PT95097B

PT95097B - Processo aperfeicoado para a preparacao de amino acidos ciclicos

Info

Publication number: PT95097B
Application number: PT95097A
Authority: PT
Inventors: Rex Allen Jennings; Ronald Everet Seamans; James Robert Zeller; Don Richard Johnson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1997-04-30
Also published as: FI107914B; HK1000799A1; NO903732D0; DE69014480T2; PH27359A; ES2065446T3; AU6124790A; MY106864A; EP0414262A2; PT95097A; ATE114637T1; AU633612B2; DK0414262T3; JP2945728B2; JPH03236359A; NO179407B; PH30922A; NO179407C; AU640582B2; AU3214593A

Description

Os compostos referidos nas patentes dos Estados Unidos acima referidos são úteis para a terapia de certas doenças do cérebro, por exemplo, eles podem ser utilizados para o tratamento de certas formas de epilepsia, desmaios, hipoquinésia, e traumatismos cranianos. Adicionalmente eles podem conduzir a uma melhoria das funções cerebrais e são assim úteis no tratamento de pacien tes geriárticos. Ê particularmente valioso o ácido i-(amino metil)-ciclohexanoacético (gabapentina).

ácido gama-aminobutírico (GABA) é um inibidor de amino ácidos que se encontra no sistema nervoso central dos mamíferos (CNS). Eoi referido que a disfunção com neurotransmissão de GABA no GNS pode contribuir ou mesmo provocar as doenças psiquiátricas e neurológicas, tais como epilipsia, esquizofrenia, doença de Parkinson, Gorea de Huntington, e disquinésia (Saletu, B, e co 1. International Journal· of Clinicai Pharmacdtog.y, Therapy and Toxicology, 24, páginas 362 a 373 (1986).

A gabapentina foi considerada como um análogo da GABA que podia atravessar a barreira sanguínea do cérebro. Verificou-se que a gabapentina tinha actividade anticonvulsiva e antiespasmos com uma toxicidade extremamente baixa no homem.

Os compostos acima mencionados com a fórmula A incluindo a gabapentina, tem sido preparados a partir de um composto com a fórmula

na qual R₂ é radical alquilo contendo até oito átomos de carbono e n é como acima definido, por meio de reacções convencionais tais como, por exemplo, os rearranjos de Hofmann, Curtius ou Lossen, para se obterem os derivados com a fórmula A. Embora estas reacções proporcionem os compostos pretendidos são necessários muitas fases de reacção e nalguns casos estão envolvidos intermediários potencialmente explosivos.

A patente dos Estados Unidos 4 152 326 refere sulfoniloximidas cíclicas com a fórmula

CfL

CH<

CO

N-O-SO₂R₂

CO na qual R₂ é um radical alifático inferior linear, ramificado ou ciclícó , saturado ou um radical arilo não substituido ou substituido e n é 4, 5, ou 6 que podem ser convertidos num compostos com a fórmula A. De novo, e de forma análoga aos processos anteriores, este processo necessita de um grande número de fases de síntese para se obter um composto com a fórmula A. Finalmente, todos os processos anteriores requerem como penúltima fase a conversão de um sal intermédio do composto pretendido para um amino ácido com a fórmula A.

objecto da presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação dos compostos acima descritos utilizando uma nova sintese.

Além disso, foi verificado inesperadamente que a particularmente valiosa gabapentina pode ser preparada a partir de um novo intermédio sem a necessidade de se passar através de um sal intermédio na penúltima fase e com menos fases e com maiores rendimentos do que nos _ t _

processos anteriores. Além disso, o presente processo utiliza materiais de partida baratos e pode ser utilizado numa síntese em grande escala.

RESUMO DA INVENÇÃO

Deste modo, um primeiro aspecto da invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um composto com a fórmula I

I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que n é um inteiro de um a três, que compreende:

Fase (a) (1) fazer-se reagir um composto com a fórmula V )

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono num solv nte e um ácido para se obter localmente, após remoção do excesso de ácido, um composto com a

fórmula IV

na qual n e R são como atrás definidos, (2) adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvente não miscível com a água e remover-se a fase aquosa para se obter localmente um composto com a fórmula III

na qual n e R são como atrás definidos.

(3) auicionar-se um agente de transferência de fase e uma base aquosa localmente a um composto com a fórmula III, agitar-se, remover-se o solvente não miscível com a água e adicionar-se um equivalente de um ácido para se obter um composto com a fórmula lia

na qual n é como atrás definido, ou tratar-se um composto com a fórmula lia com um alcóxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino-terroso, amoníaco, ou uma amina na presença de um solvente para se obter um composto com a fórmula Ilb

Ilb na qual R é um metal alcalino, alcalino-terroso, amónio, ou um catião de amina e n é como atrás definido.

Rase (b) tratar-se um composto com a fórmula Ha ou fórmula Ilb com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composto com a fórmula I, ou alternativamente, após se remover o solvente não miscível com a água na fase (a) (5) tratar-se localmente um composto com a fórmula VII

R^lb0₂C — H₉C GN (ch₂)

VII »' •-ίΡ.'ί.ζ·

Í\^^vTigj^'3gyp!<«Í^

X to na qual· R é um metal alcalino ou alcilino-terroso e n é como acima definido com hidrogénio na presença de um catalisador para se ohter um composto com a fórmula I,

Fase (C) e se desejado, converter-se o composto com a fórmula I resultante sum sal farmaceuticamente aceitável por processos convencionais, e se desejado, converter-se o sal farmaceuticamente aceitável num composto com a fórmula I por processos convencionais.

