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを用
いて形成される。カチオンとして使用される金属の例は
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等で
ある。適当なアミンの例はＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及び
プロ力インである（例えば、ＢｅｒｇｅＳ、Ｍ、ら、「
製薬塩Ｊ　、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　６６、　１−１９頁
（１９７７）参照）。
該酸性化合物の塩基付加塩は、常法で遊離酸形態を十分
な量の所望の塩基と接触させて塩を得ることによって製
造される。遊離酸形態は、常法で塩の形態を酸と接触さ
せ、遊離の酸を単離することによって再生してよい。遊
離の酸形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶媒中
溶解性が夫々の塩形前といくらか異なるが、他の点では
塩は本発明の目的のためには夫々の遊離の酸と均等であ
る。
本発明の化合物のうちいくつかは、非溶媒和形態及び溶
媒和形態、例えば水利形態で存在することができる。一
般に、溶媒和形態、例えば水和形態は、非溶媒和形態と
均等であり、本発明の範囲内に包含されるものである。
米国特許出願１８８８１９号は、ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ
−水物及びｇａｂａｐｅｎｔ　ｉｎ−水物の製法を開示
している。
本発明の第一の態様の改良法によって製造される式Ｉの
好ましい化合物はｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサ
ン酢酸である。
本発明の第２の態様の改良法によって製造される式■の
好ましい化合物はｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサ
ン酢酸である。
本発明の第３の態様の改良法によって製造される式■の
好ましい化合物は （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）である
。
本発明の第４の態様の改良法によって製造される式■の
好ましい化合物はｌ−シアノシクロヘキサン酢酸、ｌ−
シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウム及びｌ−シアノシ
クロヘキサン酢酸カリウムである。
本発明の第５の態様の改良法によって製造される式■の
好ましい化合物は２−アザスピロ（４，５）デカン−３
−オンである。
本発明の第６の態様の好ましい新規中間体はｌ−シアノ
シクロヘキサン酢酸エチルである。
本発明の第７の態様の好ましい新規中間体はｌ−シアノ
シクロヘキサン酢酸、ｌ−シアノシクロヘキサン酢酸ナ
トリウム及びｌ−シアノシクロヘキサン酢酸カリウムで
ある。
前述したとおり、式Ｉの化合物はある種の形態のてんか
ん、失神発作、運動減少症及び頭蓋外傷の処置に有用で
ある。
第１の態様の本発明の方法は、新しい、改良された、経
済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法である。
更にこの方法は、最後から２番目の中間体及び最終生成
物の単離だけを必要とする２ポット操作で実施すること
ができる。
第１の態様の本発明の方法は、スキームＩ中略述される
。
■ スキームＩ 式１ｒａの化合物は、既知の式Ｖのジニトリルから製造
される。
一連のα、α−ジ置換コハク酸イミドをシアノイミドエ
ステル中間体を経由して製造するに当って、５ｃｈａｆ
ｅｒ、　Ｈは、シアノイミドエステルのシアノエステル
への加水分解に対する「特殊な安定性」を報告した（Ｌ
ｉｅｂｉｑｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ、
　６６８．１１３−１２１頁（１９６５））。予期に反
しかつ驚くべきことに本発明者らは、本発明の方法にお
いて系内でシアノイミドエステルの生成の後ｌこ過剰の
酸を除去することにより、シアノエステルへの系内加水
分解が円滑に進行し、コハク酸イミド副生物の形成が無
視できることを見出した。
即ち、式Ｖの化合物（式中ｎは１〜３の整数である）を
、溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、
エタノール、メタノール等及び約１〜３当量の無機又は
有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸等の中で約２ｍｍｍ平方インチ
あたり約５０ポンド（３−５ｋｇ／　ｃｍ”）ゲージ（
ｐｓｉｇ）の圧力及び約−２０℃〜約５５℃の温度にお
いて弐Ｒ−○Ｈ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物で約１〜５日間処理して、過剰の酸を除去して後、式
■の化合物（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりであ
る）を得、このものは単離されない。好ましくはこの反
応は、約２当量のエタノール又はメタノールを含有する
トルエン中式■のジニトリルを含有する排気したフラス
コに約３ｍｍ〜約ＩＱｍｍＨｇ及び約１０　’Ｃにおい
て約２当量の無水塩化水素を添加し、２日間撹拌し、そ