Um segundo aspecto da presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um compos to com a fórmula I.

ko₂g

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que n é um inteiro de um a três, que compreende:

Fase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

FC -

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH

na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção do excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

NH.ACID

na qual n e R são como atrás definidos,

Fase (d) adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvente não miscível com água e remover-se a fase aquosa para se obter, após remoção do solvente não miscível com água, um composto com a fórmula III

na qual n e R são como acima definidos,

Fase (c)

III com hidrogénio na tratar-se àm composto com a fórmula presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composro com a fórmula VI

na qual n é como acima definido,

Fase (d) hidrolisar-se um composto com a fórmuj la VI por um processo convencional para se obter um sal de ' um composto com a fórmula I,

Fase (e) e converter-se o sal de um composto com a fórmula I para num composto com a fórmula I por processos convencionais e, se desejado, converter-se o composto cofa a fórmula I resultante num correspondente sal farmaceuticajl mente aceitável por processos convencionais.

j Um t erceiro aspecto da invenção é um proI cesso aperfeiçoado para a preparação de um composto com a !| fórmula III

i

na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono e n é um inteiro de um a três, que compreende:

Rase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH na qual R é como acima definido, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção do excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

NH.ACID u

IV na qual n e R são como atrás definiuos,

Rase (b) i'

1' ^! adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um sol10

vente n=io miscível com água e remover-se a fase aquosa para se obter, após remoção do solvente não miscível com'água, um composto com a fórmula III.

Um quarto aspecto adicional da presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um composto com a fórmula II

na qual R^ é hidrogénio, um metal no-terroso, amónio, ou um catião de um a três, que compreende:

alcalino, um metal alcalide amina e n é um inteiro

Rase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e ura ácido para se obter localmente, após remoção do J excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

NH.ACIL u

IV na qual n e R são como atrás definidos, (2) adicionar-se água em seguida e ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvente não miscível com a água e remover-se a fase aquosa para se obter localmente um composto com a fórmula III

III na qual n e R são como atrás definidos, (3) adicionar-se um agente de transferência de fase e uma base aquosa localmente a um composto com a fórmula III, agitar-se, remover-se o solvente não miscivel com a água e adicionar-se um equivalente de um ácido para se obter um composto com a fórmula lia

Ila na qual n é como atrás definido, (4) tratar-se um composto com a fórmula Ila com um alcóxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino-terroso, amoníaco, ou uma amina na presença de um solvente para se obter um composto com a fórmula Ilb

Ilb

1Q na qual R é um metal alcalino, alcalino-terroso, amónio, um catião de amina e n é como atrás definido.

Um quinto aspecto da presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um composto com a fórmula VI

VI na qual n ê um inteiro de um a três, que compreende:

j Fase (a) _; (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

NH.ACID

II

na qual n e R são como atrás definidos,

Fase (b) adicionar-se água e em seguida ajustar -se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um sol14

vente não miscível com água e remover-se a fase aquosa para se obter, após remoção do solvente não miscível com água, um composto com a fórmula III

na qual n e R são como acima definidos.

Fase (c) tratar-se um composto com a fórmula III com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composto com a fórmula VI.

Um sexto aspecto da presente invenção é um intermediário novo com a fórmula

na qual R é um alquilo com um a doze átomos de carbono, que é útil na preparação de um composto com a fórmula I.

Um sétimo aspecto da presente invenção é um intermédio novo com a fórmula

j na qual R^ é hidrogénio, um metal alcalino, um metal alcaj lino-terroso, amónio, ou um catião de amina e n é um inteiro de um a três, que é útil na preparação de um composto com a fórmula I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO .1

Nesta invenção, o termo alquilo significa um grupo hidrocarhoneto linear ou ramificado com um a doze átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, .n-propilo, isopropiào, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n.-pentilo, n-hexilo, n.-heptilo, n-octilo, n.-nonilo, n-decilo, undecilo, dodecilo, e produtos semelhantes.

i

Metal alcalino é um metal do Grupo IA da Tabela periódica e inclui, por exemplo, lltio, sódio, potássio, e produtos semelhantes.

Metal alcalino-terroso ó um metal do Grupo IIA da tabela periódica e inclui, por exemplo, cálcio,

I bário, estrôicio, magnésio, e produtos semelhantes. !

I

Agente de transferência de fase significa um solvente que é mutuamente solúvel na fase aquosa e na fase orgânica e inclui, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, e produtos semelhantes.

Os compostos com a fórmula I são susceptíveis de formarem ainda sais de adição de ácido e/ou de base farmaceuticamente aceitáveis. Todas estas formas são

_Η>Λ# ttltujúij^i^-<uauw -w- ~s >jca.

consideradas dentro do âmbito da presente invenção.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I incluem os sais obtidos com ácidos inorgânicos não tóxicos, como por exemplo, ácido clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, íodídrico, fosforoso e produtos semelhantes-, bem como os sais obtidos com ácidos orgânicos não tóxicos, como por exemplo, ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, áciuos aromáticos, ácidos ; sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Esses sais incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloridrato, bromidrato, i

I iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, ! fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metil! benzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenosulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato, e produtos semelhantes. Estão também contemplados sais de amino como por exemplo arginato e produtos semelhantes e glocunato, galactorunato (ver, por exemplo, Berge, S.M. e col., Pharmaceutical Salts.

¹ Journal of Pharmaceutical Science, Vol, 66, páginas 1-19 ' (1977).

Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados fazendo reagir a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido para se obter o sal de modo convencional. A forma de base livre pode ser regenerado fazendo reagir a forma salina com uma base e sepsrando a base livre de modo convencional, As formas de base livre diferem um pouco das respectivas formas salinas em certas propriedades físicas como por exemplo a solubilidade em solventes polares, mas no restante os sais são equivalentes âs suas bases livres respectivas para os objectivos da presente invenção.

I

ij 0 sal de adição de base farmacêuticamente aceitável são obxidos com metais ou aminas, como por ii exemplo metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou aminas !;· orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são ί o sódio, potássio, cálcio e produtos semelhantes, Exemplos de aminas adequadas são a N',N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína , colina, dietenolamina, etilenodiamina, N!j -metilglucamina, e procaina (ver, por exemplo, Berge, S.M.

;i e col., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical

Science, 66, págis. 1-19 (1977).

’ j ' Os sais de adição de base dos referidos compostos acídicos são preparados fazendo reagir a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base pretendida para se obter o sal de modo convencional. A forma de ácido i livre pode ser regenerada fazendo reagir a forma salina com ' um ácido e separar-se o ácido livre de modo convencional.

. I ί As formas de ácido livre diferem um pouco das respectivas formas salinas em certas propriedades físicas como por exemplo a solubilidade em solventes polares, mas no restante ! os sais são equivalentes às suas formas ácidas livres resi pectivas para os objectivos da presente invenção.

i ? Alguns dos compostos da presente invençãc podem existir em formas não solvatadas bem como formas solva) tadas incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes j i ^!! às formas não solvatadas e pretendem ser incluídas dentro do âmbito da presente invenção.

! 0 Pedido de Patente dos Estados Unidos í com o Número de Série 188819 refere o monohidrato de gabapentina e um processo para a preparação de monohidrato de gabapentina.

r Um composto com a fórmula I preferido preparado de acordo com o primeiro aspecto da presente inven— çáo é ο I ltí

ácido 1-(aminometi1)-ciclohexanoacético.

Um composto com a fórmula I preferido preparado pelo processo aperfeiçoado de acordo com o segundo aspecto da presente invenção é o:

í ácido l-(aminometil)-cíclohexanoacético .

Um composto com a fórmula III preferido preparado pelo processo aperfeiçoado de acordo com o terceiro aspecto da presente invenção é o:

ί na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono.

I i Os compostos com a fórmula II preferidos preparados pelo processo aperfeiçoado de acordo com o ) i quarto aspecto da presente invenção são os:

ácido l-cianociclohexanoacético;

1- cianociclohexanoacetato de sódio; e i 1-cianociclohexanoacetato de potássio;

I j

5^! Um composto com a Fórmula VI preferido i preparado pelo processo aperfeiçoado de acordo com o quinto j aspecto da presente invenção é a:

2- azaspiro /*4.5J decan-5-ona

Um novo intermediário preferido de acor! do com o sexto aspecto da presente invenção é o:

l· i-cianociciohexanoacetato de etilo »ΛΛ

1*^

Novos intermediários preferidos de acordo com o sétimo aspecto da presente invenção são os:

ácido 1-cianociclohexanoacético;

1-cianociclohexanoacetato de sódio; e

1-cianociclohexanoacetato de potássio.

Como previamente descrito, os compostos com a fórmula I são úteis para o tratamento de certas formas de epilepsia, desmaios, hipoquinésia, e traumatismos cranianos.

processo da presente invenção no seu primeiro aspecto é um processo novo, aperfeiçoado, económico, e comercialmente viável para a preparação de um composto com a fórmula I. Além disso, o processo pode ser efectuado num procedimento em duas fases requerendo apenas a separação do penúltimo intermediário e do produto final. 0 processo da presente invenção no seu primeiro aspecto é descrito no Esquema I:

ESQUEMA I

Para VII

VII

Um composto com a fórmula lia é preparado a partir de um dinitrilo conhecido com a fórmula V.

Na preparação de uma série de succinimidas CC- , -dissubstituidas através dos intermediários de ciano imidoéster, Schafer, H. (Liebigs Annalen der Chemie,

668, páginas 113 a 121 (1985) referiu uma estabilidade especial para a hidrólise do ciano imidoéster para a ciano ésteres. Foi inesperada e surprendentemente descoberto que pela remoção do ácido em excesso após formação do ciano imidoéster localmente no presente processo que a hidrólise local para o ciano éster se dá suavemente e com a formação desprezável do produto secundário de succinimida.

Assim, um composto com a fórmula V, em que n é um inteiro de um a três é tratado com cerca de um equivalente de um composto com a fórmula

R-OH na qual R é alquilo com três a seis átomos de carbono, durante cerca de um a cinco dias num solvente tal como, por exemplo, tolueno, acetato de etilo, cloreto de metileno, etanol, metanol, e produtos semelhantes e cerca de um a três equivalentes de um ácido inorgânico ou orgânico tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromíerico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, e produtos semelhantes a uma pressão de cerca de 266 Pa a cerca de 345 kpa barométricos entre cerca de -20°C e cerca de 55°C para se obter, após a remoção do excesso de ácido, um composto com a Fórmula IV em que n e R são como atrás definidos que não é isolado. A reacção é preferivelmente efectuada pela adição de cerca de dois equivalentes de cloreto de hidrogénio anidro a uma pressão de cerca de 400 Pa a cerca de 1,3 kpa e a cerca de 10°C para um frasco evacuado contendo o dinitrilo com a Fórmula V em tolueno contendo ctrca de 2 equivalentes de etanol ou metanol, agitando durante dois dias e removendo o excesso de ácido por destilaçãfj).

,! Adicionou-se agua e ajusta-se o pH [i de cerca de 4 a cerca de 4,5 com uma base aquosa tal como, i! por exemplo, um hidróxido de ou carbonato de metal alcalino ; ou alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, i: hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, e semelhantes. Agitou-se a mistura durante cerca de 1 a cerca de 36 horas de cerca de 0°C a cerca de 50°C e adiciona-se um solvente insolúvel em água tal como, por exemplo, tolueno acetato de etilo, cloreto de metileno, hexano, heptano,

') ; octano, isooctano, éter t-butil metílico, e produtos seme1 lhantes para se obter, após a remoção da fase aquosa, um composto com a fórmula III em que n e R são como atrás dei ί ! finidos, que não é isolado. A reacção é preferivelmente efec tuada ajustando o valor do pH com hidróxido de sódio aquoso, agitando durante cerca de 24 horas e adicionando tolueno.