して蒸留により過剰の酸を除去することによって実施さ
れる。
水を添加し、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ又はアルカ
リ土類金属水酸化物又は炭酸塩を用いてｐＨを約４〜約
４．５に調節する。この混合物を約り℃〜約５０℃にお
いて約１〜約３６時間撹拌し、水非混和性の溶媒、例え
ばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン、イソオクタン、１−ブチルメチルエ
ーテル等を添加して、水相を除去して後に、式■の化合
物（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）を得
、このものは単離されない。好ましくはこの反応は、水
性水酸化ナトリウムでｐＨを調節し、約２４時間撹拌し
、そしてトルエンを添加することによって実施される。
相間移動剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等及び水性
塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム等のアルカリ又はアルカリ土類水酸化物又
は炭酸塩を、式■の化合物を含有する前の水非混和性の
溶媒に添加し、約０°Ｃ〜およそ溶媒の還流温度におい
て約５分〜約５時間撹拌を継続する。水非混和性の溶媒
を除去し、当量の無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、ＷｔＭ、トリフルオロ酢酸等を添加して式■の化
合物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得る。
好ましくはこの反応は、メタノール及び水性水酸化ナト
リウム巾約４０°Ｃにおいて約４時間実施され、トルエ
ンを除去し、約り℃〜約５℃において当量の濃塩酸を添
加する。
式ＩＩａの化合物を、触媒、例えばパラジウム含有カー
ボン上ロジウム、白金含有カーボン上ロジウム、パラジ
ウム含有炭酸カルシウム上ロジウム、パラジウム含有ア
ルミナ上ロジウム、カーボン上パラジウム、鉱酸、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の存在下カーボン上パラジウム、
ラネーニッケル、ラネーニッケル及び塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム等、ラネーコバ
ルト、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ロジウムヒドリドコンプレックス、ルテニウムヒド
リドコンプレックス、ポランメチルスルフィドコンプレ
ックス等及び金属、例えば鉄、コバルト、ニッケル、ロ
ジウム等の存在下溶媒、例えばメタノール、エタノール
等の中で約−２０’〜約５０００において水素で処理し
て式Ｉの化合物（式中ｎは上に定義されたとおりである
）を得る。好ましくはこの反応は、メタノール中およそ
室温において１％〜１０％のパラジウムを含有するカー
ボン上０．５％〜１０％のロジウムを用いて実施される
。
その外、式ＩＩａの化合物を溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン等の存在下にアルカリ金属アルコキシ化物、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムニドキシド、カリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等、アルカリ土類金属アルコキシ化物、例えば
マグネシウムエトキシド等、アンモニア、カルボン酸と
塩を形成することができるアミン、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン等で処理して弐ｎｂの化合物を得る。好
ましくはこの反応は、テトラヒドロフラン中ナトリウム
メトキンド又はカリウムｔ−ブトキシドを用いて実施さ
れる。
弐ｎｂの化合物は、式Ｉｒａの化合物から式■の化合物
を製造する場合に前述した方法を使用して式■の化合物
に変換される。
その外、前述した式■の化合物を含有する水非混和性の
溶媒に相間移動剤及び水性塩基を添加する。水非混和性
の溶媒を除去し、式■の化合物（式中Ｒ１りはアルカリ
金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは上に定義された
とおりである）は、式１１ａ又は式ｎｂの化合物から式
■の化合物を製造する場合に前述した方法を使用して系
内で式ｌの化合物に変換される。
第２の態様の本発明の方法は、新しい、改良された、経
済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法である。
第２の態様の本発明の方法はスキーム■中略述される。
即ち、前述したとおり式■の化合物を式■の化合物に変
換する。式■の化合物を単離し、式ＩＩａ又は弐ｎｂの
化合物から式１の化合物を製造する場合に前述した方法
を使用して触媒の存在下に水素で処理して式■の化合物
（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得る。
式■の化合物は、常用の酸性又は塩基性加水分解、例え
ば塩酸、硫酸等を用いる酸性加水分解又は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等を用いる塩基性加水分解によっ