' i

Adicionam-se um agente de transferênJ cia de fase tal como, por exemplo, metanol, etanol, isoproj panol, tetrahídrofurano, dioxano, e produtos semelhantes, h e uma base aquosa tal como, por exemplo, um hidróxido ou ΐ carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemi pio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio e produtos semelhantes ao aolvente irsolúvel em água anterior contendo um composto com a fórmula III e continua-se a agitação durante cerca de cinco minutos a cerca de cinco horas de cerca de 0^uC a próximo da temperatura de ¹ refluxo do solvente. Remove-se o solvente insolúvel em água e adiciona-se um equivalente de um ácido inorgânico ou orgânico tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacêtico e pro! dutos semelhantes para se obter um composto com a fórmula II em que n é como atrás definido. A reacção é preferivelmente efectuada em metanol e hidróxido de sódio aquoso du. rante cerca de quatro horas a cerca de 40°C, removendo o tolueno e adicionando um equivalente do ácido clorídrico

Trata-se de um composto com a fórmula II com hidrogénio na presença de um catalisador tal como, por exemplo, ródio em carbono contendo paládio, ródio em carbono contendo platina, ródio em carbonato de cálcio contendo paládio, ródio em alumina contendo paládio, paládio em -carbono, paládio em carbono na presença de um ácido inorgânico tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e produtos semelhantes, níquel de Raney, níquel de Raney e uma base tal como, por exemplo hidróxido de metal alcalino, hidróxido de amónio e produtos semelhantes, cobalto de Raney, hidretos metálicos tais como, por exemplo, hidreto lítio de alumínio, hidreto complexo de ródio, hidreto complexo de ruténio complexo de metil, sulfureto de produtos semelhantes, e metais tais como, por exemplo, ferro, cobalto, níquel, ródio, e produtos semelhantes num solvente tal como, por exemplo, metanol, etanol, e produtos semelhantes de cerca de -20°C a cerca de 50°C para se obter um composto com a fórmula I em que n é como atrás definido, A reacção é preferivelmente efectuada com 0,5% a 10% de ródio em carbono contendo 1% a 10% de paládio em metanol proximo da temperatura ambiente.

Adicionalmente, trata-se um composto com a fórmula lia com um alcóxido de metal alcalino tal como, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio, e produtos semelhantes, um alcóxido de metal alcalino-terroso tal como, por exemplo, etóxido de magnésio, e rodutos semelhantes, amoníaco, uma amina capaz de formar um sal com um ácido carboxílico, tal como, por exemplo, trietilamina, piridina e produtos semelhantes na presença de um solvente tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, e proiutos semelhantes para se obter um composto com a fórmula 11b. A reacção é preferivelmente efectuada com metóxido de sódio ou t-butóxido de potássio em tetrahidrofurano. Con- 24 verter-se um composto com a fórmula Ilb para um composto com a fórmula I utilizando a mteodologia previamente descrita para a preparação de um composto com a fórmula I a partir de um composto com a fórmula Ila.

Além disso, adicionaram-se um agente de transferência de fase e uma base aquosa ao solvente solúvel em água contendo um composto com a fórmula III como previamente descrito. Removeu-se o solvente solúvel em água e converte-se localmente um composto com a fórmula VII em que R^'”' é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e n é como atrás definido para um composto com a fórmula I utilizando a metodologia previamente descrita para a preparação de um composto com a fórmula I a partir de um composto com a fórmula Ila com a fórmula Ilb, processo da presente invenção no seu segundo aspecto é um processo novo, aperfeiçoado, económico e comercialmente viável para a preparação de um composto com a fórmula I. 0 processo da presente invenção no seu segundo aspecto é descrito no Esquema II.

Assim, converte-se um composto com a fórmula V num composto com a fórmula III como previamente rescrito. Separa-se o composto com a fórmula III e trata-se com hidrogénio na presença de um catalisador utilizando a metodologia previamente descrita para a preparação de um composto com a fórmula I a partir de um composto com a fórmula Ila ou com a fórmula Ilb para se obter um composto com a fórmula VI em que n é como atrás definido.

Converte-se um composto com a fórmula VI num sal de um composto com a fórmula I por hidrólise áci· da ou básica convencional, tal como, por exemplo, hidrólise ácida com ácido clorídrico, ácido sulfúrico e produtos semelhantes ou hidrólise básica com hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e produtos semelhantes e converte-se subsequentemente pera um composto com a fórmula I por processos convencionais tais como, por exemplo, tétnica de permuta iónica. Adicionalmente, no primeiro aspecto da invenção qua lquer produto secundário formando com a fórmula VI pode ser convertido como previamente descrito num composto com a fórmula I.

Um composto com a fórmula I pode ser preparado por meio da metodologia descrita por Schafer,

H., liebigs Annalen der Chemie, 688, págs. 113 a 121 (1965).

seguinte exemplo não limitativo ilustra o processo preferido para a preparação dos compostos da invenção .

I

EXEhPLO 1

Acido i-(aminometii)-ciclohexanoacético ί PROCESSO A

Rase A : Preparação do ácido 1-cianociclohexanoacético

Carrega-se um recipiente de 2 litros com 242 g (1,63 mol) de 1-cianociclohexanoacetonitrilo, ί

150 g de etanol, e 536 ml de tolueno. Arrefece-se 0 recipi) P 0 ' ente para 10 C e reduz-se a sua pressão. Adiciona-se clore( to de hidrogénio anidro (159 g, 4,35 mol) ao recipiente em vazio, causando um aumento da pressão para a ambiente.

/1 ! Mantem-se a mistura fria durante três dias, altura em que são adicionados 40 g de cloreto de hidrogénio gasoso. Agita-se a mistura fria durante mais quatro dias, altura em que se remove 0 solvente e o excesso de cloreto de hidrogénio po destilação em vazio, mantendo 0 recipiente abaixo de 25°C. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionam-se ! I5OO ml de água durante um período de 30 minutos. Adicio; na-se hidróxido de sódio aquoso para aumentar 0 pH de 4 para 4,5. Agita-se a mistura durante 24 horas, e em seguida ) ί adicionam-se 300 ml de tolueno. Remove-se a fase aquosa, e p adicionam-se 100 ml de metanol e 600 ml de hidróxido de li 0 í sódio 3 M à fase de tolueno. Aquece-se a mistura a 40 C e agita-se durante quatro horas. Remove-se a fase de tolueno e arrefece-se a fase aquosa para 0°C a 5°C, em seguida ajusta-se 0 pH da fase aquosa a 3 com ácido clorídrico concenI: trado com agitação de 0 a 5 °C, θ filtra-se. Seca-se 0 bolo ί do filtro para se obterem 212,5 g (78% do teórico) de ácido

1-cianociclohexanoacético cristalino branco;

P p.f. 102-103°C.

' Fase B : Preparação do ácido l-(aminometil)-ciciohexanoacéí tico

Prepara-se uma suspensão âe um grama de ródio a 10>t em carvão, contendo 10 de paládio, (Periman,

W. II., Tetrahidron Detters, páginasl663-1664 (1967) em 30 ml de metanol e reduz-se em hidrogénio num agitador de Parr.

p Dissoolve-se o ácido 1-cianociclohexanoacético (16,7 g;

^! 0,1 mol) em 40 ml de metanol e combina-se o catalisador ii j! reduzido. Coloca-se a mistura numa atmosfera de hidrogénio a 345 kPa barométricos e agita-se durante duas horas à temI peratura ambiente. Remove-se o catalisador por filtração,

I , condensa-se o filtrado para um volume de 25 ml por destila‘ ção em vazio. Adiciona-se 100 ml de isopropanol e removem^:! -se mais 25 a 50 ml de solvente por destilação em vazio.

Arrefece-se e seca-se para se obterem 13,65 g (790 do teó; rico) do ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético;

p.f. 162-16°C.

I PROCESSO B ! Adicionam-se 23,5 g (0.1 mol) de ácido

II ^: 1-cianociclohexanoacético, com 280 em peso de água, 16 g de níquel de Raney 77 50 com 500 em peso de água, álcool me!j tílico (160 ml) arrefecido (20°C) e uma solução aquosa a

I

500 õe hidróxido de sódio (8,8 g, 0,11 mol) a uma bomba de

I Parr com 500 ml. Agita-se a mistura reaccional entre 2?2°C '! durante 21 horas n ima atmosfera de hidrogénio a 1,24 MPa

II barométricos. Após 21 horas, purga-se o hidrogénio e lava;! -se a mistura reduzida com azoto.

íl Piltra-se a mistura reaccional sob | pressão em celite, lava-se com álcool metílico (100 ml), j e d estila-se para um volume de 50 ml a 35°C no evaporador ! rotativo. Adiciona-se álcool isopropílico (100 ml) seguido pela adição gota a gota de 6,6 g (0,11 mol) de ácido ¹ acético. Destila-se a solução do produto no evaporador rotativo para um volume de 50 ml.

i | , j Adiciona-se tetrahidrofurano a uma so0 lução concentrada do produto, arrefece-se a solução em banho!

de gelo, filtra-se por aspiração, e lava-se utilizando 50 ml de tetrahidrofurano. Seca-se o bolo do produto bruto em vazio a 45°C durante 16 horas.

Recristaliza-se o produto bruto de álcool metílico, água desmineralizada, e álcool isopropílico para se obterem 10,3 g de ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético sob a forma de um sólido cristalino branco. Os resultados da cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) revelam a ausência de impurezas orgânicas e uma pureza de 97,2/ em peso/peso (p/p).

PROCESSO C

Pase A : Preparação de 1-cianociclohexanoacetato de etilo

Carrega-se um recipiente de pressão de 1 1 com 148 g (1 mol) de l-cianociclohexanoacetonitrilo,

206 ml de etanol e 100 ml de tolueno. Arrefece-se a mistura para 5°C e reduz-se a sua pressão. Adiciona-se cloreto de hidrogénio anidro (148 g, 4.05 mol) ao recipiente em vazio, causando um aumento de pressão para 69 kPa enquanto a temperatura aumentava para 35°C. Mantem-se esta temperatura durante 7 horas, tempo durante o qual se adiciona cloreto de hidrogénio (25 g, 0,68 mol) para manter a pressão a 35 kPa. Ho fim do período de 7 horas, remove-se o excesso de cloreto de hidrogénio e etanol por destilação em vazio, mantendo a mistura abaixo de 25°C. Adicionam-se 200 ml de tolueno, que se removem em seguida por destilação em vazio. Repete-se este procedimento mais duas vezes com 150 ml de tolueno. Após destilação final adicionam-se 150 ml de tolueno e 500 ml de água gelada e ajusta-se o pH a quatro com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após agitação durante 18 horas, filtra-se a mistura, separa-se a fase filtrada, lava-se a fase aquosa com 100 ml de tolueno e em seguida lava-se a fase de tolueno combinado com 100 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, seguido de duas

lavagem com água, de 50 ml cada, Em seguida, seca-se a solução de tolueno por destilação azeotrópica, e em seguida destila-se para remover o tolueno. 0 óleo residual amarelo (166 g) tem 91% de 1-cianociclohexanoacetato de etilo.

Pode ainda efectuar-se uma purificação por destilação em vazio, recolhendo-se um destilado com p.e. de 85°G a 95°C de 27 a 40 Pa.