て式Ｉの化合物の塩に変換され、次に常法、例えばイオ
ン交換技術によって式■の化合物に変換される。その外
、本発明の第１の態様において式■の副生物が生皮すれ
ば、前述したとおり式Ｉの化合物に変換することができ
る。
式■の化合物は、５ｃｈａｆｅｒ、　　Ｈ，、Ｌｉｅｂ
ｉｇｓＡｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ、　６８
８．１１３〜１２１頁（１９６５）により記載されてい
る方法によって製造することができる。
■ スキーム■ ■ 次の実施例は、本発明の化合物の好ましい製のではない
。
実施例　１ １−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸方法Ａ 工程Ａ：ｌ−シアノシクロヘキサン酢酸の製造 ２リツトルのフラスコに１−シアノシクロヘキサンアセ
トニトリル２４２９（１，６３モル）、エタノル１５０
９及びトルエン５３６＋＋１２を仕込む。７ラスコをｉ
ｏ’ｃに冷却し、排気する。排気したフラスコに無水塩
化水素（１５９ｇ、４．３５モル）を添加し、圧力を外
気まで上昇させる。この混合物を３日間冷却下に保ち、
この点において塩化水素ガス更に４０ｙを添加する。こ
の混合物を更に４日間冷却下に撹拌し、この点において
真空下蒸留によって溶媒及び過剰の塩化水素を除去し、
フラスコは２５°Ｃ未満に保つ。この混合物を水浴中冷
却し、水１５００ｍ（＋を３０分間に亘って添加する。
水性水酸化ナトリウムを添加してｐｎを４〜４．５に上
げる。この混合物を２４時間撹拌し、次にトルエン３０
０ｍｆｆを添加する。水相を除去し、トルエン相にメタ
ノールｌｏＯｍＱ及び３Ｍ水酸化ナトリウム６００ｍＱ
を添加する。この混合物を４０℃に加温し、４時間撹拌
する。トルエン相を除去し、水相を０°〜５℃に冷却し
、次に００〜５°Ｃにおいて撹拌子濃塩酸を用いて水相
のｐＨを３に調節し濾過する。フィルターケーキを乾燥
して白色結晶性の１−シアノシクロヘキサン酸Ｍ　２１
２．５９（理論の７８％）　、ｍ、ｐ−１０２１０３°
Ｃを得る。
工程Ｂ：ｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の
製造 １％パラジウムを含有するカーボン上１０％ロジウム（
Ｐｅａｒｌｍａｎ、　Ｗ、Ｍ、、　ＴｅＬｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。
１６６３−１６６４頁（１９６７））　ｌ　９をメタノ
ール３０ｍＱ中スラリとし、Ｐａｒｒ振とう機中水素雰
囲気で還元する。ｌ−シアノシクロヘキサン酢酸（１６
，７９，０，１モル）をメタノール４（ＪｒｔｒＱに溶
解し、還元した触媒と合する。この混合物を平方インチ
あたり５０ポンド（３，５ｋｇ／　ｃｍ’）ゲージ（ｐ
ｓｉｇ）の水素下に置き、室温において２時間振とうす
る。触媒を濾過によって除き、真空蒸留によって炉液を
濃縮して２５ＩＩｌＱの容量にする。インプロパツール
１００＋＋ＩＱを添加し、溶媒２５〜５０ｍＱを更に真
空蒸留によって除く。得られたスラリを２４時間０〜５
°Ｃに冷却し、濾過し、乾燥してｌ−（アミノメチル）
−シクロヘキサン酢酸１３．６５９　（理論の７９％）
　、ｍ、ｐ、１６２−１６３°を得る。
方法Ｂ ５００ｍ（２のＰａｒｒポンベにｌ−シアノシクロヘキ
サン酢酸（水分２８％）２３．５９（０，１モル）、水
分５０％のラネーニッケル３０号１６ｇ、並びに冷却（
２０℃）したメチルアルコール（１６０ｍ１２）及び５
０％水性水酸化ナトリウム（８，８９，０，１１モル）
の溶液を添加する。反応混合物を２２°Ｃ〜２５°Ｃに
おいて２１時間平方インチあたり１８０ボンド（１２，
６Ｊ２ｇ／　ｃ＋ｎ”）ゲージ（ｐｓ　ｉｇ）の水素に
おいて撹拌する。２１時間後、水素を脱気し、還元した
混合物を窒素でフラッシュさせる。
この反応混合物をセライト上で加圧濾過し、メチルアル
コール（Ｌｏｏｍ（２）で洗浄し、ロークリエバポレー
ター上３５°Ｃにおいて５０＋ｉＱの容量にへらす。イ
ソプロピルアルコール（１００ｍｆｆ）全添加し、次い
で酢酸６．６ｇ（０，１１モル）を１滴ずつ添加する。
この生成物溶液をロータリーエバポレーター上５０ｍ（
２の容量にへらす。この濃縮生成物溶液にテトラヒドロ
フラン（１２５ｍ＋２）を添加し、この溶液を水浴中冷
却し、吸引が過し、テトラヒドロ７ラン５０ｎ＋２を使
用して洗浄する。この粗生成物ケーキを４５°Ｃ１：お
いて１６時間真空乾燥する。
粗生成物をメチルアルコール、脱ミネラル水及びイソプ
ロピルアルコールから再結晶して１（アミノメチル）−
シクロヘキサン酸１１１０．３９を結晶性白色固体とし
て得る。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の結
果有機不純物は検出されず、９７．２％の重量／Ｉｉ量
（ｗ／ｗ）純度である。
方法Ｃ 工程Ａｌ１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルの製造 １４のフラスコに１−シアノシクロヘキサンアセトニト
リル１４８９（１モル）、エタノール２０６ｍＱ及びト
ルエン１００１１（２を仕込む。排気したフラスコに無
水塩化水素（１４８ｇ、４．０５モル）を冷却し、圧力
を平方インチあたり１０ポンド（０，７ｋｇ／　ｃｍ”
）ゲージ（ｐｓｉｇ）に上げ、その間温度は３５℃に上
昇する。この温度を７時間保ち、その間塩化水素（２５
ｇ、０．６８モル）を更に添加して平方インチあたり５
ポンド（０，３５ｋｇ／　ｃｍ”）ゲージ（ｐｓ　ｉｇ