Fase B : Preparação do ácido 1-cianociclohexanoacético

Carrega-se um reactor adequado com 120 de água, 52 kg de solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio, 21 1 de metanol, e 70 kg de 1-cianociclohexanoacetato de etilo. Agita-se esta mistura a 50°C durante 1 hora, após a qual se removem 40 a 60 1 de solvente por destilação em vazio mantendo entretanto a temperatura abaixo de 50°C. Após arrefecimento para 20°C a 25°C, filtra-se a mistura reaccional através de um filtro de Pall de 0,45 micrómetros. Em seguida dilui-se a solução filtrada com 70

I de água e extrai-se com 20 1 de cloreto de metileno, ' seguida de uma segunda extracção com 15 1 de cloreto de í metileno. Leva-se a solução aquosa a um pH de 8 com uma solução a 57% de ácido clorídrico. São necessários cerca de 6 a j 8 kg de solução a 57% de ácido clorídrico. Em seguida extraí I -se a solução duas vezes com 20 1 cada de cloreto de metilei no. Após a extracção final, agita-se a solução aquosa em .1 alto vazio de 20°C a 50°C durante pelo menos 50 minutos, j em seguida arrefece-se a um pH de 5 com solução a 57% de ácido clorídrico. São necessários cerca de 52 a 56 kg de solução a 57% de ácido clorídrico. Após a adição estar completa agita-se a suspensão do produto de 5°C a 10°C durante 50 minutos. Em seguida recolhe-se o produto num centri! fugador e lava-se com 500 a 400 1 de água que é pré-arrefeij cida para 5°C ou menos. 0 produto é centrifugado para ficar L tão seco quanto possível numa centrifugação e em seguida j remove-se da centrifugação e guarda-se sob a forma de um bolo seco nuca armazém frio a 5°C ou menos. Após secagem em - 51 -

vazio a 40°C durante 24 horas obtem-se o ácido 1-cianociclohexanoacético; p.f. 103°C - 105°C.

Fase G : Preparação do ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético

Utilizando o procedimento descrito no Processo B converte-se o ácido 1-cianociclohexanoacético no ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacetico.

PROCESSO D

Fase A : Preparação do 1-cianociclohexanoacetato de sódio

Adicionam-se a um recipiente de 250 ml àm azoto, 7,1 g (0,13 mol) de metóxido de sódio seguido de 20 ml de álcool metilico e 270 ml de tetrahidroíurano. Filtra-se a solução por aspiração em celite e lava-se utilizando 10 ml de tetrahidrofurano. Combinam-se os filtrados e transformarem-se por um funil de adição para um recipiente de 500 ml contendo 20 g de ácido 1-cianociclohexanoacético e 100 ml de tetrahidroíurano. Adiciona-se a solução de metóxido de sódio durante 3 minutos à solução anterior. Arrefece-se o produto precipitado num banho de gelo, filtra-se por aspiração, e lava-se utilizando 20 ml de tetrahidrofurano. Seca-se o bolo do filtro num forno de vazio a 50°C durante 16 horas para se obterem 21,9 g de

1-cianociclohexanoacetato de sódio sob a forma de um sólido cristalino esbranquiçado;

p.f. 206 - 209°C.

FASE B : Preparação do áoido l-(aminometil)-ciclohexanoacético

Utilizando o procedimento descrito no Processo B, converte-se o 1-cianociclohexanoacetato de sódio em ácido l-(aminometil)ciclohexanoacético.

PROCESSO E

Pase A : Preparação de 1-cianociclohexanoacetato de pojí tássio i! i^:

Adicionam-se a um recipiente de 250 ml em azoto, 14,8 g (0,15 mol) de t-butóxido de potássio seguido de 74 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a solução i durante 10 minutos, filtra-se por aspiração, e lava-se utilizando 50 ml de tetrahidrofurano. Combinam-se os filtrados e transferem-se por um funil de adição para um recipienJi te de separação de 250 ml contendo 20 g (0,12 mol) de ácido L 1-cianociclohexanoacético seco e 100 ml de tetrahidrofurano.

Adiciona-se gota a gota durante 5 minutos uma solução de t-butóxido de potássio à solução anterior. Arrefece-se o precipitado num banho de gelo, filtra-se por aspiração, iaί va-se com 25 ml de tetrahidrofurano frio. Seca-se o bolo i do filtro num forno de vazio a 50°G durante 16 horas para se obterem 24,8 g de 1-cianociclohexanoacetato de potássio sob a forma de um sólido cristalino branco;

i p.f. i96-199°C.

í ί

í FASE B : Preparação do ácido 1-(8!ΐι1ηοκΐ6ϋ1)-ο1ο1ο1ΐ6χ&ηο) acético

Utilizando o procedimento descrito no Processo B, converte-se o 1-cianociclohexanoacetato de potássio em ácido l-(aminometi1)ciclohexanoacético.

REIVIREICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto com a fórmula 1

composto com a fórmula II

na quai R é hidrogénio, um metal alcalino, um metal alcalino-terroso, amónio, ou um catião amino e n é como acima definido com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composto com a fórmula I e, se desejado, converter-se qualquer produto secundário formado com a fórmula VI

na qual n é como acima definido por hidrólise convencional para se obter um sal de um composto com a fórmula I, e con34

S-i veruer-se o sai ae to com a fórmula I um composto cctn a fórmula I num conpospor processos convencionais e, se desejado, converter-se p composto com a fórmula I resultante num sal farmaceuticamente aceitável por processos convencio nais.

Claims

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender as fases seguintes:

Fase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V v

na qual n é como acima definido com um composto com a fóo mula

R-OH na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção do excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

IV va- na qual n e r sao como atrás definidos, (2) adicionar-se água e em segu/da ajustar-se o lor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solv-nte não miscível com água e remover-se a fase aquosa para se obter localmente um composto com a fórmula III

III na qual n e R são como atrás definidos.