）の圧力を保つ。この７時間の終りに、過剰の塩化水素
及びエタノールを真空蒸留によって除去し、この混合物
は２５°Ｃ未満に保つ。得られたスラリにトルエン２０
０Ｉ＋１１２を添加し、これを次に真空蒸留によって除
去する。この操作を、トルエン１５０ｍＱを用いて更に
２回くり返す。最終の蒸留の後、トルエン１５０＋＋＋
ｆｆ及び氷水５００ｍ（２を添加し、水酸化ナトリウム
水溶液によってｐｎを４に調節する。１８時間撹拌後、
混合物を濾過し、炉液層を分離し、水相をトルエン１０
０ｍＱで洗浄し、次にトルエン層を合してＩＮ水酸化ナ
トリウム１００＋＋＋ｆｆで洗浄して後各５０ｍＱの水
で２回洗浄する。
次にトルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥して後真空蒸
留してトルエンを除去する。残留する黄色の油は９１％
の１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルである。真空蒸
留し、０．２〜０．３ｍ＋ｎＨｇにおいてす、ｐ、８５
°〜９５°Ｃの留出液を集めることによって更に精製を
行なうことができる。
工程Ｂ：１−シアノシクロヘキサン酢酸の製適当な反応
器に水１２０１２．５０％水酸化ナトリウム水溶液３２
ｋｇ、メタノール２Ｎ２及び１−シアノシクロヘキサン
酢酸エチル７０に９を仕込む。この混合物を５０°Ｃに
おいて１時間撹拌し、その後温度を５０°Ｃ未満に保ち
ながら真空蒸留によって溶媒４０〜６０Ｉ２を除去する
。２０’〜２５°Ｃに冷却して後、０．４５ミクロンの
Ｐａ１ｌフイルターを通して混合物を濾過する。次Ｉこ
が過した溶液を水７０ｆｌで希釈し、塩化メチレン１５
Ｑで抽出し、続いて塩化メチレン１５Ｑで第２の抽出を
行なう。水溶液を３７％塩酸溶液でｐＨ８とする。３７
％塩酸溶液約６〜８ｈ９を必要とする。次にこの溶液を
塩化メチレン各２０１２で２回抽出する。最終の抽出の
後、水溶液を完全真空下２０’〜３０°Ｃにおいて最少
３０分間撹拌し、次に３°〜ｌ　Ｏ’Ｃ！に冷却する。
この温度を保ちながら、３７％塩酸溶液でｐＨ３とする
。
３７％塩酸溶液約３２〜３６に９を必要とする。添加が
完了して後、生成物スラリを３６〜１０℃において３０
分間撹拌する。次に遠心分離器に生成物を集め、予め５
℃以下に冷却されている水４００ｆｆで洗浄する。この
生成物を遠心分離器上回転させてできるだけ乾燥し、次
に遠心分離器から取り出し、５°Ｃ以下の冷所に湿ケー
キとして貯蔵する。４０　’Ｏにおいて２４時間真空乾
燥の後、１−シアノシクロヘキサン酢酸、ｍ、ｐ、１０
３°−１０５°Ｃが得られる。
工程Ｃ：ｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の
製造 方法Ｂの操作を使用して１−シアノシクロヘキサン酢酸
を１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に変換す
る。
方法り 工程Ａ：ｌ−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウムの製
造 窒素雰囲気中２５０ｍ１２のフラスコにナトリウムメト
キシド７．１９（０，１３モル）、統いてメチルアルコ
ール２０ｒｒｒＱ及びテトラヒドロンラン２７０ｍＱを
添加する。この溶液をセライト上で吸引濾過し、テトラ
ヒドロ７ラン１ＯｒｎＱを使用して洗浄する。
炉液を合し、添加漏斗そしてｌ−シアノシクロヘキサン
酢酸２０ｇ及びテトラヒドロフラン１００＋＋＋ｆｆを
含有する５００＋＋＋Ｑのフラスコ中に移す。前記溶液
に３分間にわたってナトリウムメトキシド溶液を添加す
る。析出した生成物を水浴中冷却し、吸引濾過し、テト
ラヒドロフラン２０ｍＱを使用して洗浄する。フィルタ
ーケーキを真空オーブン中５０°Ｃにおいて１６時間乾
燥して１−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウム２１．
９ｇを灰白色結晶性固体、ｍ、ｐ、２０６−２０９°Ｃ
を得る。
工程Ｂ：ｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の
製造 方法Ｂの操作を使用して、ｌ−シアノシクロヘキサン酢
酸ナトリウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサン
酢酸に変換する。
方法Ｅ 工程Ａｌ１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウムの製造 窒素雰囲気中２５０ｍＱのフラスコにカリウムｔ−ブト
キシド１４．ｈ（０，１３モル）、続いてテトラヒドロ
７ラン７４ｍ１を添加する。この溶液を１０分間撹拌し
、吸引濾過し、テトラヒドロフラン５゜ｍＱを使用して
洗浄する。炉液を合し、乾燥１−シアノシクロヘキサン
酢酸２０ｇ（０，１２モル）及びテトラヒドロフラン１
００ｍ１２を含有する別の２５０ｍｆｆのフラスコ上添
加漏斗中に移す。前記溶液に５分間に亘ってナトリウム
ｔ−ブトキシド溶液を１滴ずつ添加する。沈殿を水浴中
冷却し、吸引濾過し、冷テトラヒドロフラン２５ｍＱで
洗浄スル。
フィルターケーキを真空オーブン中５０°Ｃにおいて１
６時間乾燥してｌ−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム
２４．８ｇを白色結晶性固体、ｍ、ｐ、　１９６〜１９
９℃として得る。
工程Ｂ：ｌ−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の