(3) adicionar-se um agente de transferência de fase e uma base aquosa localmente a um composto com a fórmula III, agitar-se, remover-se o solvente não miscível com a água e adicionar-se um equivalente de um ácido para se obter um composto com a fórmula IIa na qual n é como atras definido, ou tratar-se um composto com a fórmula IIa com um alcóxido de metal alcalino, ulcóxiuo de metal alcaiino-rerroso, amoníaco, ou uma amina na ;resença de um solv-mte para se obter um composto com a fórmula 11^

- dó .ia

Cl

o.c

Ilb na qual κ é um metal alcalino, alcalino-terroso, amónio, ou um catião amino e n é como atrás definido,

Fase (b) tratar-se um composto com a fórmula Ila ou fórmula Ilb com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composto com a fórmula I, cu alternativamente, após se remover o solvente não miscível com a água na fase (a) (3) tratar-se localmente um composto com a fórmula VII ,1b na qual é um metal alcalino ou alcalino-terroso e n é como acima definido com hidrogénio na presença de um catalisa dor para se obter um composto com a fórmula I,

Fase (c) e se desejado, converter-se o composto com a fórmula I resultante num sal· farmaceuticamente aceitável ..cr processos convencionais, e se desejado, converter-se o sal farmaceuticamente aceitável correspondente num composto com a fórmula I por processos convencionais. '

- 3^ Processo para a preparação de um composto com a fórmula I

I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é um inteiro de um a três, caracterizado por compeeenàer as fases seguintes:

Fase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

V na cual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção r? excesso de ácido, um composto com a fórmula IV hi.ÁCID

II na qual n e R não como atrás definidos,

Rase (b) adicionar-se água e em seguida ajustaro valor do pK com uma base aquosa, adicionar-se um solvente não miscível com a água e remover-se a fase aquosa para se obter, após remoção do solvente não miscível com a água, um composto com a fórmula III

III na qual n e R são como atrás definidos.

Rase (c) tratar-se um composto com a fórmula III com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obterum composto com a fórmula VI na qual n é comoacima definido,

Rase (d) hidrolisar-se um composto com a fórmula VI de forma convencional para se obter um sal de um composto com a fórmula I,

Rase (e) e converter-se o sal de um composto com a fórmula I num composto com a fórmula I por processos convencionais e, se desejado, converter-se o composto com a fórmula I resultante num sal farmaceuticamente aceitável correspondente por processos convencionais.

- 4- μ '1 íl

Processo de acordo 2 caracterizado por o ácido na Rase (a) grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico tico.

com a reivindicação (1) ser escolhido no ácido bromídrico, e ácido trifluoroaeê40

- 5& 1 Processo de acordo com a reivindicação

4 caracterizado por o ácido ser o ácido clorídrico.

- 6& Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o solvente na Fase (a) (1) ser escolhido no grupo consistindo em tolueno, acetato de etilo, cloreto de metileno, etanol, e metanol.

li / - 7^ Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o solvente ser o tolueno.

Ί •i

I : l

Ί ί - 8§ Processo de acordo com a reivindicação ) 2 caracterizado por a base na Fase (a) (2) ser escolhida no grupo consistindo em hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso e p carbonato de metal alcalino-terroso.

j - 9& Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por a base ser o hidróxido de sódio.

I

- 10® •^! Processo de acordo com a reivindicação • ¹
2 caracterizado por o solvente não miscível com a água ser

I escolhido no grupo consistindo em tolueno, acetato de etilo, cloreto ae m tileno, hexano, heptano, octano, isoctano, e éter t-butil metílico.

- 11& Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o solvente não miscível com a água ser o tolueno.

- 12* Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o valor do pH na Fase (a) (2) ser ajustada a valores entre cerca de 4 e cerca de 4,5.

- 13^ Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o tempo de agitação na Fase (a) (3) ser de entre cerca de cinco minutos e cerca de cinco horas

- 14 &

Processo de 1 oaracterizaoo por o agente de Fase (a) (3) ser o metanol.

acordo com a reivindicação transferência de fase na car

- 15& Processo de acordo com a reivindicação terizado por a base na Fase (2A (3) ser um hidróxido 1 alcalino.

.;--usBpxi'Erís.Í

- 16§ Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por a base ser o hiaróxido de sódio.

- 17& Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o ácido na Pase (a) (3) ser escolhido no| grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromíarico, ácido sulfúrico, ácido meta nossulfónico, e ácido trifluoroacético .

- 18§ Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por o ácido com ser o ácido clorídrico.

i

- 19- Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado per o catalisador na Pase (b) ser escolhido no grupo consistindo em ródio em carbono contendo paládio, róaio em carbono contendo platina, ródio em carbonato I de cálcio contendo paládio, ródio em alumina contendo palá- J dio, paládio em carbono, paládio em carbono na presença de um ácido inorgânico, níquel de Raney, e cobalto de Raney.

- 20S Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por o catalisador ser o ródio em carbono contendo palácio.

-21^Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizaco por o catalisador ser 0,5 Oo a 10 / de rócio em carbono contendo 1 ·/ a 10 h de paládio.

- 22^ Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-(aminometil')-ciclohexanoacético e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 23^ Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o metal alcalino na Pase (a) (3) ser escolhido no grupo consistindo em sódio, potássio e lítio.

Processo de acordo com a reivindicação j 23 caracterizado por o metal alcalino ser escolhido nos grupos consistindo em sódio e potássio.

ί _ 2 tProcesso de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o ácido na Pase (a) ser escolhido no _Oruoo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, j áciao sulíúrico, ácido metanossulfónico, e ácido trifluoro- ! acético.

-X_-e.xn_X-_ b^ Processo de acordo cora a reivindicação 25 caracterizado por 0 ácido ser 0 ácido clorídrico.