製造 方法Ｂを使用して、■−シアノシクロヘキサン酢酸カリ
ウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に変
換する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
    ３の整数である）の製法であって、触媒及び溶媒の存在
    下に式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属
    、アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定
    義されたとおりである）の化合物を水素で処理して式
    I の化合物を得、そして所望の場合には、常用の加水分
    解によって式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の副生物の生
    成した量を変換して式 I の化合物の塩を得、そして常
    法によって式 I の化合物の塩を式 I の化合物に変換し
    、そして所望の場合には、常法によって得られた式 I
    の化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換するこ
    とを特徴とする方法。 ２）次の諸工程よりなる請求項１記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
    ３の整数である）の製法： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ＿ＯＨ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
    物と反応させ、過剰の酸を除去して後系内で式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非
    混和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式
    III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 （３）系内で式IIIの化合物に相間移動剤及び水性塩基
    を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
    当量の酸を添加して式 IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
    、又は溶媒の存在下に式IIａの化合物をアルカリ金属、
    アルカリ土類金属、アンモニア又はアミンで処理して式
    IIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中Ｒ＾１＾ａはアルカリ金属、アルカリ土類金属、
    アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義
    されたとおりである）を得、 工程（ｂ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIａ又は式IIｂ の化合物を水素で処理して式 I の化合物を得、又は別
    法として、工程（ａ）（３）において水非混和性の溶媒
    を除去して後触媒の存在下に式 VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾１＾ｂはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
    であり、ｎは上に定義されたとおりである）を系内で水
    素で処理して式 I の化合物を得、工程（ｃ） そして所望の場合には、常法によって得ら れた式 I の化合物を対応する製薬的に許容される塩に
    変換し、そして所望によっては、常法によって対応する
    製薬的に許容される塩を式 I の化合物に変換する。 ３）次の諸工程を特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
    ３の整数である）の製法： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−ＯＨ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
    物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
    の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
    溶媒を除去して後、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水 素で処理して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
    、 工程（ｄ） 常法で式VIの化合物を加水分解して式 I の 化合物の塩を得、 工程（ｅ） そして常法によって式 I の化合物の塩を式 I の化合物に変換し、そして所望の場合には、常法に
    よって得られた式 I の化合物を対応する製薬的に許容
    される塩に変換する。 ４）工程（ａ）（１）において酸が塩酸、臭化水素酸、
    硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸よりなる
    群から選択される請求項２記載の方法。 ５）酸が塩酸である請求項４記載の方法。 ６）工程（ａ）（１）において溶媒がトルエン、酢酸エ
    チル、塩化メチレン、エタノール及びメタノールよりな
    る群から選択される請求項２記載の方法。 ７）溶媒がトルエンである請求項６記載の方法。 ８）工程（ａ）（２）において塩基がアルカリ金属水酸
    化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物
    及びアルカリ土類金属炭酸塩よりなる群から選択される
    請求項２記載の方法。 ９）塩基が水酸化ナトリウムである請求項８記載の方法
    。 １０）水非混和性の溶媒がトルエン、酢酸エチル、塩化
    メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタ
    ン及び第三ブチルメチルエーテルよりなる群から選択さ
    れる請求項２記載の方法。 １１）水非混和性の溶媒がトルエンである請求項１０記
    載の方法。 １２）工程（ａ）（２）においてｐＨが約４〜約４．５
    に調節される請求項２記載の方法。 １３）工程（ａ）（３）において撹拌が約５分〜約５時
    間である請求項２記載の方法。 １４）工程（ａ）（３）において相間移動剤がメタノー
    ルである請求項２記載の方法。 １５）工程（ａ）（３）において塩基がアルカリ金属水
    酸化物である請求項２記載の方法。 １６）塩基が水酸化ナトリウムである請求項１５記載の
    方法。 １７）工程（ａ）（３）において酸が塩酸、臭化水素酸
    、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸よりな
    る群から選択される請求項２記載の方法。 １８）酸が塩酸である請求項１７記載の方法。 １９）工程（ｂ）において触媒がパラジウム含有カーボ
    ン上ロジウム、白金含有カーボン上ロジウム、パラジウ
    ム含有炭酸カルシウム上ロジウム、パラジウム含有アル
    ミナ上ロジウム、カーボン上パラジウム、鉱酸の存在下
    カーボン上パラジウム、ラネーニッケル及びラネーコバ
    ルト上よりなる群から選択される請求項２記載の方法。 ２０）触媒がパラジウム含有カーボン上ロジウムである
    請求項１９記載の方法。 ２１）触媒が１％〜１０％のパラジウムを含有する０．
    ５％〜１０％のロジウムである請求項２０記載の方法。 ２２）請求項２記載の１−（アミノメチル）−シクロヘ
    キサン酢酸及びその製薬的に許容される塩の製法。 ２３）工程（ａ）（３）においてアルカリ金属がナトリ
    ウム、カリウム及びリチウムよりなる群から選択される
    請求項２記載の方法。 ２４）アルカリ金属がナトリウム及びカリウムよりなる
    群から選択される請求項２３記載の方法。 ２５）工程（ａ）において酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸
    、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸よりなる群か
    ら選択される請求項３記載の方法。 ２６）酸が塩酸である請求項２５記載の方法。 ２７）工程（ａ）において溶媒がトルエン、酢酸エチル
    、塩化メチレン、エタノール及びメタノールよりなる群
    から選択される請求項３記載の方法。 ２８）溶媒がトルエンである請求項２７記載の方法。 ２９）工程（ｂ）において塩基がアルカリ金属水酸化物
    、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物及び
    アルカリ土類金属炭酸塩よりなる群から選択される請求
    項３記載の方法。 ３０）塩基が水酸化ナトリウムである請求項２９記載の
    方法。 ３１）水非混和性の溶媒がトルエン、酢酸エチル、塩化
    メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタ
    ン及び第三ブチルメチルエーテルよりなる群から選択さ
    れる請求項３記載の方法。 ３２）水非混和性の溶媒がトルエンである請求項３１記
    載の方法。 ３３）工程（ｂ）においてｐＨが約４〜約４．５に調節
    される請求項３記載の方法。 ３４）工程（ｃ）において触媒がパラジウム含有カーボ
    ン上ロジウム、パラジウム含有アルミナ上ロジウム、カ
    ーボン上パラジウム、鉱酸の存在下カーボン上パラジウ
    ム、ラネーニッケル、並びにラネーニッケル及びアンモ
    ニアよりなる群から選択される請求項３記載の方法。 ３５）触媒がパラジウム含有カーボン上ロジウム、ラネ
    ーニッケル、並びにラネーニッケル及びアンモニアより
    なる群から選択される請求項３４記載の方法。 ３６）触媒が１％〜１０％のパラジウムを含有するカー
    ボン上０．５％〜１０％のロジウムである請求項３５記
    載の方法。 ３７）請求項３記載の１−（アミノメチル）−シクロヘ
    キサン酢酸及びその製薬上許容される塩の製法。 ３８）次の諸工程を特徴とする式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルであり、ｎは１