- 27^s Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por 0 solvente na Fase (a) ser escolhido no grupo consistindo era tolueno, acetato de etilo, cloreto de raetileno, etanol, e meta no 1.

- 2õ& Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por 0 solvente ser 0 tolueno.

- 29ã Processo de acordo com a reivindãcação 5 caracterizado por a base na Fase (b) ser escolhida no grupo consistindo em hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso e carbonato de metal alcalino-terroso.

Processo ce acordo acterizado por a base o hidróxido com a reivindicação de sódio.

Processo de acordo com a reivindicação cterizaao por 0 solvente não miscível com a águs ser escolhido no grupo consistindo ex tolueno, acetato de etilo, cloreto de metileno, hexano, hectuno, octano, isoctano, e éster t-butilmet£lico.

rrocesso oe acoroo com a reivindicação 51 caracterizado por 0 solvente não miscível com a água ser 0 tolueno.

Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o valor do pH na Pase (b) ser ajustado a valores entre cerca de 4 e cerca de 4,5.

- 34^ Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por 0 catalisador na Pase (c) ser escolhido no grupo consistindo em rádio em carbono contendo paládio, rádio em alumina contendo paládio, paládio em carbono, palácio em carbono na presença de um ácido inorgânico, níquel de Raney, e níquel de Raney e amoníaco.

- 35- Processo de acordo com a reivindicação ''A, caracterizado por 0 catalisador ser escolhido no grupo consistindo em rádio em carbono contendo paládio, níquel de Raney, e níquel de Raney e amoníaco.

- 4o I

- 5óê

Processo de acordo com a reivindicação 35 caracterizado por o catalisador ser 0,5 % a 10 % de róuio em carbono contendo 1 ó a 10 % de paládio.
7^ê V>4

Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 38& Processo para a preparação de um composto com a fórmula III

III na qual R é alquino com um a seis átomos de carbono e n é um inteiro de um a três características por compreender as fases seguintes:

o a s e (a) fazer-se reagir um composto cora a fórmula V

I

V na qual n é como acima definido con um composto com a fórmula

R-OH na qual R é como acima definido, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção do excesso de ácido um composto com a fórmula IV

NH.ACID na qual n e S são como atrás definidos,

Fase (b) adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvenae não miscível com a água-e remover-se a fase aquosa para se obter, após remoção do solvente não miscível com a água um composto com a fórmula III.

- 5 9 - Processo de acordo com a reivindicação 95 caracterinado por o valer do pH na Pase (b) ser ajustado a ve-ores entre cerca de 4 e c.rca ce 4,5.

40ê

Processo de acordo com a reivindicação 38 caracterizaoo por se obter nomeadamente o composto com a fórmula na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono

- 41- Processo de acordo com a reivindicação 40 caracterizado por se obter nomeadamente o 1-cianociclohexanoacetato de etile.

- 42§ Processo para a preparação de um composto com a fórmula II

II na qual R^X é hidrogénio, um metal alcaliqo, um metal alcalino-terroso, amónio, ou um catião amino e n é um inteiro ce um a três caracterizado por compreender as fases seguin_ za _

Fase (a) (I) fazer-se reagir um composto com a fórmula V

V na qual n é como acima definido com um composto com a fórmula

R-OH na qual R é alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção oo excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

NH.ACID

II

IV na qual n e λ são como atrás definidos, (2) adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvente não miscível com a água e remover-se a fase aquosa para se obter localmente um comoosto com a fórmula III

III na qual n e R são como atrás definidos, (5) adicionar-se um agente de transferência de fase e uma base aquosa locaimente a um composto com a fórmula III, agitar-se, remover-se o solvente não miscível com a ; água e adicionar-se um equivalente de um ácido para se obter ί um composto com a fórmula lia na qual n e como atrás definido, (4) tratar-se um composto com a fórmula Ila com um alcóxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino-terroso, amoníaco, ou uma amina na presença de um solvente para se obter um composto com a fórmula Ilb

Ilb na qual R é um memal alcalino, alcalino-terroso, amónio, ou um catião amino e n é como atrás definido.

Ι|

-43Processo de acordo com a reivindicação 42 caracterizado por o valor do pH na Fase (a) (2) ser ajustado a valores entre cerca de 4 e cerca de 4,5.

- 44- Processo de acordo com a reivindicação 42 caracterizado por o tempo de agitação na Fase (a) (3) ser de entre cerca de cinco minutos e cerca de cinco horas.

- 45^& Processo de acordo com a reivindicação 42 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos ácido 1-cianociclohexanoacético, 1-cianociclohexanoacetato de sódio, e 1-cianociclohexanoacetato de potássio.

- 46 - Processo para a preparação de um composto com a fórmula VI na qual n é um inteiro de um a três caracterizado por compreender as fases seguintes:

. Vs·.,

Fase (a) faser-se reagir um composto com a fórmula V

V na qual n é como acima definido com um compostocom a fórmula

R-OH na qual R é ^alquilo com um a seis átomos de carbono, num solvente e um ácido para se obter, localmente, após remoção do excesso de ácido, um composto com a fórmula IV

NH.ACIL

IV na qual n e R são como atrás definidos,

Fase (2) adicionar-se água e em seguida ajustar-se o valor do pH com uma base aquosa, adicionar-se um solvente nao miscível com a água e remover-se a fase aquosa para se obmer localmente um composto com a fórmula III

na qual n e R são como atrás definidos.

Fase (3) tratar-se um composto com a fórmula III com hidrogénio na presença de um catalisador e de um solvente para se obter um composto com a fórmula IV

- 47- Processo de acordo com a reivindicação 46 caracterizado por o valor do pH na Fase (b) ser ajustado a valores entre cerca de 4 e cerca de 4,5.

- 48» Processo de acordo com a reivindicação 46 caracterizado por se obter nomeadamente a 2-azaspiro /_ decan-3-ona.

A requerente reivindica as prioridades