    〜３の整数である）の化合物の製法： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−ＯＨ （式中Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物と反
    応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
    の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
    溶媒を除去して後に、式IIIの化合物を得る。 ３９）工程（ｂ）においてｐＨが約４〜約４．５に調節
    される請求項３８記載の方法。 ４０）請求項３８記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
    物の製法。 ４１）請求項４０記載の１−シアノシクロヘキサン酢酸
    エチルの製法。 ４２）次の諸工程を特徴とする式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属
    、アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３
    の整数である）の化合物の製法： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−ＯＨ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
    物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非
    混和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式
    III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 （３）式IIIの化合物に系内で相間移動剤及び水性塩基
    を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
    当量の酸を添加して式 IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
    、 （４）溶媒の存在下に式IIａの化合物をアルカリ金属ア
    ルコキシ化物、アルカリ土類金属アルコキシ化物、アン
    モニア又はアミンで処理して式IIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中Ｒ＾１＾ａはアルカリ金属、アルカリ土類金属、
    アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義
    されたとおりである）の化合物を得る。 ４３）工程（ａ）（２）においてｐＨが約４〜約４．５
    に調節される請求項４２記載の方法。 ４４）工程（ａ）（３）において撹拌が約５分〜約５時
    間である請求項４２記載の方法。４５）請求項４２記載
    の１−シアノシクロヘキサン酢酸、１−シアノシクロヘ
    キサン酢酸ナトリウム及び１−シアノシクロヘキサン酢
    酸カリウムよりなる群から選択される化合物の製法。 ４６）次の諸工程を特徴とする式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物の製法： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−ＯＨ （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
    物と反応させて、過剰の酸を除去して後に、系内で式I
    V ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でｐＨを調節し、水非混和性
    の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
    溶媒を除去して後に、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
    物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水 素で処理して式VIの化合物を得る。 ４７）工程（ｂ）においてｐＨが約４〜約４．５に調節
    される請求項４６記載の方法。 ４８）請求項４６記載の２−アザスピロ〔４．５〕デカ
    ン−３−オンの製法。 ４９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１〜１２の炭素原子のアルキルである）の化
    合物。 ５０）１−シアノシクロヘキサン酢酸エチルである請求
    項４９記載の化合物。 ５１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
    モニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の整数
    である）の化合物。 ５２）請求項５１記載の１−シアノシクロヘキサン酢酸
    、１−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウム及び１−シ
    アノシクロヘキサン酢酸カリウムよりなる群から選択さ
    れる化合物。
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